Laboratoire d’Investigation du Contrôle de la Respiration des Anoures Le Contrôle de la Ventilation Anja RANOHAVIMPARANY [email protected] ER10 UPMC, Université ParisVI Pierre et Marie Curie, Paris, France 0 La ventilation et sa commande Débit 0 0.5 L/S Commande centrale de la ventilation Contraction phasique des muscles respiratoires 1 Les structures ACTIVES = Les muscles Muscles Inspiratoires Muscles Expiratoires Sterno-cleido-mastoïdiens Scalènes Intercostaux Externes Parasternal Diaphragme Intercostaux Internes Abdo. Oblique Externe Abdo. Oblique interne Abdo. Transverse Abdo. Grand Droit 2 Les muscles des voies aériennes supérieures 3 Muscles Dilatateurs des voies aériennes supérieures Pression inspiratoire Négative Les muscles dilatateurs évitent le collapsus inspiratoire des voies aériennes supérieures. Leur contraction doit donc être finement coordonnée avec celle des muscles inspiratoires thoraciques (diaphragme, intercostaux, etc…) 3 Les muscles respiratoires • Les muscles respiratoires du tronc (diaphragme, scalènes, intercostaux, abdominaux, etc…) • Les muscles des voies aériennes supérieures Intervention de la commande ventilatoire 4 Le cycle ventilatoire Débit 0 0.5 L/S VT : volume courant TI : durée de l’inspiration TE : durée de l’expiration TTOT : durée du cycle ventilatoire = période de la ventilation =1/Fréquence ventilatoire VT x F = VT/TTOT = V’E 5 Organisation temporelle de la commande Homme Chat emg diaphragmatique volume courant Nerf phrénique (inspiration) VT Constricteur des cordes vocales (freinage expiratoire) temps Nerf destiné aux abdominaux (expiration) Bianchi et al., 1995 Ti TE TTOT 6 Organisation temporelle de la commande Expiration Temps Activité Phrénique Volume Courant Inspiration Expiration Inspiration Phase PostInspiratoire 7 Activité des Muscles Dilatateurs des Voies Aériennes Supérieures Organisation spatio-temporelle de la commande Activité Phrénique Temps Expiration Inspiration Phase PostInspiratoire 8 Source de la commande de la ventilation tronc cérébral Une section du tronc cérébral abolit la ventilation 9 Neurones respiratoires du tronc cérébral Vue de dessus Vue de profil 10 La commande automatique de la ventilation Respiration normale La commande automatique de la ventilation Respiration normale Respiration irrégulière ++ La commande automatique de la ventilation Respiration normale Respiration irrégulière ++ Apnée Neurones respiratoires du tronc cérébral Volts Neurone inspiratoire Potentiel de Membrane Décharge phrénique (inspiration) Potentiel de Membrane Décharge phrénique (inspiration) Neurone Expiratoire 14 Bianchi et al., 1995 Différents types de neurones… en fonction de la phase du cycle ventilatoire Décharge du nerf phrénique Hilaire et Pasaro, 2003, identification chez le chat 15 Modèles animaux 16 Modèle de tronc cérébral isolé superfusé Modèle in vitro validé par établissement de relation entre le signal neurologique et l’activité ventilatoire 17 18 Modèle de tronc cérébral isolé superfusé Jeffrey et al, 1990 19 20 Gdovin et al., Respir Physiol 1998 21 Origine du rythme ventilatoire automatique 1ère Hypothèse : Inhibition synaptique réciproque Nécessite des ions Cl- 22 Origine du rythme ventilatoire automatique 2ème Hypothèse : Présence de neurones se dépolarisant automatiquement = neurones pace maker 23 Origine du rythme ventilatoire automatique Nerf phrénique (racine C4) Tronc cérébral isolé de rat nouveau-né Liquide céphalorachidien artificiel sans Cl24 25 26 Neurones pace-maker Un milieu pauvre en Ca2+ et riche en Mg2+ empêche les synapses de fonctionner Un neurone qui continue de décharger dans un tel milieu est un neurone pace-maker puisqu’il est capable de fonctionner sans recevoir d’information d’autres neurones 27 REGIONS DU TC LIEES A LA RESPIRATION 28 Neurones pace-maker complexe pré-Bötzinger (générateur rythmique) position caudale/noyau rétro-facial position ventrale/noyau ambigu en regard de l’émergence des racines du XII Smith et al, 1991 29 Localisation du complexe pré-Bötzinger Noyau rétro-trapézoïde Complexe de Bötzinger Complexe pré-Bötzinger Groupe respiratoire ventral Noyau du tractus solitaire 30 Identification des neurones pré-Bötzinger Expriment des récepteurs pour : • Substance P (récepteur NK1) • Somatostatine • Opioïdes (récepteur µ) Abolition de la ventilation Gray et al, 1999 31 Groupe respiratoire para-facial Un deuxième groupe de neurones pace-maker décharge avant le complexe pré-Bötzinger Rats nouveau-nés 32 Onimaru et Homma, 2003 Le groupe respiratoire para-facial gouverne l’Expiration Animal « entier » décérébré Activité inspiratoire (génio-glosse) Activité expiratoire (abdominal) Débit Rats nouveau-nés 33 Janczewski et Feldman, 2006 Le groupe respiratoire para-facial gouverne l’Expiration Section entre le groupe respiratoire para-facial (pFRG) et le complexe pré-Bötzinger Persistance de l’activité inspiratoire Disparition de l’activité expiratoire Débit VT Janczewski et Feldman, 2006 34 L’expiration n’est pas abolie par les opioïdes Effet du Fentanyl chez le rat nouveau-né, in vivo Janczewski et al., 2002 35 L’expiration n’est pas abolie par les opioïdes 36 Expiration active (EA) induite chez le rat adulte Respiration passive EA Deshinibition de l’EA par des antagonistes du GABA et par photostimulation (au laser) du RTN/pFRG. Le rythmogenicité du RTN/pFRG presisterai à l’âge adulte mais elle serait supprimée par une inhibition post synaptique. Pagliardini et al., 2011 37 Expiration active (EA) induite chez le rat adulte Des stimulation brèves du RTN/pFRG induisent le « reset » du rythme: il existe un couplage de l’EA et de l’inspiration Pagliardini et al., 2011 38 Interacations neuronales inspiratoires et pré-inspiratoires Janczewski et al., 2002 39 Interactions des réseaux inspiratoires et pré-inspiratoires Feldman et al., 2003 40 L’oscillateur parafacial embryonnaire: e-pF E 14.5 Thoby Brisson et al., 2009 41 L’oscillateur parafacial embryonnaire: e-pF E 15.5 42 Thoby Brisson et al., 2009 Conservation phylogénétique du patron ventilatoire 43 44 Deux types de ventilation Ventilation Branchiale Ventilation Pulmonaire 45 46 47 Neurogramme Ventilatoire du Chat Cycle ventilatoire de la grenouille 48 Wilson et al., 2000 49 Conservation Phylogénétique des Patrons Ventilatoires Wilson et al., 2000 50 Origine du générateur de la ventilation pulmonaire 51 Influences supra-pontiques et corticales 52 Commandes de la ventilation humaine une commande automatique (tronc cérébral) une commande corticale (suprapontine et volontaire) 53 Le cortex cérébral face à une contrainte respiratoire mécanique • une charge inspiratoire évoque un potentiel EEG précédant l’inspiration EEG EMG Pression potentiel prémoteur témoin très probable de l’activation de l’aire motrice supplémentaire Raux M, J Physiol 2007 54 Raux M, Anesthesiology 2007 Le cortex cérébral face à une contrainte respiratoire mécanique 55 Raux M, J Physiol 2007 Mécanismes corticaux de la compensation de charge inspiratoire l’imagerie fonctionnelle précise les structures corticales impliquées dans la compensation de charge -12 -8 -4 0 4 8 -log(p) 12 16 56 Influences supra-pontiques et corticales • Contrôle volontaire de la ventilation : apnée, parole, chant… • Contrôle comportemental: rire, pleurs…. • Compensation des charges ventilatoires mécaniques : résistances… • Action excitatrice sur la ventilation à l’éveil • Sensations respiratoires 57 Régulation neurovégétative de la ventilation 58 59 Chémosensibilité centrale: réponse au CO2 réponse linéaire 60 Chémorécepteurs Centraux : situés dans le tronc cérébral Sensibles à l’hypercapnie, c’est à dire à une augmentation de la PaCO2 A la surface ventrale du bulbe rachidien 61 Régions chémosensibles du tronc cérébral du rat Identification par micro-injections acides • Noyau du tractus solitaire • Noyau rétro-trapèzoïde • Raphé bulbaire Identification de neurones chémosensibles • Bulbe rostro-ventro-latéral • Locus coeruleus 62 Rôle du Noyau Retro-Trapezoïde : souris mutantes 63 Dubreuil et al, PNAS, 2008 Syndrome d’ondine • Prévalence: 1 naissance sur 200.000 : maladie rare • Génotype: mutation du gène PHOX2B : expansion d’alanines (5-9 résidus) • Phénotypes: Réponse au CO2 chez l’homme Normal Ondine hypoventilation sévère et mortelle pendant le sommeil Assistance respiratoire totale par masque ou trachéotomie réduction/absence totale de réponse ventilatoire à l’hypercapnie 64 Identification des neurones chémosensibles 65 Identification des neurones chémosensibles 66 Localisation des structures : Rythmogéniques (vert et bleu) et Chémossensibles (orange) Feldman et al., 2003 67 Sensibilité au CO2 70% de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie est due aux chémorécepteurs centraux 68 Chémosensibilité périphérique: sensibilité à l’hypoxémie 100% de la réponse à l’hypoxémie est située au niveau de la crosse aortique et du glomus carotidien (cellules glomiques de type I) Les corpuscules carotidiens sont innervés par le nerf glosso-pharyngien. Les corpuscules aortiques sont innervés par le nerf vague. 69 Sensibilité à l’hypoxémie réponse hyperbolique 70 Sensibilité à l’hypoxémie 71 Stimulation d’afférences nerveuses 72 Réflexe de Hering-Breuer Les afférences sont véhiculées par le nerf vague (X) Il est induit par une augmentation de volume pulmonaire (mécanorécepteurs) Il se traduit par un ralentissement de la fréquence respiratoire : l’inflation pulmonaire prolonge l’expiration 73 Système dynamique et ventilation 74 Systèmes dynamiques et ventilation débit ventilatoire chez l’homme, la dynamique du débit ventilatoire est variable et complexe, de type chaotique : - Dépendant d’un processus déterministe - Non linéaire -Sensible aux conditions initiales -Complexe -Imprédictible à long terme Wysocki M, Respir Physiol Neurobiol, 2006 stationnaire point fixe périodique cycle limite quasipériodique Complexe (chaotique) tore Attracteur étrange Fiamma MN, Am J Physiol, 2007 Fiamma MN, Respir Physiol Neurobiol, 2007 75 La trajectoire du débit ventilatoire d’allure Chaotique, chez l’homme (au sens de la théorie du Chaos) hypercapnie hypocapnie normocapnie Fiamma et al., 76 2007 La trajectoire du débit ventilatoire d’allure Chaotique, chez l’homme (au sens de la théorie du Chaos) patient tétraplégique ventilé par stimulation phrénique implantée sujet sain 77 Source de la complexité ventilatoire de type chaotique La ventilation dépend d’au moins deux oscillateurs bulbaires en interaction : Parafacial Respiratory group 1. le groupe respiratoire para-facial (expiration) 2. le complexe Pré-Bötzinger (inspiration), Feldman et al. Annu Rev Neurosci 2003 Le couplage de deux oscillateurs, même périodiques, peut induire une dynamique chaotique 78 Source de la complexité ventilatoire de type chaotique La source de l ’ allure chaotique de la ventilation résiderait dans la commande ventilatoire automatique située dans le tronc cérébral Mangin et al. Respir Physiol Neurobiol 2008 Fortrat et al., Biol Cybern1997 Yeragani et al. Neuropsychobiol 2002 Samara et al. Physiol Neurobiol, 2009 Del Negro et al. J Biophys 2002 Samara et al. En cours de79révision Exploration de la Commande Ventilatoire Chez l’Homme 80 Chaîne de commande de la ventilation Racines Nerveuses Nerfs Moteurs Muscles Respiratoires Cage Thoracique Parenchyme Pulmonaire et Bronches 81 Le spirogramme 82 Spirogramme 83 Le cycle ventilatoire Tortora et Grabowski aux éditions ERPI 84 Test au CO2 85 Test au CO2 86 Test au CO2 87 Pression d’occlusion 88 Courbe débit-volume 89 Courbe débit-volume Volume 90 Courbe débit-volume 91 FIN… 92