Homework n°2 – Mars 2016 Dr OMENGUE ENONGA ANDRÉA

Homework n°2 – Mars 2016
Dr OMENGUE ENONGA ANDRÉA
--- CAMEROUN --Théorie du MECANISME UNIFIE (Brownlee) versus théorie de L’HORMESIS
MITOCHONDRIAL (Sharma) : pour ou contre, evidence based
Plan :
I.
Physiopathogénèse des complications chroniques du diabète sucré
II.
Théorie du MECANISME UNIFIE (Brownlee)
III.
Théorie de L’HORMESIS MITOCHONDRIAL (Sharma)
IV.
Similarités des théories
V.
Divergences des théories
VI.
Conclusion
I. Physiopathogénèse des complications chroniques du diabète.
Le caractère insidieux de la progression des complications chroniques
(micro angiopathies et macro angiopathies) du diabète, est à l’origine de leur
diagnostic presque toujours tardif et grève par la même, le pronostic vital du patient
vivant avec le diabète.
Pour essayer d’étayer la subtilité de la genèse des mécanismes
intervenants dans ces processus chroniques, plusieurs théories ont été évoquées en
l’occurrence ; celle du « Mécanisme unifié » selon Brownlee, et la théorie de
« l’Hormésis mitochondrial » selon Kumar Sharma.
II. Théorie du MÉCANISME UNIFIÉ (Brownlee)
Le mécanisme unifié du Pr Brownlee, suggère qu’il existe plusieurs
processus pathologiques agissant à divers niveaux, qui n’ont pas ou peu de
similitudes mais qui reflètent tous une pathogénèse unique : celle d’un excès
d’oxydation de coenzymes réduites par la chaine respiratoire mitochondriale, induite
par l’hyperglycémie chronique. Ces différents processus qu’il a nommés « les pièces
du puzzle » dans la première partie de son article sont :
- la voie des polyols
- la production intracellulaire des précurseurs des AGE (Advanced
Glycation End – products)
- l’activation de la voie des protéines kinases C
- la voie activée des hexosamines
Il découvre par la suite que les cellules endommagées par l’hyperglycémie
chronique produisent en grandes quantités des dérivés réactifs à l’oxygène ou
« ROS » (reactive oxygn spcies), qui ont pour effet d’augmenter le stress oxydatif
intracellulaire et par conséquent de créer des anomalies endothéliales à l’origine des
complications.
a)
Mécanisme unifié et macro angiopathie
Selon les données de l’étude UKPDS, l’hyperglycémie chronique ne
serait pas le déterminant majeur de la macro angiopathie diabétique. Il
existerait plusieurs autres facteurs qui imbriqués les uns aux autres,
affecteraient considérablement la genèse de la macro angiopathie
diabétique.
Dans une étude expérimentale concernant l’insulino résistance
réalisée par Brownlee et al., mettant en culture des cellules humaines
comparativement à des modèles animaux, le résultat obtenu a démontré
que les conséquences de cette dernière étaient du fait d’une
augmentation du flux des acides gras libres des adipocytes vers les
cellules endothéliales. Cette augmentation de flux résultant elle même
d’une oxydation accrue d’acides gras libres par la chaine mitochondriale.
Par ailleurs la B-oxydation des acides gras et l’oxydation des acides
gras libres dérivants de l’Acétyl –CoA génèreraient les mêmes donneurs
d’électrons (NADH et FADH2) présents dans l’oxydation du glucose,
augmentant in fine la production des ROS par les mécanismes sus décrits
induits par l’hyperglycémie chronique.
III. Théorie de l’HORMESIS MITOCHONDRIAL (Sharma)
Le concept d’hormésis mitochondrial découvert par Sharma découle en
somme de la théorie du mécanisme unifié de Brownlee. Les complications
endothéliales chroniques dues au diabète ne sauraient être uniquement la finalité de
la surproductivité de superoxyde par la chaine respiratoire mitochondriale. Il suggère
même qu’une exposition chronique de la cellule à l’hyperglycémie réduirait le
« turnover » de la chaine respiratoire. Cette réduction de phosphorylation oxydative
au niveau mitochondrial serait aussi associée à la libération de produits oxydants
non – mitochondriaux, de cytokines pro – inflammatoires et pro – fibrotiques et enfin
à un dysfonctionnement d’organes (organes cibles : yeux, reins, nerfs, cœur).
a)
Hormésis mitochondrial versus ROS « unifié »
Certaines études expérimentales décrites par Sharma dans son
article, démontrent que dans une population de souris particulières, la
mtROS (mitochondrial ROS) causerait des dommages cellulaires mais
paradoxalement augmenteraient aussi leur durée de vie. D’autres études
sur d’autres populations de rongeurs ont démontré, qu’une fois exposé à
la 2-DOG (2 – déoxyglucose) qui est un inhibiteur de la glycolyse, non
seulement la mtROS était surproduite mais la durée de vie augmentait.
L’assertion selon laquelle le ROS serait délétère non seulement pour la
cellule mais réduirait sa durée de vie est donc fortement remise en cause.
Si l’on se réfère aux résultats de l’étude ACCORD, la réduction
importante de l’hémoglobine glycosylée (comme marqueur d’une
hyperglycémie chronique), augmente plutôt la prévalence de la mortalité.
Ceci pourrait suggérer comme l’affirme Sharma qu’une production accrue
des ROS comme porteur unique de la genèse des complications
chroniques liées au diabète ne serait pas justifié.
b)
ROS et complications liées au diabète : nouvelles perspectives
Les complications micro angiopathiques telles que la neuropathie et
la néphropathie diabétique sont le produit de la stimulation de la chaine
respiratoire mitochondriale (rôle activateur de l’AMPK) et donc de la
production des coenzymes réduites (superoxyde, responsable du stress
oxydatif endothélial).
Concernant la rétinopathie diabétique, Ola et al., n’ont démontré
aucune production de NADH ni d’activité du cycle du TCA (pas de
production de donneurs d’électrons nécessaires à la phosphorylation
oxydative), cependant une augmentation du flux glycolytique a été mise
en évidence. Pour Palomer et al., la maladie coronarienne par contre est
la résultante d’une réduction de l’oxydation du glucose et d’une
augmentation relative de l’oxydation des acides gras libres. Au final on
serait tenter de penser qu’il n’existe pas un « ROS unifié » grand
pourvoyeur de stress oxydatif, mais qu’il existe bien des mécanismes
adaptatifs propres à chaque ROS et à chaque organe cible.
IV.
Similarités des théories
La mise en évidence du rôle des ROS dans la genèse des complications
liées au diabète est une certitude pour Brownlee et Sharma. L’une des théories est
d’ailleurs en quelque sorte la continuité de l’autre. Leurs actions des les organes
cibles n’est plus à démontrer pour l’un comme pour l’autre.
Bien qu’ils existent plusieurs mécanismes pour expliquer cette suractivité
dans la chaine respiratoire mitochondriale à l’origine de la production des ROS,
l’hyperglycémie chronique reste ici comme l’activateur majeur du processus.
Les approches thérapeutiques antérieures pratiquaient jadis : « la course
à l’hémoglobine glycosylée ». L’étude ACCORD en est le parfait reflet avec les
résultats qu’on lui connait.
Aujourd’hui les deux théories s’accordent à dire qu’en dehors de cette
course contre l’hyperglycémie chronique, d’autres facteurs entre dans le peloton de
départ et nécessiteraient aussi qu’on y fasse attention ; en l’occurrence l’insulino
résistance, l’obésité, la nutrition, les facteurs génétiques, l’exercice physique et les
autres comorbidités. Pour exemple, l’étude STENO – 2 a d’ailleurs démontré, qu’une
prise en charge à la fois globale de tous les facteurs de risques et personnalisée du
patient est plus bénéfique pour celui - ci.
V.
Divergences des théories
Cependant, la pathogénèse des ROS décrite par les 2 théories divergent
en plusieurs points.
Pour Brownlee, un ROS unifié serait à l’origine de tout. Mais un ROS qui
découle de plusieurs mécanismes différents certes, mais aboutissent à une
superproduction d’oxydants mitochondriaux responsables du stress oxydatif
endothélial. Pour Sharma, les ROS sont tout aussi différents que les cibles où ils
agissent. La théorie d’une unique et seule surproduction d’oxydants mitochondriaux
ne peut expliquer la genèse des complications liées au diabète. Pour lui dans
certaines conditions il y aurait une surproduction d’oxydants par la chaine respiratoire
mitochondriale due à l’hyperglycémie chronique, mais aussi une réduction de ces
oxydants mitochondriaux, une production d’autres non – mitochondriaux ainsi que
des molécules pro – inflammatoires et fibrotiques en réponse à une mécanisme de
défense cellulaire défaillant.
Pour Brownlee, les ROS sont associées irrémédiablement à une mort
cellulaire. L’intégrité nucléaire d’une cellule ne saurait survivre à un stress
moléculaire aussi chronique. Tandis que pour Sharma, en présence de certains
coenzymes (études expérimentales in vitro et in vivo sur modèles animaux), les ROS
seraient surproduits mais augmenteraient la durée de vie cellulaire. Ce qui laisse
suggérer que les ROS ne sont pas les déterminants principaux des dommages
cellulaires induits par une hyperglycémie chronique.
VI. Conclusion
Les complications chroniques liées au diabète font toute la gravité de
cette affection non encore curable. Enoncer une théorie unique concernant la genèse
de ses complications faciliterait la tache à la mise en œuvre de nouvelles
thérapeutiques pour prendre en charge les personnes vivants avec le diabète. Le
domaine de la science étant dynamique et parfois même ondoyant, il est normal et
surtout logique de ne pas s’en tenir à un fait, mais à des faits résultants d’études et
d’analyses poussées dans le but de contribuer non seulement au développement de
la science mais aussi à l’amélioration des soins prodigués aux patients.
Les deux théories sont valables, l’une étant nettement plus aboutie sur
l’approche des pathogénèses propres à chaque site d’action.