Chimie des petites molécules pour le ciblage des protéines

Chimie des petites molécules pour le ciblage des protéines
Sondes de structures et sondes photoactivables pour les acides
nucléique et les kinases
INSTITUT CURIE, 20 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France | 1
Sandrine Piguel
Chi Hung Nguyen
Delphine Martin
Tom Baladi
J. Aziz
1.Développement d’inhibiteurs de protéines kinases : Les protéines kinases sont des
enzymes clé des signaux de régulation des grandes fonctions physiologiques. Un
dysfonctionnement de ces protéines est souvent associé à des maladies comme le cancer ou
des maladies inflammatoires ou neuro-dégénératives. C’est pourquoi les protéines kinases
sont devenues des cibles thérapeutiques incontournables et une vingtaine de petites
molécules inhibitrices qui ciblent ces kinases sont des médicaments ou en passe de le
devenir. Le développement liminaire d’inhibiteurs de kinases s’est concentré sur des
inhibiteurs compétitifs de l’ATP (substrat naturel). Cependant, ces inhibiteurs dits de type I
sont associés à des problèmes de sélectivité puisque le site catalytique, appelé site ATP, est
très conservé à travers le kinôme humain qui contient plus de 500 kinases. Ce problème de
sélectivité peut être contourné en identifiant des inhibiteurs non compétitifs de l’ATP, ciblant
des sites catalytiques différents et moins conservés à travers le kinôme humain. Dans ce
contexte, nous nous intéressons à la conception et la synthèse d’inhibiteurs non compétitifs
de l’ATP de deux familles de protéines kinases.
Inhibiteurs allostériques de CDK2/cyclinA impliquées dans le cancer du poumon.
Inhibiteurs de type II de la famille TAM (Tyro3, Axl et Mer) et en particulier de Tyro3 impliqué
dans les cancers de vessie. A travers la synthèse de deux familles d’inhibiteurs de la famille
TAM en série purine et pyrimidine, nous avons identifié un analogue avec une activité sub-
micromolaire. En collaboration avec V. Stoven (Mines/Institut Curie), nous avons construit un
modèle de la protéine Tyro3 et réalisé des études de docking pour rationaliser l’ensemble des
résultats biologiques obtenus et ouvrir la voir à d’autres nouvelles séries de molécules. Ce
travail est toujours en cours au laboratoire.
2. Développement de nouvelles méthodologies de synthèse basées sur la
fonctionnalisation directes de liaisons C-H d’hétérocycles azotés
Ces réactions dites d’alkylation, d’alcénylation ou d’alcynylation directe selon le partenaire de
couplage employé et catalysées par un métal sont apparues récemment comme une
alternative séduisante à l’utilisation des couplages croisés traditionnels entre une espèce
organométallique et un partenaire halogéné. En effet, ces réactions permettent de
s’affranchir de la formation de l’espèce organométallique en utilisant la liaison C-H comme un
groupe fonctionnel et rentrent ainsi dans la catégorie des réactions dites à économies
d’atomes et de temps. Une telle approche ouvre des perspectives sans précédent dans la
réflexion sur la synthèse et l’accès à des composés organiques d’intérêt biologique entre

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