Préservation de la fertilité en 2015
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Préservation de la fertilité chez les patientes atteintes de cancer du sein: Actualités en 2015 Ornite GOLDRAT Laboratoire de Recherche en Reproduction Humaine, ULB Service de Gynécologie-Obstétrique, Clinique de la Fertilité, Erasme 05.10.15 1 INCIDENCE DU CANCER DU SEIN CHEZ LES JEUNES FEMMES Merlo et al., 2012 RESERVE OVARIENNE: PHYSIOPATHOLOGIE 1x106 5x105 25000 Réduction de la réserve ovarienne 1000 Insuffisance ovarienne 05.10.15 3 GROSSESSE APRES CANCER DU SEIN: GONADOTOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE diminution de la fertilité voire une défaillance ovarienne prématurée Cet effet dépend de - l’âge - l’agent utilisé - la dose cumulée 05.10.15 4 AMENORRHEE APRES CANCER DU SEIN 05.10.15 Garcia et al. 2012 5 Fertilité Ultérieure: PREOCCUPATIONS DES PATIENTES Plus de 70% des femmes de moins de 40 ans sont préoccupées par leur fertilité future. 05.10.15 Letourneau 2012 6 GROSSESSE APRÈS CANCER DU SEIN 05.10.15 Azim et al. 2013 7 GROSSESSE APRÈS CANCER DU SEIN 05.10.15 8 Indications de préservation de la fertilité Hematologic Begnin 1% Immunologic 5% Pelvic tumor 8% Solid tumor 7% Breast cancer 43% Borderline 8% Leukemia 6% Lymphoma 22% 05.10.15 9 QUELLES OPTIONS ? REDUIRE LA GONADOTOXICITE PRESERVATION DE GAMETES PROTECTION PHARMACOLOGIQUE CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN ADAPTER AGENT/ DOSE CRYOPRESERVATION D’OVOCYTES TRANSPOSITION OVARIENNE CRYOPRESERVATION D’EMBRYONS 05.10.15 10 COMPARAISON DES PROCEDURES Analogues GnRH • • • Non invasif Pas de limite d’âge Récupération spontanée de la fonction ovarienne • Efficacité controversée • • • • • Rapide Pas de stimulation ovarienne Conservation d’un grand nombre de follicules Cryoconservation d’ovocytes après IVM Restaure fertilité+fonction ovarienne • • • • • • Invasif Risque de retransplanter des cellules néoplasiques Age max 35 ans Sérologies négatives Taux de succès? Coût INCONVENIENTS AVANTAGES Cryopréservation de tissu ovarien Vitrification ovocytaire • • • • Pas de chirurgie Efficacité démontrée Réalisable jusque 40 ans Réalisable en cas de sérologie positive à Erasme 05.10.15 • • • • • Stimulation ovarienne nécessaire Nombre limité d’ovocytes obtenus Non réalisable chez les patientes prépubères Peu approprié pour les adolescentes Coût 11 1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE GNRH: MÉCANISME D’ACTION hypothalamus Agonistes GnRH GnRH hypophyse LH, FSH E2 ovaires « Downregulation» de l’hypophyse Inhibition de la sécrétion des Gn Inhibition de la stimulation ovarienne Réduction de la vascularisation ovarienne Diminution de l’apoptose et protection des cellules germinales 1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE GNRH References Mean age Study Control N Study Control FU Study Control Badawy, 2008 30 29,2 39 39 8m 8m Protective effect Resumption of menses 33 vs 89% POF 11 vs 66% (mean FSH≤15mIU/ml?) Sverrisdottir, 2009 45 45 22* 20* 3y 3y Protective effect Resumption of menses 10 vs 36% Del Mastro, 2011 39 39 148 133 1y 1y Protective effect Amenorrhea 9 vs 26% Gerber , 2011 38,5 35 30 31 ≥2 y ≥2 y No effect Resumption of menses 100% vs 100% Munster , 2012 39 38 26 21 ≥1,5 ≥1,5 No effect Resumption of menses 88 vs 90% No difference in FSH level Elgindy, 2013 Ago+antago GnRH Ago 33 32 32 33 25 25 25 25 18 m 18 m 18m 18m No effect Similar resumption of menses and hormonal profile Outcomes and results *Patients allocated in CMF groups 05.10.15 13 1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE GNRH 05.10.15 Gerber and Ortmann 2014 14 EN BREF, L’agoniste de la GnRH a un effet protecteur probable sur la fonction ovarienne lors de la chimiothérapie Cet effet devrait être évalué à long terme Cette procédure n’est pas encore recommandée en routine par l’ASCO, et devrait être associée à d’autres techniques de préservation de la fertilité 05.10.15 15 2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN Prélèvement par laparoscopie (sans coagulation préalable du cortex) Transport à 4°C dans milieu possible jusque 24h Dissection du cortex ovarien Densité folliculaire Présence de cellules néoplasiques Cryopréservation (congélation lente) Décongélation rapide (contrôle viabilité) 05.10.15 16 2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN 05.10.15 17 2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN Avantages •Pas de délai •Seule technique chez les patientes prépubaires •Peut-être proposée même si chimio a démarré •Procédure réalisée sur place •Large nombre de follicules congelés Densité folliculaire (Poirot 2002) 20.36/mm2 <7 ans 4.13/mm2 7-15 ans 1.63/mm2 > 15 ans Limitations •Transplantation est la seule option pour restaurer la fertilité •Risque de retransmission de la maladie •Perte de follicules (ischemie) 05.10.15 18 2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN Evolution fonction ovarienne après greffe FSH Oestradiol 05.10.15 19 2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN 05.10.15 20 Imbert et al. 2014 RISQUE DE RE-INTRODUCTION DE CELLULES NEOPLASIQUES Risque faible Risque modéré Risque élevé • Cancer du sein « early stage » • Cancer du sein avancé • Leucémie • Tumeur de Wilms • Adénocarcinome du col utérin • Neuroblastome • • Lymphome non Hodgkinien Lymphome Hodgkinien • Sarcome d’Ewing • Lymphome de Burkitt • Ostéosarcome • Carcinome épidermoïde du col utérin 05.10.15 21 EN BREF, La cryopréservation de tissu ovarien est une procédure efficace mais devrait être proposée si temps insuffisant pour stimulation ovarienne avant la chimio Une analyse extensive (immunohistologie et marqueurs moléculaires) de fragments de cortex et médullaire ovariens doit être faite avant la greffe (! cancer du sein avancé) 05.10.15 22 3. VITRIFICATION DES OVOCYTES ASRM Guideline, Fertil Steril 2013 05.10.15 23 COMBIEN D’OVOCYTES FAUT-IL OBTENIR? Taux d’accouchement >8 ≤8 22,6% 46,4% Age ≤ 38 ans 27,5% > 38 ans 12,6% Modified from Rienzi, Human Reprod2012 05.10.15 24 CANCER DU SEIN ET STIMULATION OVARIENNE Letrozole Tamoxifen •Inhibiteur de l’aromatase(traitement adjuvant dans le cancer du sein) •SERM (traitement adjuvant dans le cancer du sein) •Utilisé en fertilité •Maintient un taux bas d’E2 •Demi-vie courte •Pas plus d’anomalies congénitales •Utilisé en fertilité •Induit élévation taux E2 •Longue demi-vie •Pas d’impact sur taux de récidives (suivi 3-10 ans) •Pas d’impact sur taux de récidives (suivi 2-3 ans) 05.10.15 25 Stimulation ovarienne associée au letrozole Phase folliculaire Antagoniste GnRH (0.25 mg/j) HCG 10,000 UI Ou GnRH agoniste OPU FSH (150-300 IU/j) Letrozole (5 mg/j) Random start Antagoniste GnRH (0.25 mg/j) FSH (150-300 IU/j) Letrozole (5 mg/j) 05.10.15 Letrozole 5 mg/j HCG 10,000 UI Ou GnRH agoniste OPU Letrozole 5 mg/j Oktay et al. JCEM 2006 26 ETUDE BROVALE Etude prospective, non randomisée Durée de l’étude : 2013-2022 4 années d’inclusion 5 ans de suivi Critères d’inclusion: Femmes de < 41 ans atteintes de cancer du sein Désir de préservation de la fertilité Référées idéalement > 13 jours avant traitement adjuvant ou néoadjuvant Critères d’exclusion: 05.10.15 M1 Insuffisance ovarienne connue FSH basale > 20 Contre-indications opératoires 27 ETUDE BROVALE Objectif primaire: Efficacité • rendement en ovocytes matures Objectifs secondaires Efficacité • • • 05.10.15 FIV Taux de grossesses par transfert Taux de malformations/ FIV Innocuité • • Etude CTC avant et après stimulation Taux de récidives à 5 ans 28 ETUDE BROVALE STUDY GROUP Inclusion Criteria: - Primary non metastatic BC - < 41 years old Exclusion Criteria: - Ovarian insufficiency - Basal FSH > 20 UI/l COH protocol: GnRH-antagonist CONTROL GROUP Inclusion Criteria: - Tubal/male/idiopathic infertility - < 41 years old Exclusion Criteria: - Ovarian insufficiency - Basal FSH > 20 UI/l - Severe endometriosis - Severe PCOS ESTRADIOL AND PROGESTERONE LEVELS: - Trigger - OPU - Luteal phase day 3 - Luteal phase day 8 Goldrat et al. 2015 EN BREF, Première option de préservation de la fertilité pour les femmes atteintes de cancer du sein (si faisable) Associé au letrozole pour maintenir un taux d’E2 bas Déclenchement de l’ovulation avec Agoniste de la GnRH pour éviter élévation de progestérone durant la phase lutéale 05.10.15 30 CONCLUSIONS La plupart des femmes jeunes atteintes de cancer du sein sont préoccupées par leur fertilité future La prise en charge devrait actuellement inclure une information sur les options de préservation de la fertilité Afin d’en bénéficier au mieux, les approches devraient être discutées le plus tôt possible … 05.10.15 31 Directeur du département gynécologie-Obstétrique Englert Yvon Responsable de l’unité de fertilité Delbaere Anne Responsable Laboratoire IVF Devreker Fabienne Responsable du programme de préservation de fertilité Isabelle Demeestere Collaborateur programme de préservation de la fertilité Ornite Goldrat Chirurgie-transplantation Philippe Simon Data Management Dechene Julie Laboratoire de recherche Florence Horicks Johanne Grosbois Géraldine VandenSteen Contact: 02 555 5377 05/10/2015 32
