Des mycoplasmes aux staphylocoques : la spiramycine

Des mycoplasmes aux staphylocoques :
la spiramycine est l’antibiotique de choix
des affections tissulaires profondes
La spiramycine est utilisée en médecine vétérinaire pour traiter de nombreuses affections.
Bon nombre de travaux publiés à son sujet, tant fondamentaux que cliniques, en font un des
antibiotiques dont les propriétés ont été le mieux étudiées. Il est donc utile de faire
aujourd’hui une synthèse de l’ensemble des données accumulées au cours des années afin
de permettre au praticien d’exploiter au mieux les caractéristiques originales de cette
molécule et les bénéfices qui découlent de son utilisation.
La spiramycine est une substance antibiotique de la famille des macrolides, extraite de
cultures de Streptomyces ambofaciens.
Mode d’action et conséquences :
Bactériostasie et bactéricidie ; temps-dépendance
Les macrolides ont tous un mode d’action commun ; ils
pénètrent dans les cellules et se fixent à la fraction 50S
des ribosomes. Ils bloquent ainsi l’élongation des
chaînes d’acides aminés lors de la synthèse protéique et
empêchent la multiplication bactérienne, ce qui permet
de les classer parmi les antibiotiques ‘bactériostatiques”.
Cependant la spiramycine devient bactéricide lorsque
la concentration et le temps de contact avec les bactéries
sont suffisamment élevés. Ce phénomène a été démontré
par des études in vitro avec une souche de référence de
Staphylococcus aureus. C’est cet effet bactéricide qui
intervient le plus souvent in vivo étant donné les
concentrations élevées de spiramycine atteintes dans de
nombreux tissus.
La spiramycine, tout comme la grande majorité des
macrolides, est un antibiotique de type “tempsdépendant” sur la plupart des germes : son effet atteint
rapidement un maximum d’intensité mais son action est
ensuite directement lié au temps de contact avec la
bactérie (tableau 1). Ceci a été confirmé lors d’une étude
sur des souches de streptocoques et de staphylocoques
issues du terrain, au cours de laquelle l’augmentation de
la concentration en spiramycine au-delà des
Concentrations
Minimum
Inhibitrices
(CMI)
n’augmentait pas la vitesse de bactéricidie.
En pratique cela signifie que
l’efficacité dépend surtout du
temps de maintien d’une
concentration suffisante, alors
que le surdosage n’a pas
d’intérêt.
Spectre d’action et résistance
Mesure de la sensibilité des germes : les CMI
Par définition, la Concentration Minimale Inhibitrice
(CMI) est la plus faible concentration d’une gamme de
dilution d’antibiotique capable d’inhiber toute croissance
bactérienne. Elle est déterminée in vitro dans des
conditions de température, temps et milieu extrêmement
standardisés qui ne tiennent pas compte des nombreux
paramètres physiologiques et pharmacologiques
rencontrés dans les infections animales (en particulier
concentration de l’antibiotique dans les tissus ou dans
les macrophages).
Toutefois, ces valeurs, exprimées en Ul/ml ou ? g/ml,
(pour la spiramycine 1 ? g = 3,2 Ul) permettent
d’intéressantes comparaisons de l’activité d’un
antibiotique sur une population bactérienne donnée.
Spectre
Bactéries sensibles, essentiellement les Gram ? ,
mycoplasmes et rickettsies : Staphylococcus sp,
Streptococcus sp, Listeria monocytogenes, Clostridium
sp, Haemophilus sp, Toxoplasma, Mycoplasma sp,
Neisseria
Bactéries sensibles à des concentrations élevées,
quelques Gram ? : Brucella, Pasteurella et
Mannheimia (anciennement : P. haemolytica)
Bactéries non sensibles, les autres Gram ? : E. coli,
Salmonella sp, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella…
Ce spectre d’activité recoupe de nombreuses affections
bactériennes rencontrées en médecine vétérinaire, en
particulier bronchopneumonies et mammites autres
que colibacillaires, mais aussi arthrites, métrites,
omphalites… Il couvre notamment des germes
particulièrement résistants à de nombreux antibiotiques
tels que mycoplasmes et staphylocoques.
Résistances
La résistance “naturelle” des bactéries Gram ? aux
macrolides provient de l’impossibilité de ces
antibiotiques à traverser les pores membranaires.
Lorsque certaines molécules, telle la spiramycine à forte
concentration, parviennent à pénétrer dans la cellule, les
ribosomes sont aussi réceptifs que ceux des Gram ? .
C’est ce qui explique que certains Gram ? ,
notamment les pasteurelles et Mannheimia, soient
sensibles à cet antibiotique en milieu tissulaire où les
concentrations en spiramycine sont particulièrement
élevées.
Les résistances “acquises” aux macrolides sont d’origine
chromosomique et restent donc très ponctuelles
(fréquence 10-7 à 10-9) et non transmissibles
horizontalement. De plus parmi les macrolides, la
spiramycine est une des molécules induisant le moins de
résistances.
Pharmacocinétique
Biodisponibilité
La biodisponibilité est la quantité de principe actif qui
atteint un site pour un mode d’administration donné.
La voie intraveineuse permet d’obtenir les
concentrations
maximales
les
plus
élevées
(biodisponibilité de l’ordre de 63 %), mais les
concentrations potentiellement actives sont maintenues
plus longtemps lorsqu’on utilise les voies sous-cutanée
et intramusculaire. A ce titre, deux injections IM de 10
mg/kg (soit 32 000 Ul/kg) de spiramycine à 3 jours
d’intervalle permettent de prolonger la durée des
concentrations actives dans la mamelle d’une vache tarie
pendant une semaine.
Concentration tissulaire,
volume de distribution
La spiramycine est une molécule de type “base faible”,
non ionisée et liposoluble qui franchit très bien les
membranes cellulaires par diffusion passive. En
conséquence, son volume de distribution (paramètre qui
traduit la capacité à diffuser dans les tissus) est
particulièrement important, certainement un des plus
élevés de tous les antibiotiques disponibles actuellement
en médecine vétérinaire.
La spiramycine est donc une molécule qui se concentre
fortement dans les tissus où elle va atteindre des
valeurs généralement largement supérieures aux CMI de
la plupart des souches visées (pasteurelles,
mycoplasmes, staphylocoques, …) que ce soit dans les
tissus bronchiques, mammaires ou autres (tableau 2).
Cet effet est d’autant plus marqué que la spiramycine
se concentre également dans les macrophages et que
ceux-ci, mobilisés au cours d’une infection, vont aller
transporter l’antibiotique sur le site infecté. Ceci
explique que la spiramycine, bien que moins active que
l’érythromycine in vitro, se révèle bien plus active que
cette dernière in vivo.
Tableau 2 : rapports de concentrations maximales
tissu/plasma suite à une injection IM de 100 000
Ul/kg de spiramycine chez le bovin
Organe / tissu
Rapport de concentration
vs plasma
Tissu pulmonaire
50 - 90
Muqueuse bronchique
18
Sécrétions bronchiques
4 – 17
Lait / mamelle*
10** - 85
Muscle
25
Foie
100
Rein
200
*NB : en raison de la composition du lait et de l’absence de
protéines sériques dans ce dernier (albumine en
particulier), on considère que les valeurs obtenues
dans les sécrétions lactées reflètent celles obtenues
dans les tissus et, en particulier, dans le parenchyme
mammaire.
** : sur mammites cliniques
“Le paradoxe de la spiramycine” ou la notion
d’interprétation “thérapeutique”
de l’antibiogramme
Les normes françaises officielles d’interprétation de
l’antibiogramme (1 – 4 ? g/ml) apparaissent
particulièrement inadaptées en ce qui concerne la
spiramycine et son utilisation chez les bovins : en effet,
rappelons que celles-ci se réfèrent à des valeurs
plasmatiques obtenues dans une population humaine
moyenne et non pas à des valeurs tissulaires bien plus
élevées dans la réalité chez les bovins. C’est pourquoi
on observe sur le terrain d’importantes contradictions
entre, d’un côté, un résultat de laboratoire indiquant la
“résistance” d’un germe in vitro et, de l’autre, un résultat
thérapeutique révélant la “sensibilité thérapeutique” de
ce même germe in vivo (tableau 4 et 5).
Tableau 3 : normes d’interprétation officielles du
Comité Français de l’Antibiogramme (CFA) pour
la spiramycine
CMI < 1 ? g/ml (3,2 Ul/ml)
Sensible
CMI > 4 ? g/ml (12,8 Ul/ml)
Résistant
1 < CMI < 4 ? g/ml
(3,2 – 12,8 Ul/ml)
Intermédiaire
Interprétations thérapeutiques
Pathologies pulmonaires
Tableau 4
Souches
CMI
observées en
? g/ml (Ul/ml)
Interprétation
“normalisée”
Concentrations effectives en ? g/ml
(Ul/ml)
24 h après injections IM de
100 000 Ul/kg
Sérum
Mycoplasma
bovis
Pasteurella
multocida
Mannheimia
haemolytica
0,5 (1.6)
à
15 (48)
1 (3.2)
à
11,4 (36.5)
2 (6.4)
à
10,2 (32.6)
Macrop
h.
LBA*
Interprétation thérapeutique
de l’antibiogramme
Parench.
Pulmon.
sensible
sensible
résistant
intermédiaire
résistant
0,72
(2.31)
290,1
(928.4)
14,7
(47.0)
22
(70.5)
résistant
sensible
Sensible
* Liquide broncho-alvéolaire
Remarque : la diffusion de la spiramycine dans un poumon infecté est au moins aussi bonne que dans un poumon sain, en particulier grâce à la
concentration dans les macrophages.
Pathologies mammaires
Tableau 5
Souches
Staphylococcus
aureus
Streptococcus
species
CMI
observées en
? g/ml (Ul/ml)
0,3 (0,96)
à
5 (16)
0,03 (0,1)
à
2 (6,4)
Interprétation
“normalisée”
Mamelle : concentration
effective après injection
IM de 30 000 Ul/kg en ? g/ml (Ul/ml)
intermédiaire
Interprétation thérapeutique
de l’antibiogramme
sensible
5* à 61,4**
(16* à 196.5**)
sensible
* mammite clinique avec modification du lait
sensible
** Piro 94
Facteurs de renforcement de l’efficacité in vivo de la spiramycine
Effet post-antibiotique
Pour la plupart des antibiotiques, dès que les
concentrations en principe actif diminuent pour passer
en dessous des CMI, les bactéries reprennent
immédiatement leur croissance. Au contraire, la
spiramycine présente la particularité de continuer à
inhiber la croissance bactérienne, alors même que sa
concentration dans le milieu est redescendue en dessous
des CMI des germes considérés : c’est ce que l’on
appelle l’effet post-antibiotique (EPA) ou encore
phénomène de bactériopause.
Cet effet peut être relié à l’accumulation intracellulaire
de la spiramycine (forte affinité pour les cellules cibles)
à la stabilité de ses liaisons avec les ribosomes. Il peut
aussi s’expliquer par l’augmentation de l’activité
bactéricide de la spiramycine lorsque le temps de contact
entre germe et antibiotique augmente.
Effets indirects sur l’immunité et les facteurs
de virulence
Il a été démontré que la spiramycine facilitait l’immunité
non spécifique en augmentant la phagocytose par les
polynucléaires neutrophiles bovins ; ce qui induit une
décroissance plus rapide de la population bactérienne.
• Activité de la spiramycine en fonction du pH :
cas des mammites
Lors de mammite, le pH du lait augmente et le passage
de la spiramycine dans la mamelle est diminué.
Cependant les concentrations plus faibles en antibiotique
sont contrebalancées par une efficacité accrue liée à une
baisse des CMI lorsque le pH est plus élevé.
De même, à l’intérieur des cellules et notamment des
macrophages, la pénalisation de l’activité de la
spiramycine par le pH acide est compensée par des
concentrations très élevées.
Tableau 6 : variation de la CMI
de la spiramycine sur une souche de S. aureus
en fonction du pH
pH du milieu
CMI de Staph. Aureus
(souche ATCC6538P)
7.2
15
7.6
7.5
8
3.75
• Activité de la spiramycine en présence de lait
Plusieurs études concernant différents germes et
différents types de macrophages ont mis en évidence une
plus grande vulnérabilité des bactéries face aux
macrophages (augmentation de l’ingestion et de la
destruction). Cette interaction “antibiotique / bactérie /
phagocyte” est un facteur important de l’efficacité
antibiotique en cas de localisation intracellulaire du
germe, en particulier lors d’affections chroniques. On
peut d’ailleurs parler de synergie entre la spiramycine
et les macrophages puisque l’une favorise la
phagocytose et les autres assurent un transport actif de
l’antibiotique sur les sites infectieux.
Autres caractéristiques
• Liaison aux protéines
La proportion de spiramycine libre, non liée aux
protéines, c’est-à-dire active, est plus élevée dans le lait
(80 %) que dans le sérum (60 %). Il en est de même
dans les tissus où la liaison avec les protéines est plus
faible.
De nombreux antibiotiques sont moins actifs dans le lait.
La spiramycine, au contraire, s’est révélée soit aussi
active, soit plus active (baisse des CMI) selon les
souches testées, sur des milieux de culture enrichis en
lait.
Ces
différentes
propriétés
prédisposent
tout
particulièrement la spiramycine au traitement des
pathologies mammaires.
• Associations antibiotiques
Certaines familles antibiotiques sont réputées
antagonistes avec les macrolides. Cette question se pose
en particulier lors d’infections mammaires pour
lesquelles la spiramycine par voie générale est associée à
des spécialités intra-mammaires. Pour le vérifier,
diverses associations ont été testées in vitro au cours
d’une expérimentation sur différentes souches de
Staphylococcus aureus, Streptococcus uberis et
dysgalactiae. A cette occasion, il a été démontré qu’il
n’existait aucun antagonisme entre la spiramycine et
les 14 antibiotiques testés : pénicilline G, ampicilline,
amoxicilline, oxacilline, céfuroxime, céfazoline,
céfalexine, streptomycine, néomycine, framicétine,
gentamicine, érythromycine, novobiocine, colistine.
Conséquences : applications cliniques
Infections mammaires
Chez les ruminants, la spiramycine est indiquée contre
les infections tissulaires profondes, en particulier celles
dues à des germes Gram ? , d’où son emploi dans les
mammites staphylococciques et streptococciques.
La spiramycine pourra être également utilisée par voie
intra-mammaire au tarissement (SPECIORLACTM).
C’est une des rares solutions thérapeutiques efficaces
contre les infections à mycoplasmes, plus fréquentes
chez les petits ruminants.
Infections respiratoires
La spiramycine est utilisée à la posologie de 32 000
Ul/kg chez les bovins (SUANOVIL 20 à 5 ml/100 kg,
par 24 h, en IM) et 75 000 Ul/kg chez les petits
ruminants (soit 5 ml/40 kg).
L’association d’un traitement à base de spiramycine par
voie générale à une administration antibiotique intramammaire permet d’obtenir de meilleurs résultats lors
des traitements en tarissement sur des vaches infectées
chroniques.
Lors de mammites cliniques, à germes sensibles à la
spiramycine, le traitement complémentaire par voie
générale améliore le taux de guérison bactériologique et
diminue les risques de rechute.
La plupart des bactéries pathogènes respiratoires,
notamment les mycoplasmes et surtout les pasteurelles et
Mannheimia, ont des CMI supérieures à celles des
pathogènes mammaires. En conséquence, les posologies
utilisées en pathologie pulmonaire sont plus élevées :
100 000 Ul/kg en IM (ce qui correspond au CAPTALIN
à 10 ml/100 kg en IM). Cette posologie est
particulièrement intéressante d’autant plus que,
renouvelée à 48 h, elle permet de maintenir des
concentrations actives dans les différents compartiments
pulmonaires jusqu’à 7 à 10 jours après le début du
traitement. Elle a fait la preuve de son efficacité tant lors
d’études expérimentales que lors d’enquêtes sur le
terrain.
Conclusion
Par son mode d’action, sa forte concentration tissulaire et sa synergie avec les cellules de
l’immunité non spécifique, la spiramycine constitue une molécule de prédilection dans le
traitement des affections tissulaires profondes et chroniques, en particulier mammaires et
pulmonaires.
A l’opposé de certains résultats d’antibiogrammes in vitro, cette molécule fait preuve d’une
grande efficacité in vivo ; c’est donc à la lumière des caractéristiques de la spiramycine, en
particulier son aptitude à se concentrer dans les tissus, que doivent être interprétés les
résultats de laboratoire. Cette efficacité unique et à large spectre (couvrant staphylocoques,
pasteurelles, Mannheimia, mycoplasmes…), associée à son innocuité et la très faible
probabilité de résistance induite, justifie la place de choix que la spiramycine conserve dans
l’arsenal thérapeutique du clinicien vétérinaire.
Bibliographie
1. ALZIEU J.P., LEVRIEUR B., LIBERSA M., BICHET
M.J., VAN GOOL F., BAYLE R., ESPINASSE J.,
“Efficacité et activité longue action de la spiramycine chez les
jeunes bovins atteints de broncho-pneumonies infectieuses
enzootiques”, congrès de la Société Française de Buiatrie,
Paris, 1988, p214-216.
2. BRISSON-NOEL A., TRIEU CUOT P., COURVALIN P.
“Mechanism of action of spiramycin and other macrolides”,
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1988, 22 (suppl B.),
13-23
3. CHABBERT Y. “Early studies on in vitro and experimental
activity of spiramycin. A review”, Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, 1988, 22 (suppl B.), 1-11
4. CHASTRE J., DOMART Y., FAGON J., GIBERT C.
“Diffusion des macrolides au niveau des macrophages
Macrolides et synegistines”, Journées de l’Hôpital Claude
Bernard, Paris, Arnette Editeur, 1988, p 71-81
5. DESNOTTES J.F., DIALLO N., MORET G. “Effect of
spiramycin on adhesiveness and phagocytosis of gram positive
cocci”, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1988, 22
(suppl B.), 25-32
6. DESNOTTES J.F., DIALLO N., “Etude comparée de la
pénétration intramacrophagique d’un macrolide (spiramycine)
et d’une fluoroquinolone (péfloxacine)”, Pathologie biologie,
1990, 38, 4, 281-285
7. ESPINASSE
J.,
LONGO
F.,
ROHART
S.,
CAMGUILHEM R., SCHELCHER F., GUELFI J.F.,
CABANIE P. “Mise au point et première utilisation d’un
modèle expérimental de pasteurellose respiratoire à Pasteurella
haemolytica A1 chez le veau”, Rev.Méd.Vét., 1989, 140, (8-9),
673-680
8. FLIIS C., ERHARDSEN E., MADSEN E., NIELSEN P.,
RAUN K., “Respiratory tract distribution and bioavailibility of
spiramycin in calves”, American Journal of Veterinary
research, 1991, 52, (8), 1269-1273
9. FLOC’H R., HUET A.M., SANTOUL C., VAN GOOL F.
“Spiramycin concentrations in bovine bronchial secretions”,
Pharmacological Congress, Budapest, 1988, p 138
10. GAU M., “Efficacité de la spiramycine dans un modèle
expérimental de Pasteurellose respiratoire chez le veau”, thèse
vétérinaire, 1990, n° 90
11. HARF R., PANTEIX G., DESNOTTES J.F., DIALLO N.,
LECLERCQ M., “Spiramycin uptake by alveolar
macrophages”, First international Symposium on Spiramycin,
Singapore, 1988
12. HUET A.M., BOSC F., ROLLAND M.L., FLOC’H R.,
“Cinétique de la spiramycine dans les macrophages alvéolaires
et les poumons après administration du SUANOVIL 100 par
voie intramusculaire à la dose de 100 000 Ul/kg PV, 2
injections à 48 heures d’intervalle” Rhône Mérieux, document
interne, 1990, p 1-26
13. HUET A.M., BOSC F., FLOCH’H R., BAYLE R. “Etude de
la bio équivalence de deux solutions injectables de spiramycine
chez le jeune bovin”, Annales de recherche Vétérinaire, 1980,
supp 1, 67S-71S
14. KERNBAUM S., “Efficacy of spiramycin in respiratory tract
infections. A review”, First International Symposium on
Spiramycin, Singapore, 1988
15. KITZIS M., DESNOTTES J.F., BRUNEL D., GIUDICELLI
A., JACOTOT F., “Spiramycin concentrations in lung
tissue”. First International Symposium on Spiramycin,
Singapore, 1988
16. LAVAL A., “La spiramycine : utilisation pratique en médecine
vétérinaire”, GTV, 1992, 1B, 417, 57-67
17. LEE HAND W., KING THOMPSON N.L., STEINBERG
T.H., “Interactions of antibiotics and phagocytes”, Journal of
Antimicrobial Chemotherapy, 1983, 12 (supp C), 1-11
18. PIRO O., “Cinétique de la spiramycine dans le plasma et les
sécrétions lactées après administration par voie IM de
SUANOVIL 20 et de CAPTALIN chez la vache laitière au
tarissement” – Rapport stage de DESS de pharmacocinétique
approfondie et appliquée au développement des médicaments.
1994
19. RAGUET Y., BROUILLET P., MONSALLIER G., LONGO
F., PIALOT D., PRAVIEUX J.J., “Traitement SUANOVIL
20 en fin de lactation ; application pratique sur la conduite à
tenir au tarissement”, à publier
20. RAYNAUD J.P., “Spiramycine et antibiotiques macrolides,
résultats récents activité in vitro. Pharmacocinétique chez les
bovins, effet longue action, traitement de pathologies bovines :
mammites, broncho-pneumonies infectieuses enzootiques”,
Congrès Mondial Vétérinaire de Montréal, section X, Buiatrie,
1987, p 1-4
21. SANDERS P., “Apport des études pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques en antibiothérapie vétérinaire. Etude
d’une formulation de spiramycine chez les bovins”, thèse
vétérinaire, 1992
22. SANDERS P., “Pharmacokinetics of spiramycin after
intravenous, intramuscular and subcutaneous administration in
lactating cows”, J. Vet. Pharmacol. Therap., 1992, 15, 53-61
23. SCHUMACHER P., “Pharmacocinétique et activité
antibactérienne d’une formulation injectable à base de
spiramycine chez les jeunes bovins” – thèse vétérinaire, 1992,
n° 71
24. SMITH C.R., “The spiramycin paradox”, First International
Symposium on Spiramycin, Singapore, 1988
25. VIDEAU D., “La spiramycine : bactériologie, pharmacologie,
pharmacocinétique et distribution tissulaire”, Cahiers de
médecine vétérinaire, 1978, 47, 155-164
26. VIDEAU D., JONCHERE H., “Sur une modalité particulière
d’action de la spiramycine in vitro”, Société Française de
Microbiologie, 1958, p 202-211
27. WEBSTER
C.,
GHAZANFAR
K.,
SLACK
R.,
“Subinhinbitory and post antibiotic effects of spiramycin and
erythromycin on Staphylococcus aureus”, Journal of
Antimicrobial Chemotherapy, 1988, 22 (suppl B), 33-39
28. ZIV G., “Profil pharmacocinétique de la spiramycine chez la
brebis et la vache laitière”, Cahier Med. Vet. 1974, 43, 371390
29. ZIV G., “Practical pharmacokinetic aspects of mastitis therapy –
2 : practical therapeutic applications”, Agri-practice, 1980, p
469-474
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