Marqueurs tumoraux

Les marqueurs tumoraux
• Dr Abaza Hajer : Service de biologie Clinique
Institut Salah Azaiz
Introduction
généralités sur le cancer
Epidémiologie des cancers
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Première cause de mortalité pour l’homme depuis
1989
Deuxième cause de mortalité chez la femme
Responsable de 28% des décès
– 1 décès sur trois chez l’homme
– 1 décès sur cinq chez la femme
•
Au total, on estime que:
– 1 personne / 2 sera touchée par le cancer
– 1 personne / 4 va en mourir…..
Epidémiologie des cancers
•
Les 10 cancers les plus fréquents:
– Chez l’homme
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Prostate
Poumon
Colon-Rectum
Bouche-Pharynx
Vessie
LMNH
Rein
Foie
Estomac
Larynx

Chez la femme
Sein
Colon-Rectum
Utérus (corps)
Poumon
Ovaire
LMNH
Mélanome-Peau
Utérus (col)
Rein
Thyroïde
Epidémiologie des cancers
•
Chez l’homme: importance des cancers liés au
tabac et à l’alcool
•
Au total, incidence des cancers chez l’homme > la
femme
Variations selon:
•
– L’âge
– La répartition géographique
Les cellules malignes
•
•
•
•
La cellule cancéreuse perd progressivement les
capacités de régulation inhérentes aux cellules
normales
Elle devient « immortelle » et se multiplie de
façon anarchique
Elle donne une lignée cancéreuse appelée clone
Elle présente une instabilité génétique qui est à
l’origine d’une hétérogénéité tumorale
phénotypique et génotypique
Chronologie de l’évolution tumorale (1)
•
•
•
•
C’est un élément essentiel à l’élaboration de
toutes les stratégies thérapeutiques
La croissance tumorale est généralement de type
exponentiel: temps de doublement constant
Le temps de doublement (Td) est la mesure la
plus objective de la vitesse de croissance d’une
tumeur
Le Td tumoral moyen est de 2 mois, avec des
extrêmes allant de moins d’une semaine à
plusieurs années
Les marqueurs
tumoraux sériques
Marqueurs tumoraux plasmatiques
•
•
•
•
Un marqueur tumoral est une molécule exprimée
par une tumeur et libérée dans un liquide de
l’organisme (sang, urine, liquide d’ascite, LCR…)
où sa concentration peut être mesurée.
La présence de cette molécule , détectée par
différentes approches, va servir d’indicateur, de
« marqueur » de la tumeur cancéreuse.
Ils sont connus depuis 15 à 25 ans.
Domaine en constante évolution.
Marqueurs tumoraux plasmatiques (2)
•
Origines:
– Reprise de synthèse normalement réprimée après la
naissance
– Nécrose cellulaire
– Sécrétion inappropriée d’hormones ou
d’immunoglobulines
– Protéines onco-induites
– Relargage d’enzymes ou de composants cellulaires
dans la circulation
Marqueurs tumoraux plasmatiques (3)
•
Nature:
– Marqueurs sécrétés par les tumeurs
• Hormones ou dérivés: hCG dimère et sous unité β libre,
calcitonine, catécholamines
• Enzymes (NSE), autres (PSA)
• Antigènes de différenciation : CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CA
72.4 (CA: Carbohydrates Antigènes)….
• Immunoglobulines monoclonales
• Antigènes oncofoetaux: AFP, ACE
– Marqueurs témoins de l ’envahissement
tumoral
• Ferritine, thyroglobuline, β2 microglobuline
Marqueurs tumoraux plasmatiques (4)
•
Un marqueur tumoral idéal:
– Libéré dans un liquide biologique facilement
accessible (sérum par exemple)
– Sensible, spécifique
– Permettrait de localiser la tumeur, prévoir son
extension
– Evaluer l’efficacité thérapeutique
– Surveiller les populations à risque
– Son dosage devrait être fiable, sensible, facile à
mettre en œuvre, rapide et peu onéreux
Marqueurs tumoraux plasmatiques (5)
•
Description théorique: ça n’existe pas!!!!
– En général pas de spécificité d’organe
– Un même marqueur peut être exprimé par différents
types de cancers
– En général pas de spécificité tumorale
– L’expression tumorale n’est pas systématique
– Il n’existe pas de marqueurs pour tous les cancers
– Le taux sanguin peut être influencé par beaucoup
d’éléments indépendants de la pathologie tumorale
•
bien connaître les limites
Marqueurs tumoraux plasmatiques (6)
•
•
Un marqueur tumoral n’est pas une constante
biologique « traditionnelle »
Interprétation à partir de la notion de seuil de
décision
– Sensibilité: probabilité que le test soit + dans la
maladie
– Spécificité: probabilité que le test soit – chez les
sujets sains
– VPP: probabilité qu’un sujet a de présenter la maladie
si le résultat du test est positif
– VPN: probabilité qu’un sujet a de ne pas présenter la
maladie si le résultat du test est négatif
Marqueurs tumoraux plasmatiques (7)
•
•
Seuil décisionnel: compromis entre sensibilité et
spécificité
Il varie avec:
– Les techniques de dosage
– Les circonstances physiologiques (âge…)
– La situation clinique:
• Diagnostic
• Pronostic
• Suivi
Marqueurs tumoraux plasmatiques
•
Le dosage des marqueurs tumoraux s’inscrit dans
une démarche globale de diagnostic (bilan clinique,
radiologique, endoscopique, histologique,
biologique): la prise en charge du cancer est
multidisciplinaire
•
Eviter de doser plusieurs marqueurs. Lors du
diagnostic:
– rechercher les principaux marqueurs pouvant être
libérés
– identifier le marqueur le plus sensible et le mieux
corrélé au type histologique
•→
retenu pour la surveillance
Indications et prescription des
dosages des marqueurs
tumoraux (MT) dans la
pathologie tumorale
Dépistage
•
On ne peut utiliser les marqueurs tumoraux dans
la population générale asymptomatique pour le
dépistage sauf….
– Cancer médullaire de la thyroïde (forme familiale):
calcitonine
– Cancer de l’ovaire dans les familles à risque : CA 125
– Carcinome hépatocellulaire (porteurs chroniques VHB,
VHC): AFP
– Cancer de la prostate: PSA
Aide au diagnostic
•
Chez des malades symptomatiques
– Cancer de la thyroïde: calcitonine
– Tumeurs germinales et trophoblastiques: hCG dimère
et sous unités β libres
– Hépatocarcinome: AFP
•
Dans des situations évocatrices de cancers
– Amaigrissement, anorexie: ACE, CA19-9
– Douleurs osseuses: CA 15-3, PSA
– Atteinte hépatique: AFP, ACE
•
A la recherche d’un néo primitif
Mais….
•
•
•
Il est totalement inutile de faire une batterie de
différents marqueurs tumoraux
La prescription doit être guidée par la clinique et
le type histologique de la tumeur
Le marqueur s’intègre dans un faisceau
d’arguments cliniques, histologiques,
radiologiques, …
Suivi cinétique des MT (1)
•
Lors du bilan initial
 valeur initiale , de « référence »
– Le suivi, ensuite, de la variation du marqueur sera un
des éléments d’appréciation de l’efficacité du
traitement et de l’évolution de la maladie
– Valeur pronostique possible
– Peut être un élément de choix de la stratégie
thérapeutique
Suivi cinétique des MT (2)
•
Suivi thérapeutique
– Abandon de la référence aux valeurs seuil
– Profil évolutif du marqueur
– Intégration des données cliniques et
thérapeutiques
– Paramètres cinétiques:
Temps de demi-vie (T1/2):
efficacité thérapeutique
Taux minimal (nadir):
maladie résiduelle
Suivi cinétique des MT (3)
• Temps de ½ vie apparente
= temps nécessaire au marqueur pour diminuer de moitié
(dépend de la nature du traitement et de la sensibilité de
la tumeur)
 indicateur d’efficacité thérapeutique
• Nadir
= concentration du marqueur la plus faible mesurée après
l’institution du traitement
indicateur de la maladie résiduelle
Suivi cinétique des MT (5)
•
Détection des récidives
– Une ré-ascension du marqueur, confirmée sur
plusieurs dosages (au moins 3) et exponentielle
après une phase de rémission signe une récidive
• Temps de doublement : renseigne sur l’agressivité et la
nature de la récidive
• « lead time » (avance au diagnostic de récidive): = délai
d’élévation du marqueur précédant les signes cliniques ou
radiologiques de récidive
Suivi cinétique des marqueurs tumoraux
Interprétation des
résultats des marqueurs
tumoraux
Interprétation des résultats des MT (1)
•
•
Toujours interpréter le résultat avec les données
cliniques, radiologiques, etc …
Attention au moment du prélèvement
– Juste après une chimiothérapie ou un intervention
chirurgicale: effet « pointe » , augmentation
transitoire par cytolyse tumorale
– ex PSA  après toucher rectal, cystoscopie, sondage
vésical…
– ex Thyroglobuline  après palpation de la thyroïde
Interprétation des résultats des MT (4)
•
Élévations non spécifiques
– Tumeur bénigne de l’organe considéré
– Diminution du catabolisme
Insuffisances hépatiques ou rénales
– Pathologies inflammatoires et/ou infectieuses de
l’organe considéré
– Épanchements +++: pleural, ascite, péritonéal,
péricardique
– Causes propres à chaque marqueur
Prélèvement et dosage
Dosage
•
•
Grande variabilité structurelle entre les tumeurs:
difficultés de dosage des marqueurs et réactivité
variable selon les techniques
Grandes disparités inter-techniques
 suivi par la même technique et le
même laboratoire
•
•
Dosages chers
Obligation de conserver une fraction de sérum
congelé pendant un an
Le prélèvement
•
•
•
Sang (urines, LCR, liquides…)
Tube sec
Attention au moment du prélèvement:
– Chimiothérapie
– Intervention chirurgicale (ne pas prélever juste après)
– PSA et toucher rectal……
Rythme des prélèvements
•
Variable selon
– la tumeur
– le traitement
– la demi-vie du marqueur…
•
Variable selon le contexte:
– surveillance thérapeutique simple
– phase de rémission
– phase de récidive
•
Lors de chimiothérapie:
– au minimum avant chaque cure
Cancers gynécologiques
Cancer du sein
•
CA 15.3
seuil: 25 Uarb/ml
– Valeur initiale: facteur pronostique
– Suivi: dépistage des récidives et surveillance
thérapeutique
•
•
Marqueur associé: ACE
Élévations non spécifiques
– Pathologies bénignes (sein, foie)
– Pathologies cancéreuses: ovaires, poumon, utérus,
colon, rectum…(métastases)
Cancer de l’ovaire
 Tumeurs séreuses (les plus fréquentes)
•
CA 125
seuil: 35 U/ml ( ou OVCA)
•
•
Marqueurs associés: CA 19.9, ACE
Élévations non spécifiques
– Valeur initiale
– suivi: détection des récidives
– Pathologies inflammatoires des séreuses (taux très
élevés): ascites, épanchements pleuraux,
péritonites…
– Pathologies cancéreuses: autres cancers gynéco,
pancréas, foie, poumon….
Cancer de l’ovaire
 Tumeurs germinales
•
hCG totale + sous unité β libre, AFP
 Tumeurs mucineuses
•
CA 19.9
Autres cancers gynécologiques
• Cancer de l’endomètre
 CA 125, CA 19.9, CA 15.3
• Cancer du col de l’utérus
Cyfra 21.1 (ACE, CA19.9)
• Cancer du placenta
 hCG totale + sous unité β libre
Cancers
bronchopulmonaires
Cancers à petites cellules
•
•
Hormones: ex: ADH, ACTH…
NSE (seuil: 12.5 ng/ml)
Surveillance thérapeutique et suivi
•
•
Marqueurs associés: ACE
Élévations non spécifiques
– Pathologies pulmonaires
– Tumeurs neuroendocrines: neuroblastome,
phéochromocytome, insulinome
Cancers non à petites cellules (1)
cancers épidermoïdes
•
Cyfra 21.1 (seuil: 3.3 ng/ml)
– Facteur pronostique
– Surveillance thérapeutique et suivi
•
•
Marqueurs associés: ACE
Élévations non spécifiques
– Pathologies pulmonaires, digestives, insuffisances
rénales….
– Pathologies cancéreuses: col utérin, ORL vessie,
poumon (à petites cellules)…
Cancers digestifs
Cancers colo-rectaux
•
ACE
(seuil: 3.4 ng/ml)
(seuil: 4.3 ng/ml pour les fumeurs)
– Facteur pronostique
– Surveillance thérapeutique et suivi
•
Élévations non spécifiques
– Variations physiologiques: sexe, âge, grossesse,
tabagisme
– Pathologies intestinales, digestives (pancréas, foie…)
pulmonaires….
– Pathologies cancéreuses: sein, ovaire, poumon,
thyroïde…
Hépatocarcinomes
•
AFP (seuil: 5.8 UI/ml)
– Dépistage, diagnostic
– Facteur pronostique
– Suivi
•
Élévations non spécifiques
– Pathologies hépatiques: hépatites (aiguës,
chroniques, cirrhoses….
– Marqueur de dépistage de la trisomie 21 et de la non
fermeture du tube neural (2ème trimestre de la
grossesse)
– Pathologies cancéreuses: métastases hépatiques,
tumeurs testiculaires germinales non séminomateuses
Adénocarcinomes du pancréas
•
CA 19.9 (seuil: 27 U/ml)
– Facteur pronostique
– Surveillance thérapeutique et suivi
– Intérêt dans les liquides de ponction kystique
•
Élévations non spécifiques
– Pathologies digestives (pancréatites aiguës,
cholécystites…), pulmonaires…
– Pathologies cancéreuses: voies biliaires, colon,
rectum, estomac (marqueur associé: ACE)
•
Non sécrétion chez les sujets Lewis a- et b-
Adénocarcinomes de l’estomac
•
CA 72.4
– Facteur pronostique
– Surveillance thérapeutique et suivi
– Intérêt dans les liquides de ponction kystique
•
Élévations non spécifiques
– Pathologies digestives bénignes (augmentations
rares)
– Pathologies cancéreuses: autres cancers digestifs
(colo-rectaux….) ovaires, col, endomètre, sein
(exceptionnel)
Cancer de la prostate
Cancer de la prostate
•
•
PSA (seuil: 4 ng/ml, à moduler en fonction de l’âge)
Marqueur du tissu prostatique, très sensible
– Dépistage, diagnostic
– Facteur pronostique
– Surveillance thérapeutique et suivi
•
Élévations non spécifiques
– Variations physiologiques (âge)
– Manipulations prostatiques, manœuvres endourétrales
– Pathologies prostatiques, rétentions vésicales aiguës
Cancer de la prostate (2)
•
Détection à un stade précoce asymptomatique et
curable)
– Hommes de plus de 50 ans et jusqu’à 75 ans
• espérance de vie > 10 ans
• bénéfice +++ du traitement d’un cancer dépisté tôt
– Hommes à partir de 45 ans si facteurs de risque
(familiaux, ethniques..)
 Toucher rectal (TR) et dosage du PSA:
fréquence annuelle
 Si anomalies → biopsies
Cancer de la prostate
•
Pour le dépistage et le diagnostic de cancer
– le dosage du PSA libre
– et le calcul du ratio PSA libre sur PSA total
– améliore la spécificité tumorale
• intérêt pour de faibles augmentations de PSA:
–
•
entre 2 et 10 ng/ml
Interprétation:
– < 0.10 : suspicion de cancer +++
– > 0.25: probabilité de pathologie bénigne +++
– entre 0.10 et 0.25: zone « grise »
Cancer du testicule
Cancer du testicule
 Tumeurs germinales non séminomateuses
•
AFP, hCG dimère, sous unités β libre de
l’hCG
 Tumeurs germinales séminomateuses
•
•
hCG dimère, sous unités β libre de l’hCG
Intérêt de ces marqueurs:
– Diagnostic
– Facteur pronostique
– Surveillance thérapeutique et suivi
Cancer du testicule
•
Élévations non spécifiques (hCG):
– Grossesse
– tumeurs trophoblastiques (môle hydatiforme,
choriocarcinome..)
– carcinome de l’ovaire, (pancréas, colon, sein,
estomac, vessie)
Cancers thyroïdiens
Cancers thyroïdiens
 Cancers différenciés:
•
Thyroglobuline seuil: < 4 UI/ml
– Excellente valeur prédictive négative
– Surveillance thérapeutique et suivi
– Élévations non spécifiques
• Pathologie thyroïdienne
• Palpation de la thyroïde
• Cytoponction de nodules
Attendre plusieurs jours
Cancers thyroïdiens
 Cancers médullaires
•
Calcitonine
–
–
–
–
–
Dépistage, diagnostic
Pronostic
Surveillance thérapeutique
Marqueur associé: ACE
Élévations non spécifiques
• Non tumorales
– éthylisme, grossesse, thyroïdites, IR, atteintes
hépatiques
• Tumorales
– sein, prostate, tumeurs neuroendocrines
Cancers des tissus
lymphoïdes
Cancers des tissus lymphoïdes
 Syndromes lymphoprolifératifs malins:
lymphomes, myélome multiple, LLC…
•
β2 microglobuline : 0.8 - 2.4 mg/L
– Facteur pronostique
– Surveillance thérapeutique et suivi
– Élévations non spécifiques
•
•
•
•
Maladies inflammatoires chroniques
hépatite virale
mononucléose infectieuse
insuffisances rénales
Conclusions
•
•
•
Bien connaître les limites des marqueurs et les
utiliser à bon escient
Il existe beaucoup d’autres marqueurs
Nouvelles technologies: cytogénétique, biologie
moléculaire, protéomique…. → émergence de
nouveaux outils, très performants, de dépistage
et de prise en charge de la pathologie
cancéreuse.
Cas clinique N°1
• Mme D âgée de 65 ans, traitée pour K du sein.
Elle a bénéficié il y a 2 ans d une
mammectomie droite avec curage
ganglionnaire axillaire et radiothérapie. Le
taux initial de CA15-3 était de 15U/ml.
• Maintenant elle consulte pour des lombalgies
insupportables, fatigue, amaigrissement et
perte d’ appétit.
•
Quels examens réalisez vous?
Un bilan biologique standard
• Dosage de la CA 15-3
• Puis scanner thoraco abdominal
• Une scintigraphie osseuse
•
A quoi devez vous attendre?
• Un taux de CA 15-3 augmenté
• Des signes d’hyperfixation au niveau du rachis
en rapport avec une dissémination
métastatique
• Une récidive de néoplasie mammaire
• Apres consultation, elle débute un
nouveau traitement. Le taux du CA15-3
est de 170UI/ml
• Le suivi va être subordonné au dosage du
CA 15-3. le rythme est 3 mois.
Apres 6 mois le taux est redescendu à
70UI/ml.
Donc la diminution du taux de CA15-3
révèle une bonne réponse au traitement
Cas clinique N°2
• Mr T âgé de 62 ans sans ATCD vient vous
consulter pour la première fois parce qu' il
vient de lire un article concernant le dépistage
du cancer de la prostate. Il souhaite faire un
dosage de PSA.
• Malgré un examen clinique normal, vous avez
répondu à sa demande et vous lui avez
prescrit un dosage de PSA.
•
•
PSA total = 5,5ng/ml
•
CAT?
• Refaire un autre dosage DE PSA+/- PSA libre et
la détermination du rapport / PSA total
• Refaire le dosage dans le même labo.
• Apres 48 d abstinence sexuelle
• Le toucher rectal, l’echo prostatique
endorectale, les biopsies prostatiques et les
prostatites augmentent le PSA