Chimiothérapie des cancers de vessie

Chimiothérapie des cancers
de vessie
Dr Beuzeboc
Institut Curie
EPIDEMIOLOGIE
EUROPE : 56 722 CAS EN 2000
 8639 cas
 8256 cas
 9708 cas
Parkin D.M., Eur. J. Cancer, 2001
 8902 cas
 10 841 cas
Cancer de la Vessie en France - 2005
Ratio
Sexe Ratio
7
1720
Incidence
/ year
Incidence
9679
7959
1098
/ year
MortalitéMortality
4482
3384
71
Median age
Age médian
3 % de l’ensemble des cancers en 2005
www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/
69
Prise en charge des tumeurs urothéliales
Indication pour un traitement systémique
► Localement avancé > pT2
– Néo-adjuvant
 avant chirurgie
 avant radiothérapie
– Adjuvant
► Avancé
– Non résécable
– Metastatique
Prise en charge des tumeurs urothéliales
Indication pour un traitement systémique
► Localement avancé > pT2
– Néo-adjuvant
 avant chirurgie
 Avant radiotherapie
– Adjuvant
► Avancé
– Non résécable
– Métastatique
Standard
1ère ligne à base de sels de
platine si patient éligible
CANCERS DE VESSIE AVANCES.
POLYCHIMIOTHERAPIES
• CMV :
- vinblastine :4 mg/m² J1 J8
- méthotrexate : 30 mg/m² J1 J8
- CDDP : 100 mg/m² J2
CANCERS DE VESSIE AVANCES.
POLYCHIMIOTHERAPIES
• MVAC :
- méthotrexate : 30mg/m² J1 J15 J22
- vinblastine : 3 mg/m² J2 J15 J22
- adriamycine : 30 mg/m² J2
- CDDP : 70 mg/m² J2
• MVAC renforcé tous les 15 jours avec G-CSF
:
- méthotrexate : 30 mg/m² J1
- vinblastine : 3 mg/m² J2
- adriamycine : 30 mg/m² J2
- CDDP : 70 mg/m² J2
CANCERS DE VESSIE AVANCES.
POLYCHIMIOTHERAPIES
• Gemcitabine/cisplatine :
- Gemcitabine :1000 mg/m² J1 J8 J15
- Cisplatine : 75 mg/m² J2
Prise en charge des tumeurs urothéliales
Cancer
Urothélial
Avancé ou
Métastatique
Statut du Patient
« Fit »
Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min
et score ECOG = 0 ou 1
« Unfit »
Clairance de la créatinine < 60 ml/min
et/ou score ECOG = 2
Patient
50 % des patients atteints d’un cancer urothélial métastasé ne sont pas
éligibles à une chimiothérapie par CDDP
Objectif d’une chimiothérapie de première ligne
 Efficacité:
- Améliorer la survie
- Améliorer la qualité de vie
 Réduire la toxicité
 Offrir un maximum de confort dans le traitement du patient
Prise en charge des tumeurs urothéliales
Cancer
Urothéliale
Avancé ou
Métastatique
Statut du Patient
1ère line traitement
GC
« Fit »
M-VAC
Patient
« Unfit »
Essais randomisés avec le MVAC
dans les cancers de vessie avancés
N
126
120
RR
S G*
39%
12%
12.5
8.2
MVAC
MVAC
CISCA
65
55
65%
46%
12.6
10,0
MVAC
Von der Maase MVAC
202
46%
49%
14.8
13.8
MVAC
= GC
Sternberg
HD-MVAC 134
MVAC
129
62%
50%
14.5
14.1
HD-MVAC
= MVAC
Bamias
MVAC
DC
54%
37%
14.2
9.3
MVAC
Auteur
Loehrer
Logothetis
Traitement
MVAC
CDDP
109
111
Médiane de survie globale (mois)*
Meilleur bras
M-VAC
Résultats d’efficacité 1
M-VAC
CR (%)
24
PR (%)
43
Survie Médiane (mois)
Taux de survie à 5 ans (%)
14.8
17
Survie Globale sur le long-terme 2
Survie Globale sur
6 mois
81.0
12 mois
62.6
24 mois
31.0
36 mois
20.4
48 mois
17.3
60 mois
15.3
1. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. J Clin Oncol. 17:3173-3181, 1999
.
M-VAC (%)
2. Roberts JT, von der Maase H, Sengeløv L et al. Ann Ocol. 17:v118-v122, 2006.
M-VAC HD
Phase III EORTC 30924 : M-VAC HD vs M-VAC
- M-VAC HD administré toutes les 2 semaines + G-CSF
- Interêts:
- Doublement de la dose de CDDP et de Doxorubicin
- Deux fois plus souvent
- Moins de toxicité
M-VAC HD
n=134
M-VAC
n=129
ORR (%)
62
p=0.009
50
CR (%)
21
p=0.06
9
PR (%)
41
41
Survie Médiane (mois)
15.5
ns
14.1
PFS (mois)
9.1
p=0.037
8.2
Pas d‘amélioration de la survie
Sternberg CN, de Mulder PHM, Schornagel JH et al. J Clin Oncol. 19:2638-2646, 2001.
GEM-CDDP
Gem-CDDP
n=200
M-VAC
n=196
Gemcitabine – Cisplatine : le nouveau standard
RO (%)
49.4
ns
45.7
RC (%)
12.2
ns
11.9
RP (%)
37.2
ns
33.8
Mediane Survie (mois)
13.8
Modification de l‘objectif principal initial :
33% différence entre GC et M-VAC pour un essai d‘équivalence
von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 23:4602-8, 2005
14.8
GEM-CDDP
Une alternative thérapeutique mieux tolérée
Grade 3 and 4 toxicities
Gem-CDDP
M-VAC
Anémie
27%
18%
Thrombocytopénie
57%
21%
Neutropénie
71%
82%
Neutropénie fébrile
2%
14%
Septicémie
1%
12%
Muqueuse
1%
22%
Décès toxique
1%
3%
Activité comparable avec une moindre toxicité :
 Gem-CDDP a remplacé progressivement le M-VAC
 Gem-CDDP est aujourd‘hui le standard en 1ère ligne de traitement
Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 17:3068-3077, 2000.
Résultats à long terme de l’étude de phase III MVAC/GC
(von der Haase, J Clin Oncol 2005,2321: 4602-4608)
Cancer de vessie avancés. Etude de phase III
comparant docetaxel-cisplatine et MVAC
(Hellenic Cooperative Oncology Group)
MVAC + GCSF
Doc (75 mg/m²) +
CDDP (75 mg/m²) + GCSF
p
N=103 (109)
N =104 (111)
RO (RC + RP)
54.2 %
(42.9-65.2)
37.4 %
(27.4-48.1%)
p=0.017
TTP (médiane)
9.4 mois
(7.4-11.3)
6.1 mois
(5.6-6.6)
p= 0.003
SG (médiane)
14.2 mois
(12.5-15.9)
9.3 mois
(7.9-10.7)
p= 0.025
Neutropénie G 3/4
36.4%
22.4%
p= 0.037
Thrombopénie G 3/4
12.6%
1%
p= 0.002
ASCO 2003 - d’après A. Bamias, abstr. Actu
1541
Développement en première ligne
•
Essai de phase III cytotoxique
– GC vs GTC Bellmunt ASCO 2007
• Pas de différence en survie et augmentation de la toxicité
– GC vs Larotaxel + CDDP: essai en cours
• 900 patients prévus
•
Thérapies ciblées: Surexpression de VEGF: mauvais pronostic
– Monothérapie (patient unfit): Sunitinib
– En association au GC: Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib
– En traitement de maintenance: Sunitinib
– Pour les patients Her2Neu+: Trastuzumab en association avec la CT
….Gefitinib, Lapatinib, Cetuximab et inhibiteur HDAC
Étude de phase III EORTC/Intergroup 30987 comparant
paclitaxel-gemcitabine-cisplatine à gemcitabine-cisplatine
Schéma de l’étude
T4bN0M0
ou
TxN2-3 ou
M1
Tumeur
urothéliale
Pas de CT
Gemcitabine
Cisplatine
R
1 000 mg/m² J1, J8 et J15
70 mg/m² J1 ou J2
Bras 1 tous les 28 jours
ou tous les 21 jours si J15 non fait
Paclitaxel
Cisplatine
Gemcitabine
80 mg/m² J1 et J8
70 mg/m² J1
1 000 mg/m² J1 et J8
Bras 2 tous les 21 jours
Ouverte en mai 2001/ fermée en juin 2004 - Activée dans 107 centres
Patients inclus/requis : 627/610
Traitement jusqu’à progression, un maximum de 6 cycles si toxicité acceptable
ASCO 2007 - D’après Bellmunt J et al., abstract LBA5030 actualisé
Étude de phase III EORTC/Intergroup 30987 comparant
paclitaxel-gemcitabine-cisplatine à gemcitabine-cisplatine
Survie globale
100
80
Gem/Cis
247/35 12,8 mois
1
Pa/Cis/Gem
239/31
0,86 (0,72-1,03)
60
15,7 mois
4 % de réduction du risque de décès (NS)
40
Gem + Cis + Pac
20
Gem + Cis
0
0
O
247
239
N
315
312
1
2
3
4
5
Nombre de patients
159
76
34
185
86
35
7
13
0
2
6
Années
ASCO 2007 - D’après Bellmunt J et al., abstract LBA5030 actualisé
Facteurs de risque et survie dans les
cancers de vessie métastatiques
Facteurs de risque (n)
Médiane de survie
(IK<80%, met viscérales)
0
M-VAC
33 mois
TGC
32.8 mois
1
13.4 mois
18 mois
2
9.3 mois
10.6 mois
Cancers urothéliaux métastatiques
GC plus bevacizumab
Schéma de l’étude de phase II
Critère d’éligibilité
CU Métastatique (mCU)
ECOG PS 0-1
Cr < 1.5 mg/dl
Pas de CT pour mCU
Pas d’anticoagulant
Pas de méts Cérébrales
I
N
C
L
U
S
I
O
N
Traitement
Cisplatine:
70 mg/m IV J1
Gemcitabine*:
1250 mg/m IV J1 et J8
Bevacizumab
15 mg/kg IV J1
Reprise du cycle à J21
• Maximum de 8 cycles pour cisplatine et gemcitabine
• Maximum d’un an pour bevacizumab
• Gemcitabine réduite à 1000 mg/m2 IV à J1 et J8 après les 17
premiers patients en raison de 7 évènements thrombo-emboliques
ASCO 2009 - D’après Hahn N et al, abstract 5018 actualisé
Cancers urothéliaux métastatiques
Association Bevacizumab, cisplatine, gemcitabine
Résultats
Courbe survie
•
•
1,0
0,8
0,6
•
•
0,4
0,2
•
0
0
6
12
18
24
36
n = 43
Taux élevé de thrombose veineuse
profonde et d’embolie pulmonaire
avec le bevacizumab. Trois décès
liés au traitement
Taux de réponse = 56 %
Survie sans progression = 8,2 mois
n’excédant pas le but fixé > 11,25
mois
Médiane de survie globale par
contre à 19,1 mois…
42
ASCO 2009 - D’après Hahn N et al, abstract 5018 actualisé
Prise en charge des tumeurs urothéliales
Cancer
Urothéliale
Avancé ou
Métastatique
Statut du Patient
1ère ligne traitement
GC
« Fit »
M-VAC
Patient
CT sans CDDP
« Unfit »
Association
avec CBDCA
monothérapie
ou BSC
(facteurs de mauvais pronostic)
Patients « unfit »
Un des problèmes majeurs pour l’évaluation
des traitements dans ce groupe de pts est
que les pts « unfit » ou à « poor-PS » sont
souvent inclus mélangés à des pts âgés ou
des pts présentant une altération de la
fonction rénale
Patients avec insuffisance rénale
Substituer le CDDP par le carboplatine (CBDCA)
► Si fonction rénale altérée : utilisation limitée du CDDP
► Associations comprenant du CBDCA : - ORR de 30 à 40%
- CR faible
- MS faible (8-10 mois)
► Résultats inférieurs par rapport à M-VAC ou Gem-CDDP
► CBDCA doit être limité aux patients « inéligibles »
Pas de standard pour les patients inéligibles au CDDP
Bellmunt J, Abanell G, Gallego OS et al. Cancer. 70:1974-1979, 1992
Boccardo F, Pace M, Guameri D et al. Cancer. 73:1932-1936, 1994.
Patients avec altération de l’état général
Monochimiothérapie: Gemcitabine hebdomadaire
• PR : 40-80%,
• CR : 15%
• Durée médiane de réponse de 4 à 6 mois
• Meilleure QoL 70-80%
• Prolonge la survie globale pour les patients en rechute
ganglionnaire seulement
PATIENTS « UNFIT »
Autres combinaisons étudiées
- Taux de réponse de 20.6 % chez des patients
insuffisants rénaux traités par une combinaison
paclitaxel/carboplatine dans un essai de l’ECOG (Vaughn
DJ, J Clin Oncol 1998;16:255-60)
- Taux de réponse de 44% pour l’association
gemcitabine/ carboplatine (Linardou, Urology
2004;64:479-84)
- Taux de réponse de 47.6 % avec l’association
gemcitabine, vinorelbine (Turkolmez K, Eur Urol
2003;44:682-86)
Patients « unfit »
GEMOX . Etude de phase II espagnole en première ligne de
cancer de vessie localement avancé ou métastatique,
- chez 47 patients « unfit » pour recevoir une chimiothérapie
standard à base de cisplatine (la plupart en raison d’une
clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min)
- avec un traitement par Gemcitabine 1200 mg/m² J1 et j8,
Oxaliplatine 100 mg/m² à J1 toutes les 3 semaines
- RO =62% sur les 24 premiers patients évaluables
ASCO 2004 - D’après A. Font et al., abstract 4544 actualisé
Cancer de la vessie métastatique unfit
103
Étude randomisée de phase II/III EORTC
comparant M-CAVI (Méthotrexate, carboplatine, vinblastine)
et gemcitabine-carboplatine
Survie sans progression
100
100
M-CAVI
Gemcitabine-carboplatine
60
4,2 mois (IC95 : 3,7-5,9)
40
5,8 mois (IC95 : 4,8-6,9)
HR = 1,04 (IC95 : 0,80-1,35)
p = 0,78
20
M-CAVI
Gemcitabine-carboplatine
80
Patients (%)
80
Patients (%)
Survie globale
60
8,1 mois (IC95 : 6,1-10,3)
40
9,3 mois (IC95 : 7,6-11,3)
HR = 0,94 (IC95 : 0,72-1,22)
p = 0,64
20
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0
1
2
3
Années
O
N
113
115
119
119
5
3
5
3
3
2
5
6
7
1
2
1
1
1
1
Années
Patients à risque (n)
20
15
4
1
2
1
1
1
1
O
N
108
110
119
119
Patients à risque (n)
37
44
13
15
7
5
3
2
ASCO 2010 - D’après De Santis M et al., abstr. 4519 actualisé
8
Recommandation pour une 1ère ligne de traitement
•
Traitement de 1ère ligne pour les patients « éligibles » au CDDP :
Association contenant du CDDP, à savoir : GC, MVAC (+ GCSF) ou HD-MVAC (+
GCSF)
Le Carboplatine et les associations sans platine ne sont pas recommandées pour les
patients éligibles au traitement par CDDP
•
Traitement de 1ère ligne pour les patients « inéligibles » au CDDP :
Association de CT contenant du Carboplatine ou monothérapie
European Association of Urology, Guidelines 2009
Prise en charge des tumeurs urothéliales
Cancer
Urothéliale
Avancé ou
Métastatique
Statut du Patient
1ère ligne traitement
2ème ligne
traitement
GC
« Fit »
M-VAC
Patient
CT sans CDDP
« Unfit »
Association
avec CBDCA
monothérapie
ou BSC
(facteurs de mauvais pronostic)
?
Traitements de 2ème ligne
Taxol hebdomadaire en deuxième ligne
métastatique
Essai de phase II du GETUG
45 patients, paclitaxel (80 mg/m² en 1h J1J8 J15 /
28 jours)
37 évaluables, 2 RO
Médiane de TTP et survie: 3 mois et 6,5 mois
ASCO 2004 - D’après F. Joly , abstr 4619
Phases II Vinflunine– Résultats d’efficacité
Culine et al
Nombre de patients traités
n (%)
Dose initiale
(mg/m², q3s)
Taux de réponse objective
(CIR)
.
Vaughn et al
51 (100)
151 (100)
320
320*/280**
n (%)
[IC 95%]
9 (17.6)
[8.4 - 30.9]
21 (15,9)
[10.1 – 23.3]
Contrôle de la maladie
(CIR)
n (%)
[IC 95%]
34 (66.7)
[52.1 - 79.3]
86 (56,9)
[48,7 - 65]
Durée médiane de réponse
(CIR)
mois
[IC 95%]
9.1
[4.2 - 15.0]
6.0
[5.4 – 9.5]
PFS
mois
[IC 95%]
3.0
[2.4-3.8]
2.8
[2.6 - 3.8]
Survie médiane
mois
[IC 95%]
6.6
[4.8 - 7.6]
8.2
[6.8 – 9.6]
CIR : Comité Indépendant de Revue
* PS 0 = 320 mg/m²/q3s
** PS 0 avec irradiation pelvienne et PS 1 = 280 mg/m²/q3s
Phase III Vinflunine- Résultats d’efficacité (Elig.)
Survie Globale – Population Eligible (N = 357; 96% ITT)
VFL + BSC
N = 249
BSC
N = 108
202
98
Nb de cas censurés [n, (%)]
47 (18.9)
10 (9.3)
Survie médiane [mois]
(IC 95%)
6.9
(5.7 - 8.0)
4.3
(3.8 - 5.4)
VFL + BSC
% de survivants
BSC
* Stratified Log-Rank-Test
Nb d’événements [n]
Hazard ratio (IC 95%I)
p*
0.78 (0.61 - 0.99)
0.0403
Survie Globale [mois]
 Bénéfice statistiquement et cliniquement significatif sur le survie dans
le bras VFL + BSC
 Une différence de 2.6 mois de survie médiane
VINFLUNINE en pratique
Posologie
► 320 mg/m²
Perfusion I.V. de 20 minutes toutes les 3 semaines
► En cas de PS 1 ou de PS 0 avec antécédent d’irridiation pelvienne, le traitement doit être
initié à la dose de 280 mg/m²; en l’absence de toxicité hématologique la posologie pourra
être augmentée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines pour les cycles suivants
► Adaptation de dose chez des patients en insuffisance hépatique et/ou rénale (cf RCP)
► Pas d’adaptation de dose particulière chez les patients âgés
► cf RCP pour les adaptations de doses en cas de toxicité
Surveillance et traitement concomittant
► Surveiller la Numération Formule Sanguine avant chaque cycle
ajuster le traitement si nécessaire
► Traitement concomittant recommandé afin de prévenir de la constipation :
 prise de laxatif et mise en place de mesure diététique
(hydratation orale du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle)

Analyse des facteurs pronostiques
sur la base de l’étude de phase III comparant la Vinflunine aux soins de support,
en 2ème ligne de tumeurs urothéliales avancées (Bellmunt et al. 2009)
A titre de comparaison en 1ère ligne
Figure 2 : Courbes de survie selon les groupes pronostiques
définis selon la présence ou l’absence de plusieurs facteurs de risque
(existence de métastases viscérales ; KPS < 80%)
en 1ère ligne métastatique
D’après Bajorin et al. J. Clin. Oncol. 1999
Commentaires
Figure 1 : Courbes de survie globale en fonction
de 3 facteurs pronostiques indépendants
(ECOG PS ; métastases hépatiques ; taux d’hémoglobine)
D’après Bellmunt et al. J. Clin Oncol. 2010;28(11)/1850-55
•1ères données pronostiques robustes de 2ème ligne dans les tumeurs urothéliales avancées
•Comparables avec celles d’essais en 1ère ligne
•Stratification des essais de 2ème ligne à venir?
•Mais définis autour d’une seule molécule : la Vinflunine (pas de traitement standard)
CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE
• Buts :
- amélioration de la survie. Traitements des
micrométastases
- augmentation du contrôle local
- onservation de vessie
• Avantages :
- tester la chimiosensibilité
- meilleure tolérance qu’en situation adjuvante
• Inconvénient :
- retarder la cystectomie chez les non répondeurs
CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE
ESSAI PHASE III EORTC/MRC
• Objectif : amélioration de 10% de la survie à 3 ans
• 976 pts inclus, T2-4 No-x Mo
• Traités ou non par 3 cycles de CMV(+ Ac Fo) néoadjuvants
avant TTT loco-régional par cystectomie ou radiothérapie
• Avec 4 ans de follow-up, objectif non atteint: différence
absolue entre les 2 bras = 5% (55% vs 50%), médiane de
survie 44 mois vs 37.5 mois.
Tumeurs urologiques
Etude de phase III SWOG 8710 (INT 0080)
MVAC nŽoadjuvant dans le cancer de vessie localement avancŽ (2)
Survie globale
Nbr Pts
Bras
Nbr Pts morts
Contr™le 153
96
MVAC 153
90
100
75
MŽdiane
de survie
43,2 mois
74,7 mois
% survie
5 ans
42,1 mois
57,2 mois
p
0,044
50
25
0
0
a Lettre du CancŽrologue
48
96
144
168
Mois
ASCO 2001 - dÕ
aprs Natale RB (
Etude du SWOG 8710 (INT 0080)
• Suivi de 8.7 ans
• En intention de traitement, médiane de survie: 46
mois (IC 95%: 25-60) pour le groupe cystectomie
vs 77 mois (IC 95%: 55-104) pour le groupe
combiné
• A 5 ans 57% des pts dans le groupe combiné
vivants vs 43% dans le groupe cystectomie
(p=0.06) (test bilatéral)
Grossman HB, N Engl J Med 2003;349:859-866
Importance pronostique du pT0
Tumeurs urologiques
MortalitŽ dans les Žtudes nŽoadjuvante avec CDDP chez les patients
avec un cancer avancŽ de vessie. MŽta-analyse de lÕEORTC
Chimio
Cysectomie
Etude
cysectomie
(b) Neo-adjuvant, cisplatine seul
Australie
Grande Bretagne
Espagne
Total
29/42
59/83
38/62
126/187
32/54
50/76
37/60
119/190
1,11 (0,86 - 1,43)
(b) Neo-adjuvant, combinaisons cisplatine
Nordic 1
Nordic 2
Egypte
GITSV
GUONE
MRC/EORTC
SWOG
Sous-total
Total
La Lettre du CancŽrologue
-/151
-/-/100
35/82
-/102
229/491
90/153
-/1079
-/160
-/-/94
31/71
-/104
256/485
96/154
-/1068
-/1266
-/1258
0,78 (0,58 - 1,04)
0,88 (0,77 - 0,97)
0,90 (0,81 - 1,00)
0,5
En faveur chimiothŽrapie
1
2
En faveur cystectomie seule
ASCO 2001 - dÕ
aprs Natale RB
Meta-analyse des essais néoadjuvants
des cancers de vessie
• 2688 patients, données individuelles,
• 10 essais randomisés (mais pas SWOG)
• Avantage en survie significatif (HR 0.87, IC 95%:
0.78-0.98, p=0.016)
- 13% réduction risque de décès
- 5% de bénéfice à 5 ans ( de 45% à 50%)
- Quel que soit le type de traitement local, pas de
variation selon sous-groupe
- Intérêt d’une combinaison avec platine mais pas
d’une monothérapie par platine
-
Lancet 2003:361: 1927-34
MŽta-analyse des essais nŽoadjuvants :
Survie comparative
Lancet 2003, 361 : 1927_1934
Prise en charge des tumeurs urothéliales
Indication pour un traitement systémique
► Localement avancé > pT2
– Néo-adjuvant
 avant chirurgie
 avant radiothérapie
– Adjuvant
► Avancé
– Non résécable
– Metastatique
Recommandations européennes3:
► Patients opérables présentant une
tumeur T2 à T4 envahissant la
musculeuse
► Bénéfice significatif de 5 % de gain de
survie à 5 ans1,2 avec une CT à base
de CDDP (CMV, M-VAC)
► Non recommandée pour les patients
avec un PS ≥ 2 et une fonction rénale
altérée
1. Advanced Bladder Cancer (ABC) Méta-analyse Collaboration. Eur Urol. 48: 202-206, 2005
2. Stenzl A et al: The updated EAU guidelines on muscle-invasive and métastatic bladder cancer.Eur Urol. 55(4): 815-25, 2009
CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
• Avantages :
- décision sur la base d’une stadification précise
- maladie résiduelle minimale
- pas de retard à la chirurgie curatrice
• Inconvénients :
- retentissement lourd physique et psychique de la
cystectomie
- tolérance difficile de la chimiothérapie
- retard à la mise en route du traitement systémique
- altération de la fonction rénale post-opératoire
Chimiothérapie adjuvante après cystectomie
Auteur
Année
Protocole
CT (n)
Logothetis
1988
CISCA
62
71
Skinner
1991
CAP
47
44
Stockle
1992
26
23
Studer
1994
CDDP
40
37
Bono
1995
CM
48
35
Freiha
1996
CMV
25
25
Otto
2001
MVEC
55
53
MVAC/MVEC
Pas CT (n)
Sternberg C, Semin Oncol 2007; 34
Méta-analyse des essais adjuvants
Les résultats d’une méta-analyse des
études adjuvantes a été publiée (Eur Urol
2005; 48(2): 189-199) insistant sur les
insuffisances des effectifs (analyses basées sur
seulement 491 patients) pour pouvoir
apporter des conclusions formelles. Les
résultats suggèrent une réduction relative de
25% du risque de décès (HR=0.75, IC 95% :
0.6-0.96, p=0.019).
Etude de phase III italienne comparant chimiothérapie adjuvante
immédiate à chimiothérapie différée par cisplatine-gemcitabine
Etude de phase III interrompue prématurément du fait d’un recrutement
insuffisant,
F Cognetti a présenté à l’ASCO 2008, les résultats de cette étude qui devait
inclure 610 patients pour détecter une réduction de 10% de différence de
survie globale à 5 ans (25% de réduction en HR).
Cent quatre vingt quatorze patients ont finalement été randomisés. Avec un
suivi médian de 27 mois il n’a pas été mis en évidence de différence en
terme de survie sans récidive (p=0.58) ou de survie globale (p=0.10).
En dépit des limites de cette étude, sans pouvoir statistique permettant de
conclure, elle représente l’essai le plus important de chimiothérapie
adjuvante.
Cognetti F, Proc ASCO 2008, abstr 5023
Cancer de la vessie
102
Étude de phase III SOGUG 99/01
comparant en situation adjuvante paclitaxel-gemcitabine-cisplatine (PGC)
à l’observation chez des patients opérés (142 pts sur les 340 prévus)
Survie sans progression
1
1
PGC
0,8
0,6
0,4
0,2
24
0,6
0,4
HR = 0,44
p < 0,0009
0
0
12
Observation
0,2
HR = 0,38
p < 0,0001
0
PGC
0,8
Observation
Survie
Survie
Survie globale
36
48
Mois
60
72
84
96
0
12
24
36
48
60
72
84
96
Mois
ASCO 2010 - D’après Paz-Ares LG et al., abstr. 4518 actualisé
Chimiothérapie adjuvante
• Pas un standard mais une option
• Essai international comparant après cystectomie:
4 cycles de chimiothérapie adjuvante (GC, MVAC,
MVAC renforcé) immédiat versus retardé activé
également clos par manque de recrutement
• Préférence hors essai, 4 cycles GC en cas de facteurs
de risque (N+, EV+, extension extra-vésicale, marges
+)
(Tannock, Lancet Oncology 2002;3: 738-47)
Chimiothérapie néoadjuvante et
conservation vésicale
PHRC pour étude conduite par N Mottet
en France
Après RTU maximale, 4 cycles MVAC
intensifié
Chimiothérapie des cancers de vessie.
Etudes en cours
• Traitement adjuvant international évaluant 4 cycles de
gemcitabine-cisplatine
• Comparaison gemcitabine-cisplatine avec ou sans
paclitaxel en première ligne métastatique
• Paclitaxel hebdomadaire en deuxième ligne métastatique
• Association GEMOX patients unfit
• Trastuzumab (Herceptin) plus chimiothérapie en première
ligne métastatique des formes surexprimant HER2
• Inhibiteurs de tyrosine kinase EGF-R en deuxième ligne
métastatique
• Formes histologiques particulières (neuro-endocrines,
épidermoïdes et adénocarcinomes
GETUG 19
Etude de phase II multicentrique évaluant l’efficacité
du MVAC intensifié avec ou sans panitumumab en
première ligne de cancer urothélial avancé sans
mutation de H-ras ou K-ras
GETUG 19
Objectif primaire:
- Evaluation en terme d’efficacité en terme de PFS à 9 mois
Objectifs secondaires
- Toxicités
- Taux de RO
- Survie globale
- TTP
- Corrélation entre RO, TTP, SG et paramètres biologiques
GETUG 17
• Tumeur primitive urothéliale de vessie ou du haut appareil
(sont acceptées les tumeurs avec inflexions épidermoïdes ou
adénocarcinomateuses)
• Patients sans mutations de H-ras ou K-ras, OMS 0 ou 1
• T localement avancée ou métastatique avec cible mesurable
(RECIST) en première ligne de chimiothérapie (GC adjuvant
accepté si achevé depuis plus d’un an)
• Cl créatinine > 60 ml/mn, grade 0 pour ALAT, ASAT et PAL, Hb
>11 g/dl, PN > 1500, pl > 100 000
• FEV > 50 %
GETUG 17
• N= 93 patients, inclusion 2 ans, FU décès ou 24 mois après fin
TTT
• Randomisation 2:1 (62 avec panitumumab), Fleming design, 6
cycles I-MVAC + G-CSF, panitumumab jusqu’à progression
• Nbre déterminé avec la PFS estimée à 9 mois rapportée dans
l’étude de phase III comparant I- MVAC à MVAC
• TTT considéré actif si au moins 37/62 patients sans
progression à 9 mois
• TTT considéré comme insuffisamment actif si 26 ou plus sont
en progression dans les 9 mois
• Etude de tolérance sur les 10 premiers pts du bras avec
panitumumab
GETUG 19
I-MVAC +/- panitumumab
- MTX = 30 mg/m2 J1
- VLB = 3 mg/m2 J2
- Dox = 30 mg/m2 J2
- CPPP = 70 mg/m2 J2
- Panitumumab = 6 mg/kg J2 (seul fourni)
- G-CSF J 3 à J9
- Reprise à J15
Activités des protéines ras
et leur régulation
• Les protéines ras ont différentes interactions avec les
molécules effectrices de voies de signalisation
• Les Kras mutés activent préférentiellement Raf/ERK ½
• Les Hras mutés activent préférentiellement PI3K/AKT
• L’activation des protéines ras dépend de leur fixation sur GTP
(activation) ou GDP (inactivation)
• Le contrôle de leur expression est tissu-spécifique
• Dans les cancers de vessie, environ 15 à 25 % de mutations Hras ou K-ras?
GETUG 19
•
•
•
•
A partir bloc
Extraction DNA
Mutations 12 et 13 de K-ras (Taqman assays)
Mutations H-ras codons 12, 13, 61 (capillary
sequencing of PCR products)
• Labo Dr Allory (Créteil)
GETUG 19
Etudes ancillaires
- IHC: EGFR, HER2, PTEN, phospho- EGFR et phospho-HER2
- mRNA expression (RT-QPCR): EGFR family (EGFR, HE2, HER3,
HER4) et ligands (EGF, EREG, HBEGF, AREG)
- Mutations N-ras et PIK3K (capillary sequencing of PCR
products)
- Amplifications EGFR et HER2 (FISH)
CANCERS DE VESSIE AVANCES.
MONOCHIMIOTHERAPIES
Drogue
Cisplatine
Nbre pts
RO (IC 95%)
320
30 (25-35)
Carboplatine
41
21 (6-40)
MŽthotrexate
236
29 (25-35)
Adriamycine
248
17 (12-23)
Fluorouracile
105
15 (12-19)
38
16 (4-28)
Vinblastine
Carboplatine dans le cancer de vessie
métastatique
• Le carboplatine est largement utilisé car il peut s’utiliser
chez des patients ambulatoires
• Son profil de toxicité est moindre que celui du cisplatine
• C’est le substitut du cisplatine en cas de fonction rénale
altérée
• Taux de RO = 12-14% dans les essais de phase II
Oxaliplatine
En monothérapie, l’oxaliplatine a
montré une activité minimale
chez des patients préalablement
traités
TAXANES et CANCER DE VESSIE METASTATIQUE
• Le paclitaxel et le docetaxel en monothérapie ont
obtenu des taux de réponse objective compris entre
respectivement 7-56% et 13-45%
• Contrairement à la gemcitabine, les taux de
réponse en deuxième ligne sont nettement
inférieurs ( 7 à 13% vs 31 à 56%)
Gemcitabine dans les cancers de vessie métastatiques
• Première ligne :
- 1200 mg/m² (30 mn), 3 semaines/4
- 39 pts, 36 évaluables
- RO : 10/36 (28%), 4RC
• Deuxième ligne après chimiothérapie par platine
- 1250 mg/m² (30mn), 3 semaines/4
- 35 pts,31 évaluables
- RO : 22.5%
Les antifolates
Witte et al (Cancer
1994;73:688-91) ont reporté avec
le trimétrexate un taux de réponse
de 17% chez des patients
préalablement traités