Dosage des hormones thyroïdiennes et surrénaliennes dans le

Dosage des hormones thyroïdiennes
et surrénaliennes dans le liquide amniotique :
aide au diagnostic
Assessment of thyroid hormones and androgens in amniotic fluid:
clinical interest
D. Luton
1
C. Huel
2
E. Vuillard
2
M.-C. Leguy
3
V. Tsatsaris
4
F. Lewin
5
J. Guibourdenche
3,6
1
Maternité, Hôpital Beaujon AP-HP,
Clichy
2
Maternité, Hôpital Debré AP-HP, Paris
3
Biochimie hormonale, Hôpital Debré
AP-HP, Paris
4
Maternité, Hôpital Cochin AP-HP, Paris
5
Maternité, Hôpital Saint Vincent
de Paul, Paris
6
Biochimie hormonale,
Hôpital Cochin AP-HP, Paris
<[email protected]>
Article reçu le 14 novembre 2008,
accepté le 15 janvier 2009
Résumé. Les progrès de l’échographie permettent de détecter dès le second
trimestre de la grossesse un goitre thyroïdien fœtal faisant suspecter une hypo-
thyroïdie ou une hyperthyroïdie, une hypertrophie clitoridienne évocatrice
d’un bloc surrénalien virilisant chez le fœtus de sexe féminin. Le diagnostic
précoce de ces pathologies est d’intérêt car elles peuvent être curables in utero
en traitant soit la mère, soit le fœtus, par exemple en injectant de la thyroxine
dans le liquide amniotique en cas d’hypothyroïdie fœtale. Une ponction de
liquide amniotique peut être discutée et l’analyse biochimique du liquide
amniotique contribuer au diagnostic, même si peu de dosages hormonaux
sont commercialisés à cet effet. Nous avons étudié la faisabilité et l’intérêt
du dosage de la thyroxine libre (T4L), de la thyréostimuline (TSH), de la
17αhydroxyprogestérone (17-OHP) et de la delta 4 androstènedione (Δ4A)
dans le liquide amniotique à l’aide de techniques destinées au dosage sérique
de ces molécules. T4L et TSH sont dosables mais à faibles concentrations
dans le liquide amniotique. La concentration amniotique médiane de T4L aug-
mente significativement du second au troisième trimestre de la grossesse de
2,1 pmol/L à 4,2 pmol/L, alors que la TSH diminue significativement de
0,27 mU/L à 0,12 mU/L. Le dosage de la T4L ne présente pas d’intérêt
alors qu’une augmentation de la TSH amniotique conforte le diagnostic
d’hypothyroïdie fœtale. La 17-OHP et la Δ4A sont présentes dans le liquide
amniotique à des concentrations identiques aux concentrations sériques.
La concentration amniotique médiane de la 17-OHP diminue significative-
ment de 1,9 ng/mL à 1 ng/mL du deuxième au troisième trimestre de la gros-
sesse, alors que la Δ4A augmente de 0,5 ng/mL à 0,8 ng/mL. L’absence
d’augmentation de la 17-OHP et de la Δ4A permet d’exclure une forme
sévère de bloc surrénalien virilisant.
Mots clés : 17αOH-progestérone, thyréostimuline, goitre, hypertrophie
clitoridienne, fœtus
Abstract. Ultrasound scanning is able to detect foetal goiter due either to an
hypothyroidy either to an hyperthyroidy, or clitoris hypertrophia resulting
from adrenal hyperplasia in female, during the second half of pregnancy.
The diagnosis of these rare diseases is of interest because the treatment can
be started during pregnancy. An amniotic fluid punction can be discussed
and its biochemical analysis may be of interest even though very few com-
mercial assays have been tested on amniotic fluid. Our aim was two investi-
gate the practicability and the value of free thyroxin (FT4), thyrotropin (TSH),
17αhydroxyprogesterone (17-OHP) and delta 4 androstenedione (Δ4A) mea-
article original abc
Ann Biol Clin 2009 ; 67 (3) : 299-305
doi: 10.1684/abc.2009.0321 Tirés à part : J. Guibourdenche
Ann Biol Clin, vol. 67, n
o
3, mai-juin 2009 299
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surement on amniotic fluid using commercially available assays for serum.
FT4 and TSH are detectable at low levels in amniotic fluid. FT4 significantly
increases from 2.1 pmol/L to 4.2 pmol/L while TSH significantly decreases
from 0.27 mU/L to 0.12 mU/L during the second half of pregnancy. An
increase in amniotic fluid TSH concentration contributes to the diagnosis of
foetal hypothyroidy while the measurement of amniotic fluid FT4 is not infor-
mative in case of foetal goiter. 17-OHP and Δ4A are present in amniotic fluid
at the same level as in serum. 17-OHP significantly decreases from 1.9 ng/mL
to 1 ng/mL during the second half of pregnancy while Δ4A significantly
increases from 0.5 ng/mL to 0.8 ng/mL. Absence of increase in their concen-
trations excludes any severe adrenal hyperplasia.
Key words: 17αOH-progesterone, thyrotropin, goiter, clitoris hypertrophia,
foetus
En France, le dépistage néonatal réalisé sur sang séché
systématiquement au troisième jour après la naissance
comprend notamment le dépistage de deux pathologies
endocrines : l’hyperplasie congénitale des surrénales et
l’hypothyroïdie congénitale [1]. Ce sont des pathologies
rares (1/7 000 à 1/4 000 naissances) mais facilement cura-
bles. L’hyperplasie congénitale des surrénales résulte le
plus fréquemment d’un déficit ou « bloc » enzymatique
en 21 hydroxylase menant à l’accumulation de 17αhydro-
xyprogestérone (17-OHP) et de la delta 4 androstènedione
(Δ4A) dans le sang du nouveau né. L’hypothyroïdie
congénitale est due le plus souvent à une agénésie ou à
une ectopie de la glande thyroïdienne qui induit une dimi-
nution de la sécrétion de la thyroxine libre (T4L) et une
augmentation réactionnelle de la thyréostimuline (TSH)
par l’hypophyse dans la circulation sanguine.
Certains désordres endocriniens peuvent être suspectés in
utero. On évoquera ainsi un possible bloc surrénalien chez
un fœtus de caryotype 46XX présentant un aspect anor-
mal à l’échographie de ses organes génitaux externes
(hypertrophie clitoridienne, grandes lèvres hypertrophiées
voir fusionnées) [2]. D’autres signes échographiques (goi-
tre fœtal, maturation osseuse et mouvements fœtaux anor-
maux) sont fortement évocateurs de dysthyroïdie sans
pouvoir toujours statuer définitivement entre une hypothy-
roïdie et une hyperthyroïdie [3, 4]. Pour confirmer son
diagnostic et discuter un traitement au cours de la gros-
sesse, ou pour l’infirmer et s’orienter vers d’autres étiolo-
gies, l’obstétricien peut demander un dosage de la 17-
OHP et la Δ4A en cas de suspicion de bloc surrénalien,
de la TSH et de la T4L face à un goitre fœtal. Le prélève-
ment de liquide amniotique est le prélèvement fœtal le
plus accessible pour doser ces molécules mais cependant,
peu de techniques commercialisées ont été évaluées dans
cette indication [5-8].
Nous proposons dans ce travail d’évaluer la faisabilité du
dosage de la T4L, de la TSH, de la 17-OHP et de la Δ4A,
sur liquide amniotique et de débuter l’établissement de
valeurs usuelles dans la deuxième moitié de la grossesse
àl’aide de trousses commercialisées pour leur dosage
sérique.
Matériel et méthodes
Dosages hormonaux
Les dosages de la T4L ont été réalisés sur l’automate
ACS-180SE
©
(trousse FrT4) et ceux de TSH sur l’auto-
mate Advia Centaur XP
©
(trousse TSH-3) (Siemens Diag-
nostics, USA). Il s’agit de dosages immunologiques de
type sandwich pour la TSH, et compétition en une étape
avec de la thyroxine marquée à l’ester d’acridinium pour
la T4L, puis détection par chimiluminescence directe.
La limite de détection analytique du dosage de la T4L
est de 1,3 pmol/L et celle de la TSH est de 0,03 mU/L.
Le dosage de la 17-OHP et celui de la Δ4A ont été effec-
tués après extraction à l’aide des trousses radio-
immunologiques (RIA 17α-hydroxyprogesterone
©
et Δ4-
Androstenedione RIA
©
, Immunotech Beckmann Coulter,
USA) qui mettent en jeu des dosages immunologiques par
compétition avec détection radioactive. La limite de détec-
tion analytique du dosage de la 17-OHP est de 0,06 ng/
mL et celle de la Δ4A est de 0,05 ng/mL.
Etude analytique
Les techniques utilisées étant commercialisées pour des
dosages sériques sur sérum, nous avons voulu en appré-
cier les caractéristiques analytiques sur le liquide amnio-
tique. Nous avons donc réalisé une étude de précision sur
un pool de liquides amniotiques (concentration en protéi-
nes totales 3,4 g/L) qui a été dosé 30 fois de suite dans la
même série (répétabilité) et dans 10 à 13 séries différentes
(reproductibilité). L’exactitude du dosage de la TSH a été
réalisée sur ce même pool en pratiquant un test de dilution
(3/4, 1/2, 1/4, 1/8) à l’aide d’un liquide amniotique de
article original
300 Ann Biol Clin, vol. 67, n
o
3, mai-juin 2009
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concentration basse en TSH ([TSH] = 0,1 mU/L ; protéi-
nes totales 2,3 g/L). Un test de surcharge a été réalisé en
ajoutant à un volume constant (500 μL) de ce liquide
amniotique de concentration basse, des volumes crois-
sants (50 μL, 100 μL, 200 μL, 300 μL, 400 μL) du
contrôle de qualité interne de la trousse (ligand 3 :
15,1 mU/L). Chaque point de dilution ou surcharge a été
mesuré en duplicate. Les équations des droites de régres-
sion entre concentrations mesurées et concentrations
attendues ont été établies et les pourcentages de recouvre-
ment calculés.
Etude clinique
Le groupe contrôle
Le groupe contrôle est composé de liquides amniotiques
de fœtus (n = 169) ne présentant aucune anomalie de la
thyroïde à l’échographie au cours de la grossesse. Il s’agit
de grossesses monofœtales pour lesquelles les mères ne
présentaient pas d’antécédents de désordres endocriniens
d’origine thyroïdienne ou surrénalienne. Les amniocentè-
ses ont été réalisées sur indication de caryotype, d’âge
maternel, de suspicion d’anomalie de fermeture du tube
neural, de marqueurs sériques maternels, d’intestins
hyperéchogènes. Les prélèvements ont été effectués de
15 à 37 SA + 5 j. Les nouveau-nés ne présentaient pas
d’anomalie à la naissance.
Le groupe pathologique
Les prélèvements ont été effectués entre 19 et 34 SA + 5 j
après la mise en évidence d’une anomalie à l’échographie
et sur avis du centre pluridisciplinaire de diagnostic pré-
natal. Onze fœtus constituant le groupe des dysthyroïdies
ont été adressés ou dépistés au centre pluridisciplinaire de
diagnostic prénatal, dans le cadre du bilan et/ou de la prise
en charge d’une dysfonction thyroïdienne, avec comme
signe d’appel un goitre thyroïdien. Ils ont eu concomitam-
ment une ponction de sang fœtal pour statuer sur leur
fonction thyroïdienne [9].
Quatre fœtus ont été explorés dans le cadre d’une suspi-
cion d’hyperplasie congénitale des surrénales. Il s’agissait
de fœtus de caryotype 46 XX qui présentaient à l’écho-
graphie une hypertrophie clitoridienne isolée.
Analyses statistiques
Les résultats ont été analysés à l’aide du logiciel Staview
5.0
©
. Ils sont exprimés en terme de concentration
moyenne et coefficient de variation (CV) pour l’étude
analytique ; de concentration médiane, multiples de la
médiane (MoM), 10-90 percentiles, concentration mini-
male et maximale pour l’étude clinique. Les comparaisons
entre groupes normaux et pathologiques ont été effectuées
pour chaque paramètre à l’aide du test non paramétrique
de U de Mann Whitney. Au sein du groupe contrôle, les
tests non paramétriques de Kruskal-Wallis puis de U de
Mann Whitney ont permis de comparer les valeurs usuel-
les d’un trimestre à un autre, d’une part, et d’une semaine
de gestation à l’autre, d’autre part, (significativité
p < 0,05).
Résultats
Etude analytique
L’étude de répétabilité montre des CV élevés qui varient
de 9,1 à 17,4 % et qui augmentent dans l’étude de repro-
ductibilité, quelle que soit la molécule dosée (tableau 1).
L’imprécision la plus élevée est observée pour la T4L.
Les concentrations mesurées lors de l’étude d’exactitude
de la TSH sont globalement plus élevées par rapport aux
concentrations attendues. L’étude des droites de régres-
sion, concentration mesurée = f (concentration attendue),
fait apparaître pour le test de surcharge une erreur relative
de 2 % (Y = 1,02 X –0,05 ; pourcentages de recouvre-
ment : 79-120 %) et pour le test de dilution une erreur
absolue de 4 % (Y = 1,01 X + 0,04 ; pourcentages de
recouvrement : 111-116 %) sur la mesure de la TSH
(résultats non montrés).
Établissement des valeurs usuelles amniotiques
au cours de la grossesse
Un total de 169 échantillons a constitué le groupe témoin
dont 107 ont été prélevés au cours du deuxième trimestre
et 62 au cours du troisième de la grossesse. Ils ont été
réalisés entre 15 et 37 SA + 5 j chez 97 fœtus 46XY et
72 fœtus 46XX.
Bilan thyroïdien amniotique
Les concentrations médianes en T4L du liquide amnio-
tique varient significativement au cours de la grossesse,
mais nous n’observons pas de différence selon le sexe
Hormones et liquide amniotique
Tableau 1. Etude de la précision du dosage de la T4L, TSH, 17-
OHP et Δ4A dans le liquide amniotique.
T4L TSH 17-OHP Δ4A
Re
´pe ´tabilite ´
n 303030 30
m 2,9 (pmol/L) 1,36 (mU/L) 0,94 (ng/mL) 0,69 (ng/mL)
CV % 17,4 9,1 10,8 13
Reproducibilite
´
n 131310 10
CV % 26,7 15,8 13,4 19,2
Nous avons réalisé une étude de précision, un pool de liquides amnioti-
ques qui a été dosé 30 fois de suite dans la même série (répétabilité) et
dans 10 à 13 séries différentes (reproductibilité). Les résultats sont expri-
més en terme d’effectif (n), moyenne (m) et coefficient de variation (CV).
Ann Biol Clin, vol. 67, n
o
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du fœtus. Au cours de la grossesse, nous observons une
augmentation significative (p = 0,027) de la T4L amnio-
tique du second (médiane 2,1 pmol/L) au troisième tri-
mestre (médiane 4,2 pmol/L) (tableau 2), alors que la
TSH diminue significativement (p = 0,035) du second
(médiane 0,27 mU/L) au troisième trimestre (médiane
0,12 mU/L) (tableau 3). Nous n’observons pas de relation
entre la T4L et la TSH amniotique au cours de la gros-
sesse (résultats non montrés). Au second trimestre, il
existe une variation significative uniquement de la T4L
entre 15-17 SA d’une part et 18-24 SA (p = 0,041) d’autre
part. Il n’existe pas de variation significative ni de la T4L
ni de la TSH au cours du troisième trimestre.
Androgènes amniotiques
Les concentrations en 17-OHP du liquide amniotique et
celles de la Δ4A varient significativement au cours de la
grossesse, mais il n’y a pas de différence selon le sexe du
fœtus (tableau 4). Nous observons une diminution signifi-
cative (p = 0,028) de la 17-OHP amniotique entre le
second (médiane 1,9 ng/mL) et le troisième trimestre
(médiane 1 ng/mL), alors que la Δ4A augmente significa-
tivement (p = 0,04) entre le second (médiane 0,5 ng/mL) et
le troisième trimestre (médiane 0,8 ng/mL). Nous n’obser-
vons pas de relation entre la 17-OHP et la Δ4A amnioti-
ques au cours de la grossesse (résultats non montrés).
Application à la pathologie
Nous avons colligé 11 fœtus ayant présenté un goitre in
utero et pour lesquels le statut thyroïdien a été objectivé
par un prélèvement de sang fœtal. Le bilan sérique fœtal a
montré que 10 d’entre eux étaient hypothyroïdiens et un
seul était hyperthyroïdien. Les hormones thyroïdiennes
ont été dosées concomitamment dans le liquide amnio-
tique et des concentrations < 0,5 MoM ou > 2,5 MoM
ont été considérées comme pathologiques.
La T4L est normale dans le seul cas d’hyperthyroïdie étu-
dié (figure 1). Sur les 10 cas d’hypothyroïdies, la T4L
était diminuée dans 5 cas mais de façon pathologique uni-
quement dans 4 cas. La TSH n’a pu être dosée que dans 7
des 11 cas de goitre fœtal. Les concentrations amniotiques
de TSH étaient toutes élevées même en cas d’hyper-
thyroïdie fœtale (figure 2). Cette augmentation était patho-
logique dans 6 cas correspondant tous à des fœtus hypo-
thyroïdiens.
17-OPH et Δ4A sont revenues normales pour l’âge gesta-
tionnel dans les quatre cas d’hypertrophie clitoridienne étu-
diés respectivement à 1,9 ng/mL, 1,1 ng/mL, 0,7 ng/mL,
2,4 ng/mL pour la 17-OHP et 0,6 ng/mL, 0,5 ng/mL,
1,1 ng/mL et 0,8 ng/mL pour la Δ4A.
Discussion
Les dosages hormonaux dans le liquide amniotique n’ont
d’intérêt que dans l’objectif d’établir des valeurs usuelles
pour diagnostiquer une pathologie fœtale. C’est un travail
qui nécessite de disposer d’une collection d’échantillons
conséquente et de connaître le suivi et l’issue de chaque
grossesse incluse. Peu d’auteurs ont étudié les hormones
thyroïdiennes et les hormones surrénaliennes dans le
liquide amniotique, que ce soit chez l’homme ou chez
article original
Tableau 4. Valeurs usuelles de la 17-OHP et de la Δ4A dans le liquide amniotique au cours de la grossesse.
17-OHP (ng/mL) Δ4A (ng/mL)
2
e
trimestre 3
e
trimestre 2
e
trimestre 3
e
trimestre
n 107 62 107 62
Me
´diane 1,9 1,0 0,5 0,8
10-90
e
cile 0,9 - 3,1 0,5 - 2,3 0,2 - 0,9 0,4 - 1,6
Min-max 0,5 - 6,3 0,1 - 4,3 0,18 - 2,1 0,1 - 3,4
Le dosage de la 17-OHP et celui de la Δ4A ont été effectués après extraction à l’aide des trousses radioimmunologiques (Immunotech Beckmann Coulter,
USA) au 2
e
trimestre et 3
e
trimestre de la grossesse entre 15 et 37 SA + 5 j.
Tableau 2. Valeurs usuelles de la thyroxine libre (T4L) dans le
liquide amniotique au cours de la grossesse.
T4L 15-17SA
pmol/L
T4L 18-24SA
pmol/L
T4L 25-37SA
pmol/L
n476062
Me
´diane 2,1 3 4,2
10-90
e
cile 1,3 - 3,2 2 - 4,3 2,7 - 5,5
Min-max 1 - 4 1,5 – 5,1 1,7 – 6,4
La T4L a été dosée avec l’automate ACS-180SE
©
(Siemens Diagnostics,
USA) sur 169 liquides amniotiques au 2
e
trimestre et 3
e
trimestre de la
grossesse entre 15 et 37 SA + 5 j.
Tableau 3. Valeurs usuelles de la thyréostimuline (TSH) dans le
liquide amniotique au cours de la grossesse.
TSH (mU/L) 2
e
trimestre TSH (mU/L) 3
e
trimestre
n 107 62
Me
´diane 0,27 0,12
10-90
e
cile 0,1 – 0,5 0,05 – 0,3
Min-max 0,02 – 1,1 0,04 – 0,5
La TSH a été dosée avec l’automate Advia Centaur XP
©
(Siemens Diag-
nostics, USA) sur 169 liquides amniotiques au 2
e
trimestre et 3
e
trimestre
de la grossesse entre 15 et 37 SA + 5 j.
302 Ann Biol Clin, vol. 67, n
o
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l’animal, avec des techniques de dosage sérique commer-
cialisées relativement répandues [10-12]. Cette étude est la
première réalisée sur 174 liquides amniotiques en utilisant
les automates ACS 180SE
®
et Advia Centaur XP
©
(Sie-
mens Diagnostics, USA) pour le bilan thyroïdien, et les
trousses radio-immunologiques Immunotech Beckmann
Coulter pour les androgènes amniotiques. La TSH et la
T4L sont dosables dans le liquide amniotique à l’aide des
dosages sériques développés sur ces automates. Les concen-
trations mesurées sont basses, et les CV observés lors de
l’étude de précision nettement supérieurs à ceux indiqués
par le fabricant pour des sérums de concentrations équiva-
lentes. La précision gagnerait à être améliorée en augmen-
tant par exemple la prise d’essai et/ou la durée d’incuba-
tion. L’exactitude du dosage est acceptable mais révèle un
effet matrice. Les concentrations de 17-OHP et de Δ4A
mesurées sont du même ordre de grandeur que celles obser-
vées physiologiquement sur sérum et la précision du
dosage de ces androgènes dans le liquide amniotique est
tout à fait acceptable. L’extraction préalable au dosage de la
17-OHP et de la Δ4A suivi d’une reprise de l’extrait dans
un tampon nous exonère de tout effet matrice et minimise
les différences analytiques entre liquide amniotique et
sérum [13]. Ceci n’est pas le cas pour le dosage direct auto-
matisé des hormones thyroïdiennes dont les performances
analytiques sont nettement moins bonnes dans le liquide
amniotique que dans le sérum.
La population contrôle nous a permis de débuter l’établis-
sement de valeurs médianes fiables des concentrations
amniotiques de ces molécules. L’effectif étudié demande-
rait cependant à être étoffé, notamment au troisième tri-
mestre de gestation, pour pouvoir établir les 5
e
et 95
e
per-
centiles de ces concentrations. Le déséquilibre d’effectif
entre le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse
résulte du fait que les amniocentèses sont majoritairement
réalisées au deuxième trimestre. Les valeurs usuelles que
nous obtenons pour le bilan thyroïdien amniotique sont en
accord avec celles publiées par Singh et al. [12] pour la
TSH (n = 127 ; 27-39 SA ; [5-95 per] < 0,1 - 0,4 mU/L)
mais plus faibles pour la T4L (n = 129 ; 27-39 SA [5-95
per] < 5 –9 pmol/L). Ceci souligne la nécessité de dispo-
ser de valeurs usuelles propres à chaque technique de
dosage. Comme eux, nous n’observons pas de variation
de la T4L amniotique au sein du troisième trimestre. En
revanche, notre étude montre une augmentation significa-
tive de la T4L amniotique d’une semaine à l’autre lors du
deuxième trimestre de la grossesse. Hollingsworth et al.
[10] chez l’homme, et Sack et al. [11] chez la brebis,
n’ont pas étudié la T4L dans le liquide amniotique mais
la T4 totale, dosage qui n’est plus utilisé en pratique cou-
rante en France. Ils ont tous deux rapporté une augmenta-
tion des concentrations de T4 totale dans le liquide amnio-
tique au cours de la gestation. En ce qui concerne la TSH
amniotique, nous observons une décroissance des concen-
trations au cours de la grossesse. Ceci est en accord avec
l’étude d’Hollingsworth et al. [10] même si les concentra-
Hormones et liquide amniotique
T4L pmol/L
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
10e per.
90e per.
SA
hyperthryoïdie
hypothyroïdie
Figure 1. Valeurs de la T4 libre (T4L) amniotique chez les
fœtus dysthyroïdiens en comparaison des valeurs usuelles.
Nous avons colligé 11 fœtus ayant présenté un goitre in utero
pour lesquels le statut thyroïdien a été objectivé par un prélève-
ment de sang fœtal. Le bilan sérique fœtal a montré que 10
d’entre eux étaient hypothyroïdiens et un seul était hyperthyroï-
dien.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
TSH mUI/L
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
SA
90e per.
hyperthyroïdiehypothyroïdie
Figure 2. Valeurs de la TSH amniotique chez les fœtus dys-
thyroïdiens en comparaison des valeurs usuelles. Nous
avons colligé 11 fœtus ayant présenté un goitre in utero pour les-
quels le statut thyroïdien a été objectivé par un prélèvement de
sang fœtal. Le bilan sérique fœtal a montré que 10 d’entre eux
étaient hypothyroïdiens et un seul était hyperthyroïdien.
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3, mai-juin 2009 303
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