83. cancer de la vessie_Dr Chevreau
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Cancer de la vessie Christine CHEVREAU Epidémiologie 2ème cancer urologique Prédominance masculine : 80% Incidence : H: 15/100 000 4 ème cancer chez H F : 3/100 000 9 ème cancer chez F Âge médian de survenue 70 ans Facteurs de Risques • Tabac • Exposition professionnelle • Amines aromatiques, hydrocarbures aromatiques polycycliques • Peintures, solvants, colorants, caoutchouc, cuir… • Bilharziose urinaire : Epidermoïdes / Régions endémiques d’Afrique • Infections chroniques des voies urinaires • RTE de la région pelvienne Anatomopathologie : gold standard • 95% : cancers urothéliaux (variants) • Epidermoïdes, adénocarcinomes, T rares • Classification OMS 2016 : • T de vessie non infiltrant le muscle : TVNIM • T de vessie infiltrant le muscle : TVIM • Lésions de bas grade et de haut grade (G1 G3) • Néoplasie de bas potentiel de malignité • Papillaires non infiltrants de bas grade pTaBG • Papillaires non infiltrants de haut grade pTaHG Classification TVNIM : 70 % pTa pT1a/b 40% 30% TVIM : 30% CIS 1.5% pT2a/b 20% pT3a/b 7% Urothélium Chorion Muscle N+ : 20-60% Récidive 60-70% Progression 25% 7% M+ Charge Mutationnelle Somatic mutation frequencies observed in exomes from 3083 tumornormal pairs • Patients with UBC have a high rate of somatic mutations Reprinted with permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature, Lawrence MS, et al. Jul 11;499(7457):214-8, 2013. High mutational complexity rates due to tobacco/environmental carcinogen exposure2-4 Potential for many neo-antigens to be seen as foreign by host immune system2-4 TCGA. Nature. 2014; 3. Lawrence. Nature. 2013; 4. Kandoth. Nature. 2013. CU : profil génétique très hétérogène nombreuses altérations chromosomiques , large spectre de mutations Comprehensive Molecular Characterization of Urothelial Bladder Carcinoma The Cancer Genome Atlas Research Network The Cancer Genome Atlas, Nature 2014 March 20; 507(7492): 315–322 Sous types moléculaires Sous type basal sarcomatoïdes CK5/6+ EGFR+ CK20chimiosensibilité Sous type luminal FGFR3 + ER RP + GATA3+ P53 like appartient au groupe luminal Génétiquement instable Chimio résistant Sjödal 2012/ Choi 2013 Chimiothérapie et cancers urothéliaux pour les patients « fit » : maladie métastatique 1978 CDDP 1989 M-VAC 1993 Taxanes et Ifosfamide 2000 M-VAC vs GC (GC aussi efficace - toxique que M-VAC) 2001-06 M-VAC – I ~ M-VAC standard 2009 Vinflunine 2012 2012 PGC ~ GC + toxique DD MVAC ~DD GC clos prématurement Traitement de la maladie métastatique MVAC : standard de 1989 à 2000 (Sternberg, 1989) • Méthotrexate Vinblastine Adriamycine Cisplatine 30 mg/m2 3 mg/m2 30 mg/m2 70 mg/m2 J1, J15, J22 J2, J15, J22 J2 J2 Bajorin DF, • 72 % RO 36 % RC • Médiane de survie : 12-15 mois • 7% longs survivants J1 = J28 J Clin Oncol 1999 PS < 80% Métastases viscérales N Médiane survie 0 1 2 33 mois 13 mois 9 mois • Toxicité grade 3-4 : • NF : 40-60% Mucite : 10-20% Décès : 3-5% p = 0,0001 Phase III randomisée : Gemcitabine-cisplatine vs MVAC • Gemcitabine: 1000 mg/m2 J1, J8 , J15 • Cisplatine: 70 mg/m2 J2 OS médiane PFS médiane Anémie J1 = J28 MVAC n=203 GC n=202 15,2 mois 8,3 mois 14 mois 7,7 mois 17,6% 27% Thrombopénie 21% 57% Neutropénie 82% 71% 22% 1% Mucite von der Maase H et al. J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):3068-77 von der Maase H et al J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4602-8 Phase III randomisée : MVAC vs MVAC- I Méthotrexate 30 mg/m2 J1 Vinblastine 3 mg/m2 J2 Adriamycine 30 mg/m2 J2 Cisplatine 70 mg/m2 J2 MVAC N=134 OS médiane PFS médiane % réponse Longs survivants J1 = J15 + FCH MVAC - I N=129 14,9 mois 15,1 mois 8,1 mois 50% 13,2% 9,5 mois RC 9% 62% 24,6 % RC 21% méd suivi 7 ans Thrombopénie 17% 11% Leucopénie 62% 20% Neutropénie fébrile 26% 10% Sternberg et al J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2638-46 Mucite 17% 10% 2006 Jan;42(1):50-4. Sternberg C et al Eur J Cancer. Patients inéligibles pour le CDDP ~ 50% des patients GFR < 60 ml/mn et/ou PS 2 Tox auditive ou neuropathie périphérique >= grade 2 • Phase II-III EORTC (de Santis JCO 2012) GCa (AUC4) vs M-CaVi n= 178 pts • médiane OS : 9,3 vs 8,1 mois • 37% pts vivants à 1 an • Tox < Gca • Combinaisons sans Ca : gem + taxol : efficace mais toxique • Monothérapie : gemcitabine, taxol .. Résultats limités Patients inéligibles pour le CDDP Pas de chimiothérapie standard PHRC 2012 : VEFORA Cancer urothélial (dont VEssie) avancé avec FOnction Rénale Altérée) Phase II/III randomisée multicentrique • Efficacité et tolérance - cisplatine fractionné/gemcitabine - carboplatine/gemcitabine • Cancer urothélial avancé ou métastatique. • Fonction rénale altérée (clairance entre 40 et 60 ml/min selon Cockroft et Gault) Promotion: Institut Claudius Regaud, IUCT-O Loïc MOUREY GERICO 12 novembre 2012 Chimiothérapie de 2ème ligne % RO • • • • • Médiane survie (mois) Pemetrexed : 27% Docetaxel : 13% Paclitaxel : 10 % Ifosfamide : 20 % Gemcitabine : 11 % 9,6 9 7 5,5 8, 7 Combinaisons augmentent % RO Hussain ASCO 2008 Phase III randomisée : SG Vinflunine vs BSC Patients éligibles Gain survie 6,9 vs 4,3 mois p = 0,04 Bellmunt ; J Clin Oncol 2009 Facteurs pronostiques péjoratifs PS>=1 Métastases hépatiques Hb <10g/l Bellmunt ;J Clin Oncol 2010 Corrélation réduction >10% volume et survie 11,3 vs 6,9 mois (p : 0,0224) Krajewski , Eur J Cancer 2012 Immunothérapie : Inhibiteurs des points de contrôle immunitaires Le couple PD-1/ PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) Expression de PDL1 17% sur les cellules tumorales 27 % sur les cellules immunitaires Anti PD-1 Nivolumab (BMS) Pembrolizumab (MSD) Anti PD-L1 Durvalumab (Astra Zeneca) Avelumab (Pfizer) Atezolizumab (Roche) Anti PD1/ PDL-1 dans les CU en échec de chimiothérapie : Résultats d’études phase I, II (30 à 300 pts) % RO : 15 à 30 % 50% si PDL-1 + % RC : 5 à 10 % 10% si PDL-1 + Délai d’obtention de la réponse : 6 semaines Médiane de PFS : 2 mois Médiane de survie globale : 8 à 10 mois Efficacité y compris si facteurs cliniques péjoratifs Méta viscérales (hépatiques) / > =2 lignes de CHT / Rapidement progressif CHT Efficace Sélection des patients F prédictifs de réponse Standardisation des dosages PD1/ PDL1 - sur quelles cellules ? Place de la charge mutationnelle Evaluation de la réponse Petrylak P, ASCO 2015 #4501, Rosenberg JE, lancet Oncol 2016; Plimack ASCO 2015 #4502, Massard C, J Clin Oncol 2016 #4502, Sharma P, J Clin Oncol 2016 #4501 , Patal ESMO 2016 Anti PD1/ PDL-1 dans les Cu non éligibles au CDDP ATEZOLIZUMAB : IMVIGOR (Cohorte 1) 23% RO 9% RC 15,9 mois de médiane de survie PEMBROLIZUMAB 25% RO 6% RC Bellmunt ESMO 2016, BALAR ESMO 2016 LBA 32 2014 ATEZOLIZUMAB (ATU nominative) 2016 T. Infiltrant le Muscle Cystectomie totale + curage Facteurs pronostiques corrélés survie Marges négatives, curage 10 N Herr ; JCO2004 ; Dotan J Uro2007 Survie à 5 ans 50 % tous stades confondus 35 % pT3b pT4 N20 % N+ Chimiothérapie péri opératoire • Néoadjuvant / Adjuvant Traitement conservateur Chimiothérapie néoadjuvante Essai EORTC / MRC, Lancet 1999 ; J Clin Oncol 2011 976 patients CMV X 3 post cystectomie ou RTE Réduction 16% risque DC Survie 10 ans : 30% vs 36% p =0,037 Essai SWOG 8710 Grossman, NEJM 2003 317 patients M VAC X 3 post cystectomie Survie 5 ans : 43% vs 57 % p =0,06 Gain survie spécifique p : 0,002 CHT néoadjuvante Méta-Analyse ABC Eur Urol 2005 3500 pts + 5% survie à 5 ans : 45-50 % Combinaison CDDP seul SWOG EORTC-MRC Combinaison CDDP Bonnes indications ABCMC,Eur Urol,2005:202 T2 T4a N0 - PS 0 1 - < 70 ans - cl créa > 50ml/mn CHT néoadjuvante Méta-Analyse en 2 étapes 1 / Place de la CHT 3285 pts 15 études : 1990 – CHT actuelles Gain SG : p = 0,004 poly CHT + CDDP Sous groupes » CHT actuelles » Gain SG = 8% (45 – 53%) 2/ MVAC (+/- DD) vs GC 13 études rétrospectives 1734 pts pCR : 25,7% GC – 24,3% MVAC SG GC < : non significatif ( HR 1,31 95% CI : 0,99-1,74) YIN, The Oncologist 2016; 21 CHT néoadjuvante : Protocole optimal ? Nombre de cycles ? % pT0 : • • • • GC : 35%-50% GCarbo : 30% M-VAC –I : 38-43% pT0 CaPG : 46% pT0 Carbo Taxol G : 32% • PHRC GETUG/AFU : VESPER MVAC / GC péri opératoire *Dash, Cancer 2008 ; Kaneko G J Clin Oncol 2011 Mertens J urol 2012 °Blick et al.; ASCO GU 2010 Choueiri J Clin Oncol 2014 Chimiothérapie adjuvante : méta-analyse 945 patients / 9 essais Post chirurgie Diminution relative du risque de décès de 23% (HR 0,77- [CI], 0.59–0.99), p=0,049 Bénéfice de survie sans rechute de 34% (HR : 0,66- [CI], 0.45–0.91) p = 0.014 Si N+ p=0,010 A 2013 updated systematic review and metaanalyse Leow JJ , Eur Urol 2014 Traitement conservateur RTUV- RT-chimio • >1200 pts inclus dans des protocoles RT-CHM • Réponses complètes : 60-80% • Survie globale à 5 ans : 50-70% • Survie à 5 ans avec vessie fonctionnelle : 40-60% RECORAD RIOU , Cancer Radiotherapie 2016 Giacalone NJ et al Eur Urol 2016 Radiochimiothérapie concomitante Pas d’études randomisées chirurgie vs conservateur Indications : Tumeurs T2 Vessie fonctionnelle RTUV complète Lésion unifocale de petite taille (30mm) Pas de CIS associé Pas d’hydronéphrose Souvent « par défaut » Vraie alternative : sélection des patients ++ CHT néoadjuvante et conservation vésicale Expérience du MSKCC Herr,J Clin Oncol,1998 111 patients T2/T3 N0 M0 Chimiothérapie MVAC 60pts (54%) pT0 28 surveillés / 15 cystectomies partielles / 17 cystectomies totales Survie globale à 10 ans : 75%- 73% et 65% PHRC, Protocole ReChiVe N. Mottet Strategy of vesical preservation Neoadjuvant CT (MVAC HD) & optimal TUBR T2 sans CIS En synthèse : TIM • CHT néoadjuvante à la chirurgie • • • • • CDDP Dès T2 : 40-50% des cT2 sont des pT3 /pT4 PS 0/1 Ne compense pas une chirurgie inadéquate Patients inéligibles au CDDP • Carbo néoadjuvant ? Pas un standard • CHT adjuvante : hauts risque non traités en adjuvant • Traitement conservateur • Sélection des patients
