DIABETE ACADEMIE AFRIQUE DEVOIR DE MARS 2016 Dr

DIABETE ACADEMIE AFRIQUE
DEVOIR DE MARS 2016
Dr ONGMEB BOLI Anne
La physiopathologie des complications dégénératives du diabète
Plusieurs mécanismes ont été proposés pour décrire la survenue des complications
dégénératives chez le patient diabétique. D’après des publications de Brownlee M. et
SHARMA K. nous pouvons faire un résumé de ces mécanismes physiopathologiques
des complications comme suit.
L’activation de la voie des polyols
Il s’agit du premier mécanisme décrit en 1966. L’hyperglycémie entraine une
activation de la voie des polyols qui aboutit à la production de fructose. En situation
de métabolisme normal, l’aldose réductase réduit les aldéhydes toxiques
intracellulaires en alcools inactifs. Par contre, lorsqu’il y a une hyperglycémie cette
enzyme convertit le glucose en sorbitol puis en fructose en consommant le cofacteur
NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), qui permet de régénérer un
antioxidant majeur, la glutathione réduite. Donc la voie des polyols expose la cellule
au stress oxidatif.
La voie des produits de glycation avancée (PGA)
L’hyperglycémie chronique aboutit à la glycation des protéines à l’origine des
produits des produits de glycation avancés qui vont engendrer des complications par
3 mécanismes. Il s’agit de la modification des protéines intracellulaires
particulièrement les régulateurs de la transcription génique), la modification de la
matrice extracellulaire et la modification des protéines circulante comme l’albumine.
Ces protéines circulantes ce lient aux récepteurs des produits de glycation avancée

avec pour conséquence l’activation de l’inflammation (production de cytokines
inflammatoires et de facteurs de croissance) qui entraine des lésions vasculaires.
L’activation de la Protéine kinase C
L’activation de cette voie aboutit à la production de la diacylglycerol (DAG) qui est un
activateur des isoformes -C, β, δ, α de la protéine kinase. La production de ces deux
molécules about à une surexpression génique. La synthèse de vasodilatateurs tels le
monoxyde d’azote (NO) se voit réduite à l’opposé des vasoconstricteurs et facteurs
de croissance (endothélin-1, TGF-β, PAF-1, VEGF) dont la synthèse est augmentée.
La voie de l’hexosamine
L’activation de cette voie aboutit à la production du glucosamine-6-phosphate qui
stimule l’expression génique de la transforming growth factor-β et de la plasminogen
activator inhibitor-1, à leur tour responsable de dysfonctionnement endothélial.
Après la revue de ces mécanismes nous allons décrire les nouvelles théories de
complications microvasculaires du diabète.
Un mécanisme unifié : l’altération du métabolisme mitochondrial
La production intra mitochondriale de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO ou ROS)
tels que le superoxyde, constitue la principale différence entre les cellules dont la
vitesse de transport de glucose n’est pas modifiée par la teneur extracellulaire en
glucose et celles chez qui l’hyperglycémie entraine une réduction du transport de
glucose vers la cellule. Ce ci est du à une augmentation de l’activité de la chaine de
transport d’électron en présence d’une hyperglycémie chronique.
Le point commun entre les 4 mécanismes physiopathologiques suscités est
l’inhibition de l’enzyme glyceraldehyde-3-phosphate déshydrogenase (GAPDH) par
la synthèse mitochondriale de superoxyde qui à son tour est induit par

l’hyperglycémie chronique. La GAPDH est une enzyme glycolytique dont l’activité est
inhibée par le superoxyde par le biais de l’enzyme poly ADP ribose polymerase.
Les complications macrovasculaires quand à elles sont attribuées à l’augmentation
de l’oxidation des acides gras libres dans la mitochondrie. L’accumulation d’acide
gras libre stimule la voie de Protéine C Kinase de façon similaire à l’hyperglycémie.
La théorie de l’hormésis mitochondriale
Le concept d’hormesis mitochondriale décrit une production normale ou élevée de
superoxyde au cours du fonctionnement normal de la mitochondrie. Au cours de
l’hyperglycémie chronique, la mitochondrie réduit la production d’ATP en limitant
l’activité de la chaine transporteur d’électron. Ce ci aboutit à une diminution de la
production de superoxyde.
Je suis en faveur de la théorie d’un mécanisme uniciste décrit par M. Brownlee car
celui-ci décrit l’interaction entre plusieurs voies métaboliques du glucose. La revue de
la littérature faite par Rask-Madses et collaborateurs en 2013, rapporte plusieurs
mécanismes par lesquelles l’hyperglycémie aboutit aux complications dégénératives
du diabète, avec des aspects similaires décrits par Brownlee M. D’après les travaux
de Wassman et collaborateurs en 2004, l’activité antioxidante n’est efficace que
lorsque induite par un mécanisme endogène. Ceci expliquerai pourquoi des essaies
basés sur l’administration d’antioxidant n’ont pas été concluant. Par contre un essai
clinique avec la bardoxolone methyl, un modulateur de l’inflammation et antioxidant
oral a montré son efficacité chez des patients diabétiques de type 2 porteur d’une
maladie rénale chronique évoluée (DGF < 45ml/min/1.73m²) après 24 semaines. Ce
résultat est en faveur d’un effet néfaste du stress oxydatif sur le métabolisme du
glucidique, protéique et lipidique. D’autres études ont démontrée que la
normalisation de la production des ions superoxyde permet de diminuer les produits
des autres voies (PKC, polyols, hexosamine, PGA) et d’activer la synthèse
d’enzyme favorisant la perméabilité vasculaire : eNOS et prostacycline synthase
(Giacco F. et al).

D’autre part, la théorie de l’hormesis mitochondriale n’a pas encore été bien étudiée
sur le plan clinique. La plupart des études disponibles en faveur de cette théorie ont
été menées in vitro d’après Sharma K. Ceci constitue donc une limite à l’utilisation
des résultats disponibles. Des essaies cliniques randomisés apporterons des
informations sur le lien de causalité entre l’ion superoxyde et les complications
dégénératives de diabète.
Références
- Kumar S. Mitochondrial hormesis and diabetic complications. Diabetes.
2015;64:663-672
- Brownlee M. The pathology of diabetic complications a unifying mechanism.
Diabetes 2005; 59:1615-1625
- Rask-Madses C et al. Vascular complications of diabetes: mechanisms of
injury and protective factor. Cell metabolism Jan 2013;17: 20-23
- Wassman et al. Modulation of oxidant and antioxidant enzyme expression and
function in vascular cells. Hypertension 2004; 44: 381–386
- Pergola P.E. et al. Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2
diabetes. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 327–336
- Giacco F. et al. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res. 2010
Oct 29; 107(9): 1058–1070.