Des mycoplasmes aux staphylocoques : la spiramycine

Des mycoplasmes aux staphylocoques :
la spiramycine est l’antibiotique de choix
des affections tissulaires profondes
La spiramycine est utilisée en médecine vétérinaire pour traiter de nombreuses affections.
Bon nombre de travaux publiés à son sujet, tant fondamentaux que cliniques, en font un des
antibiotiques dont les propriétés ont été le mieux étudiées. Il est donc utile de faire
aujourd’hui une synthèse de l’ensemble des données accumulées au cours des années afin
de permettre au praticien d’exploiter au mieux les caractéristiques originales de cette
molécule et les bénéfices qui découlent de son utilisation.
La spiramycine est une substance antibiotique de la famille des macrolides, extraite de
cultures de Streptomyces ambofaciens.
Mode d’action et conséquences :
Bactériostasie et bactéricidie ; temps-dépendance
Les macrolides ont tous un mode d’action commun ; ils
pénètrent dans les cellules et se fixent à la fraction 50S
des ribosomes. Ils bloquent ainsi l’élongation des
chaînes d’acides aminés lors de la synthèse protéique et
empêchent la multiplication bactérienne, ce qui permet
de les classer parmi les antibiotiques ‘bactériostatiques”.
Cependant la spiramycine devient bactéricide lorsque
la concentration et le temps de contact avec les bactéries
sont suffisamment élevés. Ce phénomène a été démontré
par des études in vitro avec une souche de référence de
Staphylococcus aureus. C’est cet effet bactéricide qui
intervient le plus souvent in vivo étant donné les
concentrations élevées de spiramycine atteintes dans de
nombreux tissus.
La spiramycine, tout comme la grande majorité des
macrolides, est un antibiotique de type “temps-
dépendant” sur la plupart des germes : son effet atteint
rapidement un maximum d’intensité mais son action est
ensuite directement lié au temps de contact avec la
bactérie (tableau 1). Ceci a été confirmé lors d’une étude
sur des souches de streptocoques et de staphylocoques
issues du terrain, au cours de laquelle l’augmentation de
la concentration en spiramycine au-delà des
Concentrations Minimum Inhibitrices (CMI)
n’augmentait pas la vitesse de bactéricidie.

En pratique cela signifie que
l’efficacité dépend surtout du
temps de maintien d’une
concentration suffisante, alors
que le surdosage n’a pas
d’intérêt.
Spectre d’action et résistance
Mesure de la sensibilité des germes : les CMI
Par définition, la Concentration Minimale Inhibitrice
(CMI) est la plus faible concentration d’une gamme de
dilution d’antibiotique capable d’inhiber toute croissance
bactérienne. Elle est déterminée in vitro dans des
conditions de température, temps et milieu extrêmement
standardisés qui ne tiennent pas compte des nombreux
paramètres physiologiques et pharmacologiques
rencontrés dans les infections animales (en particulier
concentration de l’antibiotique dans les tissus ou dans
les macrophages).
Toutefois, ces valeurs, exprimées en Ul/ml ou ?g/ml,
(pour la spiramycine 1 ?g = 3,2 Ul) permettent
d’intéressantes comparaisons de l’activité d’un
antibiotique sur une population bactérienne donnée.
Spectre
Bactéries sensibles, essentiellement les Gram ?,
mycoplasmes et rickettsies : Staphylococcus sp,
Streptococcus sp, Listeria monocytogenes, Clostridium
sp, Haemophilus sp, Toxoplasma, Mycoplasma sp,
Neisseria
Bactéries sensibles à des concentrations élevées,
quelques Gram ? : Brucella, Pasteurella et
Mannheimia (anciennement : P. haemolytica)
Bactéries non sensibles, les autres Gram ? : E. coli,
Salmonella sp, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella…
Ce spectre d’activité recoupe de nombreuses affections
bactériennes rencontrées en médecine vétérinaire, en
particulier bronchopneumonies et mammites autres
que colibacillaires, mais aussi arthrites, métrites,
omphalites… Il couvre notamment des germes
particulièrement résistants à de nombreux antibiotiques
tels que mycoplasmes et staphylocoques.
Résistances
La résistance “naturelle” des bactéries Gram ? aux
macrolides provient de l’impossibilité de ces
antibiotiques à traverser les pores membranaires.
Lorsque certaines molécules, telle la spiramycine à forte
concentration, parviennent à pénétrer dans la cellule, les
ribosomes sont aussi réceptifs que ceux des Gram ?.
C’est ce qui explique que certains Gram ?,
notamment les pasteurelles et Mannheimia, soient
sensibles à cet antibiotique en milieu tissulaire où les
concentrations en spiramycine sont particulièrement
élevées.
Les résistances “acquises” aux macrolides sont d’origine
chromosomique et restent donc très ponctuelles
(fréquence 10-7 à 10-9) et non transmissibles
horizontalement. De plus parmi les macrolides, la
spiramycine est une des molécules induisant le moins de
résistances.

Pharmacocinétique
Biodisponibilité
La biodisponibilité est la quantité de principe actif qui
atteint un site pour un mode d’administration donné.
La voie intraveineuse permet d’obtenir les
concentrations maximales les plus élevées
(biodisponibilité de l’ordre de 63 %), mais les
concentrations potentiellement actives sont maintenues
plus longtemps lorsqu’on utilise les voies sous-cutanée
et intramusculaire. A ce titre, deux injections IM de 10
mg/kg (soit 32 000 Ul/kg) de spiramycine à 3 jours
d’intervalle permettent de prolonger la durée des
concentrations actives dans la mamelle d’une vache tarie
pendant une semaine.
Concentration tissulaire,
volume de distribution
La spiramycine est une molécule de type “base faible”,
non ionisée et liposoluble qui franchit très bien les
membranes cellulaires par diffusion passive. En
conséquence, son volume de distribution (paramètre qui
traduit la capacité à diffuser dans les tissus) est
particulièrement important, certainement un des plus
élevés de tous les antibiotiques disponibles actuellement
en médecine vétérinaire.
La spiramycine est donc une molécule qui se concentre
fortement dans les tissus où elle va atteindre des
valeurs généralement largement supérieures aux CMI de
la plupart des souches visées (pasteurelles,
mycoplasmes, staphylocoques, …) que ce soit dans les
tissus bronchiques, mammaires ou autres (tableau 2).
Cet effet est d’autant plus marqué que la spiramycine
se concentre également dans les macrophages et que
ceux-ci, mobilisés au cours d’une infection, vont aller
transporter l’antibiotique sur le site infecté. Ceci
explique que la spiramycine, bien que moins active que
l’érythromycine in vitro, se révèle bien plus active que
cette dernière in vivo.
Tableau 2 : rapports de concentrations maximales
tissu/plasma suite à une injection IM de 100 000
Ul/kg de spiramycine chez le bovin
Organe / tissu Rapport de concentration
vs plasma
Tissu pulmonaire 50 - 90
Muqueuse bronchique 18
Sécrétions bronchiques 4 – 17
Lait / mamelle* 10** - 85
Muscle 25
Foie 100
Rein 200
*NB : en raison de la composition du lait et de l’absence de
protéines sériques dans ce dernier (albumine en
particulier), on considère que les valeurs obtenues
dans les sécrétions lactées reflètent celles obtenues
dans les tissus et, en particulier, dans le parenchyme
mammaire.
** : sur mammites cliniques
“Le paradoxe de la spiramycine” ou la notion
d’interprétation “thérapeutique”
de l’antibiogramme
Les normes françaises officielles d’interprétation de
l’antibiogramme (1 – 4 ?g/ml) apparaissent
particulièrement inadaptées en ce qui concerne la
spiramycine et son utilisation chez les bovins : en effet,
rappelons que celles-ci se réfèrent à des valeurs
plasmatiques obtenues dans une population humaine
moyenne et non pas à des valeurs tissulaires bien plus
élevées dans la réalité chez les bovins. C’est pourquoi
on observe sur le terrain d’importantes contradictions
entre, d’un côté, un résultat de laboratoire indiquant la
“résistance” d’un germe in vitro et, de l’autre, un résultat
thérapeutique révélant la “sensibilité thérapeutique” de
ce même germe in vivo (tableau 4 et 5).
Tableau 3 : normes d’interprétation officielles du
Comité Français de l’Antibiogramme (CFA) pour
la spiramycine
CMI < 1 ?g/ml (3,2 Ul/ml) Sensible
CMI > 4 ?g/ml (12,8 Ul/ml) Résistant
1 < CMI < 4 ?g/ml
(3,2 – 12,8 Ul/ml) Intermédiaire

Interprétations thérapeutiques
Pathologies pulmonaires
Tableau 4
Souches CMI observées en
?g/ml (Ul/ml)
Interprétation
“normalisée”
Concentrations effectives en ?g/ml
(Ul/ml)
24 h après injections IM de
100 000 Ul/kg
Interprétation thérapeutique
de l’antibiogramme
Sérum Macrop
h. LBA* Parench. Pulmon.
Mycoplasma
bovis
0,5 (1.6)
à
15 (48)
sensible
résistant sensible
Pasteurella
multocida
1 (3.2)
à
11,4 (36.5)
intermédiaire
résistant sensible
Mannheimia
haemolytica
2 (6.4)
à
10,2 (32.6) résistant
0,72
(2.31) 290,1 (928.4) 14,7 (47.0) 22 (70.5)
Sensible
* Liquide broncho-alvéolaire
Remarque : la diffusion de la spiramycine dans un poumon infecté est au moins aussi bonne que dans un poumon sain, en particulier grâce à la
concentration dans les macrophages.
Pathologies mammaires
Tableau 5
Souches CMI observées en
?g/ml (Ul/ml)
Interprétation
“normalisée”
Mamelle : concentration
effective après injection
IM de 30 000 Ul/kg en ?g/ml (Ul/ml)
Interprétation thérapeutique
de l’antibiogramme
Staphylococcus
aureus
0,3 (0,96)
à
5 (16) intermédiaire sensible
Streptococcus
species
0,03 (0,1)
à
2 (6,4) sensible
5* à 61,4**
(16* à 196.5**) sensible
* mammite clinique avec modification du lait ** Piro 94

Facteurs de renforcement de l’efficacité in vivo de la spiramycine
Effet post-antibiotique
Pour la plupart des antibiotiques, dès que les
concentrations en principe actif diminuent pour passer
en dessous des CMI, les bactéries reprennent
immédiatement leur croissance. Au contraire, la
spiramycine présente la particularité de continuer à
inhiber la croissance bactérienne, alors même que sa
concentration dans le milieu est redescendue en dessous
des CMI des germes considérés : c’est ce que l’on
appelle l’effet post-antibiotique (EPA) ou encore
phénomène de bactériopause.
Cet effet peut être relié à l’accumulation intracellulaire
de la spiramycine (forte affinité pour les cellules cibles)
à la stabilité de ses liaisons avec les ribosomes. Il peut
aussi s’expliquer par l’augmentation de l’activité
bactéricide de la spiramycine lorsque le temps de contact
entre germe et antibiotique augmente.
Effets indirects sur l’immunité et les facteurs
de virulence
Il a été démontré que la spiramycine facilitait l’immunité
non spécifique en augmentant la phagocytose par les
polynucléaires neutrophiles bovins ; ce qui induit une
décroissance plus rapide de la population bactérienne.
Plusieurs études concernant différents germes et
différents types de macrophages ont mis en évidence une
plus grande vulnérabilité des bactéries face aux
macrophages (augmentation de l’ingestion et de la
destruction). Cette interaction “antibiotique / bactérie /
phagocyte” est un facteur important de l’efficacité
antibiotique en cas de localisation intracellulaire du
germe, en particulier lors d’affections chroniques. On
peut d’ailleurs parler de synergie entre la spiramycine
et les macrophages puisque l’une favorise la
phagocytose et les autres assurent un transport actif de
l’antibiotique sur les sites infectieux.
Autres caractéristiques
• Liaison aux protéines
La proportion de spiramycine libre, non liée aux
protéines, c’est-à-dire active, est plus élevée dans le lait
(80 %) que dans le sérum (60 %). Il en est de même
dans les tissus où la liaison avec les protéines est plus
faible.
• Activité de la spiramycine en fonction du pH :
cas des mammites
Lors de mammite, le pH du lait augmente et le passage
de la spiramycine dans la mamelle est diminué.
Cependant les concentrations plus faibles en antibiotique
sont contrebalancées par une efficacité accrue liée à une
baisse des CMI lorsque le pH est plus élevé.
De même, à l’intérieur des cellules et notamment des
macrophages, la pénalisation de l’activité de la
spiramycine par le pH acide est compensée par des
concentrations très élevées.
Tableau 6 : variation de la CMI
de la spiramycine sur une souche de S. aureus
en fonction du pH
pH du milieu CMI de Staph. Aureus
(souche ATCC6538P)
7.2 15
7.6 7.5
8 3.75
• Activité de la spiramycine en présence de lait
De nombreux antibiotiques sont moins actifs dans le lait.
La spiramycine, au contraire, s’est révélée soit aussi
active, soit plus active (baisse des CMI) selon les
souches testées, sur des milieux de culture enrichis en
lait.
Ces différentes propriétés prédisposent tout
particulièrement la spiramycine au traitement des
pathologies mammaires.
• Associations antibiotiques
Certaines familles antibiotiques sont réputées
antagonistes avec les macrolides. Cette question se pose
en particulier lors d’infections mammaires pour
lesquelles la spiramycine par voie générale est associée à
des spécialités intra-mammaires. Pour le vérifier,
diverses associations ont été testées in vitro au cours
d’une expérimentation sur différentes souches de
Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis et
dysgalactiae. A cette occasion, il a été démontré qu’il
n’existait aucun antagonisme entre la spiramycine et
les 14 antibiotiques testés : pénicilline G, ampicilline,
amoxicilline, oxacilline, céfuroxime, céfazoline,
céfalexine, streptomycine, néomycine, framicétine,
gentamicine, érythromycine, novobiocine, colistine.