Les marqueurs tumoraux

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13.09.11
UE.2.9.S5
Les marqueurs tumoraux
Introduction généralités sur les cancers
Epidémiologie des cancers :
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Première cause de mortalité pour l’homme en France depuis 1989
Deuxième cause de mortalité chez la femme en France
Responsable de 28% des décès
 1 décès sur 3 chez l’homme
 1 décès sur 5 chez la femme
Au total, on estime que :
 1pers/2 sera touchée par le cancer
 1 pers/4 va en mourir
Les 10 cancers les plus fréquents :
Chez l’homme
Prostate
Poumon
Colon-rectum
Bouche-pharynx
Vessie
LMNH
Rein
Foie
Estomac
Larynx
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Chez la femme
Sein
Colon-rectum
Utérus (corps)
Poumon
Ovaire
LMNH
Mélanome-peau
Utérus (col)
Rein
Thyroïde
10 localisations représentent 80% des cancers
Chez l’homme : importance des cancers liés au tabac et à l’alcool
Chez la femme : importance du cancer du sein
Au total, incidence des cancers chez l’homme > la femme
Variation selon :
 L’âge
 La répartition géographique (forte différence entre le nord et le sud de la France : au
nord il y a plus de cancers qu’au sud)
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Les cellules malignes
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La cellule cancéreuse perd progressivement les capacités de régulation inhérentes aux
cellules normales.
Elle devient « immortelle » et se multiplie de façon anarchique.
Elle donne une lignée cancéreuse appelé clone.
Elle présente une instabilité génétique qui est à l’origine d’une hétérogénéité tumorale
phénotypique et génotypique
Chronologie de l’évolution tumorale
-
C’est un élément essentiel à l’élaboration de toutes les stratégies thérapeutiques
La croissance tumorale est généralement de type exponentiel : temps de doublement
constant
Le temps de doublement (Td) est la mesure la plus objective de la vitesse de croissance
d’une tumeur
Le Td tumoral moyen est de 2 mois, avec des extrêmes allant de moins d’une semaine à
plusieurs années
Marqueurs des cellules tumorales
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Marqueurs cellulaires de différenciation
 Ex du cancer du sein : récepteurs hormonaux : œstradiol (RE), progestérone (RP),
récepteur Her-2 …
Marqueurs de prolifération
 Ex : facteurs de croissance
Marqueurs oncogéniques
 Altérations génétiques
 Hyperexpression d’oncogènes
Marqueurs sériques ou plasmatiques
 Expression circulante de certaines modifications de la cellule tumorale
Les marqueurs tumoraux sériques
Marqueurs tumoraux plasmatiques
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Un marqueur tumoral est une molécule exprimée par une tumeur et libérée dans un
liquide de l’organisme (sang, urine, liquide d’ascite, LCR) où sa concentration peut être
mesurée
La présence de cette molécule, détectée par différentes approches, va servir
d’indicateur, de « marqueur » de la tumeur cancéreuse.
Ils sont connus depuis 15 à 25 ans.
Domaine en constante évolution.
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Origine :
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Reprise de synthèse normalement réprimée après la naissance
Nécrose cellulaire
Sécrétion inappropriée d’hormones ou d’immunoglobulines
Protéines onco-induites
Relargage d’enzymes ou de composantes cellulaires dans la circulation
Nature :
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Marqueurs sécrétés par les tumeurs
 Hormones ou dérivés : hCG dimère et sous unité béta libre, calcitonine,
catécholamines
 Enzymes (NSE), autres (PSA), SCC
 Antigènes de différenciation : CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CA 72.4 (CA : Carbohydrates
Antigènes)…
 Ig monoclonales
 Ag oncofoetaux : AFP, ACE
Marqueurs témoins de l’envahissement tumoral
 Ferritine, thyroglobuline, β2 microglobuline
Un marqueur tumoral idéal :
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Libéré dans un liquide biologique facilement accessible (sérum exemple)
Sensible, spécifique
Permettrait de localiser la tumeur, prévoir son extension
Evaluer l’efficacité thérapeutique
Surveiller les populations à risque
Son dosage devrait être fiable, sensible, facile à mettre en œuvre, rapide et peu onéreux
Description théorique : ca n,’existe pas
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En G pas de spécificité d’organe
Un même marqueur peut être exprimé par différents types de cancers
L’expression tumorale n’est pas systématique
Il n’existe pas de marqueurs pour tous les cancers
Le taux sanguin peut être influencé par beaucoup d’éléments indépendants de la
pathologie tumorale
 Bien connaitre les limites
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Un marqueur tumorale n’est pas une constante biologique « traditionnelle «. Interprétation à partir
de la notion de seuil de décision :
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Sensibilité : probabilité que le test soit + dans la maladie
Spécificité : probabilité que le teste soit - chez les sujets sains
VPP: probabilité qu’un sujet a de présenter la maladie si le résultat du test est positif
VPN: probabilité qu’un sujet a de ne pas présenter la maladie si le résultat du test est
négatif
Seuil décisionnel : compromis entre sensibilité et spécificité. Il varie avec :
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Les techniques de dosage
Les circonstances physiologiques (âge…)
La situation clinique :
 Diagnostic
 Pronostic
 Suivi
Valeur seuil: discrimination optimale entre les sujets sains et malades (compromis entre sensibilité et
spécificité).
Tumeurs associées à une même
concentration sanguine:
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Le dosage des marqueurs tumoraux s’inscrit dans une démarche globale de diagnostic (bilan clinique,
radiologique, endoscopique, histologique, biologique): la prise en charge du cancer est
multidisciplinaire.
Eviter de doser plusieurs marqueurs. Lors du diagnostic :
-
Rechercher les principaux marqueurs pouvant être libérés
identifier le marqueur le plus sensible et le mieux corrélé au type histologique
→ retenu pour la surveillance
L’association de plusieurs marqueurs est indiquée pour le suivi de tumeurs hétérogènes formées de
plusieurs contingents cellulaires.
Association à des marqueurs témoignant de la réaction de l’hôte à l’envahissement tumoral.
Indications et prescription des dosages des marqueurs tumoraux (MT) dans la
pathologie tumorale
Dépistage
On ne peut utiliser les marqueurs tumoraux dans la population G asymptomatique pour le dépistage
sauf…
-
Cancer médullaire de la thyroïde (forme familiale) : clacitonine
Cancer de l’ovaire dans les familles à risque : CA 125
Carcinome hépatocellulaire (porteurs chroniques VHB ; VHC : AFP)
Cancer de la prostate : PSA
Aide au diagnostic
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Chez les malades symptomatiques
 Cancer de la thyroïde : calcitonine
 Tumeurs germinales et trophoblastiques : hCG dimère et sous unités béta libres
 Hépatocarcinome : AFP
Dans des situations évocatrices de cancers
 Amaigrissement……
Mais…
-
Il est totalement inutile de faire une batterie de différents marqueurs tumoraux
Les prescriptions doit être guidée par la clinique et le type histologique de la tumeur
Le marqueur s’intègre dans un faisceau d’arguments cliniques, histologiques,
radiologiques, …
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Suivi cinétique des MT
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Lors du bilan initial
 Valeur initiale, de « référence »
 Le suivi, ensuite, de la variation du marqueur sera un des éléments d’appréciation
de l’efficacité du ttt et de l’évolution de la maladie
 Valeur pronostique possible
 Peut être un élément de choix de la stratégie thérapeutique
Suivi thérapeutique
 Abandon de la référence aux valeurs seuil
 Profil évolutif de marqueur
 Intégration des données cliniques et thérapeutiques
 Paramètres cinétiques :
o Temps de demi vie (T1/2) : efficacité thérapeutique
o Taux minimal (nadire) : maladie résiduelle
Temps de ½ vie apparent = temps nécessaire au marqueur pour diminuer de moitié (dépend de la
nature du traitement et de la sensibilité de la tumeur).
 indicateur d’efficacité thérapeutique
Nadir = concentration du marqueur la plus faible mesurée après l’institution du traitement.
indicateur de la maladie résiduelle
Détection des récidives
Une ré-ascension du marqueur, confirmée sur plusieurs dosages (au moins 3) et exponentielle après
une phase de rémission signe une récidive
Temps de doublement : renseigne sur l’agressivité et la nature de la récidive
« lead time » (avance au diagnostic de récidive): = délai d’élévation du marqueur précédant les
signes cliniques ou radiologiques de récidive
Interprétation des résultats des MT
-
Toujours interpréter le résultat avec les données cliniques, radiologiques, …
Attention au moment du prélèvement
 Juste après une chimiothérapie ou une intervention chir : effet « pointe »,
augmentation transitoire par cytolyse tumorale
 Ex PSA augmente après toucher rectal, cystoscopie, sondage vésical…
 Ex : thyroglobuline augmente après palpation de la thyroïde
Effet pointe : une réaction tissulaire massive secondaire à un acte chir peut induire une
augmentation massive des MT dans les jours qui suivent l’intervention.
Syndrome de lyse cellulaire massive : ce syndrome correspond à une augmentation transitoire et
paradoxale du MT sous l’effet cytolytique du TS.
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Elévations non spécifiques
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Tumeurs bénigne de l’organe considéré
Diminution du catabolisme
 Insuffisance hépatiques ou rénales
Pathologies inflammatoires et/ou infectieuses de l’organe considéré
Epanchements +++ : pleural, ascite, péritonéal, péricardique
Causes propres à chaque marqueur
Altération des fonctions d’épuration : toute augmentation de concentration de marqueur chez un
patient ayant une altération des fonctions hépatiques ou rénale doit être interprétée avec prudence.
Prélèvement et dosage
Dosage
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gde variabilité structurelle entre les tumeurs : difficultés de dosage des marqueurs et
réactivité variable selon les techniques
Grande disparités inter-techniques
 Suivi par la même technique et le même labo
Dosage chers
Obligation de conserver une fraction de sérum congelé pendant un an
Le prélèvement
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Sang (urines, LCR, liquides…)
Tube sec à bouchon jaune ou rouge
De préférence à jeun
Attention au moment du prélèvement:
 Chimiothérapie
 Intervention chirurgicale (ne pas prélever juste après)
 PSA et toucher rectal……
 Thyroglobuline et palpation de la thyroïde…
 Injection de produits de contraste ou scintigraphie: ne pas prélever juste après.
Rythme des prélèvements
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Variable selon
 la tumeur
 le traitement
 la demi-vie du marqueur…
Variable selon le contexte:
 surveillance thérapeutique simple
 phase de rémission
 phase de récidive
Lors de chimiothérapie: au minimum avant chaque cure
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Cancers gynécologiques
Cancer du sein
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CA 15.3 seuil: 25 Uarb/ml
 Valeur initiale: facteur pronostique
 Suivi: dépistage des récidives et surveillance thérapeutique
Marqueur associé: ACE
Élévations non spécifiques
 Pathologies bénignes (sein, foie)
 Pathologies cancéreuses: ovaires, poumon, utérus, colon, rectum…(métastases)
Cancer de l’ovaire
Tumeurs séreuses (les plus fréquentes)
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CA 125 seuil: 35 U/ml (ou OVCA)
 Valeur initiale
 suivi: détection des récidives
Marqueurs associés: CA 19.9, ACE
Élévations non spécifiques
 Pathologies inflammatoires des séreuses (taux très élevés): ascites,
épanchements pleuraux, péritonites…
 Pathologies cancéreuses: autres cancers gynéco, pancréas, foie, poumon….
Tumeurs germinales : hCG totale + sous unité β libre, AFP
Tumeurs mucineuses : CA 19.9
Autres cancers gynécologiques
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Cancer de l’endomètre : CA 125, CA 19.9, CA 15.3
Cancer du col de l’utérus : SCC, Cyfra 21.1 (ACE, CA19.9)
Cancer du placenta : hCG totale + sous unité β libre
Cancers broncho-pulmonaires
Cancers à petites cellules
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Hormones: ex: ADH, ACTH…
NSE (seuil: 12.5 ng/ml) (!! impraticable si hémolyse !!)
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
Marqueurs associés: ACE
Élévations non spécifiques
 Pathologies pulmonaires
 Tumeurs neuroendocrines: neuroblastome, phéochromocytome, insulinome
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Cancers non à petites cellules
Cancers épidermoïdes
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Cyfra 21.1 (seuil: 3.3 ng/ml)
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
Marqueurs associés: ACE, SCC
Élévations non spécifiques
 Pathologies pulmonaires, digestives, insuffisances rénales….
 Pathologies cancéreuses: col utérin, ORL vessie, poumon (à petites cellules)…
SCC (seuil: 1.5 ng/ml)
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
Élévations non spécifiques
 Pathologies pulmonaires, ORL, insuffisances rénales….
 Pathologies cancéreuses: col utérin, ORL, carcinome tête et cou…
Adénocarcinomes : ACE, CYFRA 21.1
Cancers digestifs
Cancer colo-rectaux
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ACE
o (seuil: 3.4 ng/ml)
o (seuil: 4.3 ng/ml pour les fumeurs)
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
Élévations non spécifiques
 Variations physiologiques: sexe, âge, grossesse, tabagisme
 Pathologies intestinales, digestives (pancréas, foie…) pulmonaires….
 Pathologies cancéreuses: sein, ovaire, poumon, thyroïde…
Hépatocarcinomes
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AFP (seuil: 5.8 UI/ml)
 Dépistage, diagnostic
 Facteur pronostique
 Suivi
Élévations non spécifiques
 Pathologies hépatiques: hépatites (aiguës, chroniques, cirrhoses….
 Marqueur de dépistage de la trisomie 21 et de la non fermeture du tube neural
(2ème trimestre de la grossesse)
 Pathologies cancéreuses: métastases hépatiques, tumeurs testiculaires
germinales non séminomateuses
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Adénocarcinomes du pancréas
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CA 19.9 (seuil: 27 U/ml)
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
 Intérêt dans les liquides de ponction kystique
Élévations non spécifiques
 Pathologies digestives (pancréatites aiguës, cholécystites…), pulmonaires…
 Pathologies cancéreuses: voies biliaires, colon, rectum, estomac (marqueur
associé: ACE)
Non sécrétion chez les sujets Lewis a- et b-
Adénocarcinomes de l’estomac
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CA 72.4
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
 Intérêt dans les liquides de ponction kystique
Élévations non spécifiques
 Pathologies digestives bénignes (augmentations rares)
 Pathologies cancéreuses: autres cancers digestifs (colo-rectaux….) ovaires, col,
endomètre, sein (exceptionnel)
Cancers de la prostate
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PSA (seuil: 4 ng/ml, à moduler en fonction de l’âge)
Marqueur du tissu prostatique, très sensible
 Dépistage, diagnostic
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
Élévations non spécifiques
 Variations physiologiques (âge)
 Manipulations prostatiques, manœuvres endo-urétrales
 Pathologies prostatiques, rétentions vésicales aiguës
Détection à un stade précoce asymptomatique et curable)
 Hommes de plus de 50 ans et jusqu’à 75 ans
o espérance de vie > 10 ans
o bénéfice +++ du traitement d’un cancer dépisté tôt
 Hommes à partir de 45 ans si facteurs de risque (familiaux, ethniques..)
 Toucher rectal (TR) et dosage du PSA: fréquence annuelle
 Si anomalies → biopsies
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Pour le dépistage et le diagnostic de cancer
 le dosage du PSA libre
 et le calcul du ratio PSA libre sur PSA total
 améliore la spécificité tumorale
o intérêt pour de faibles augmentations de PSA:
 entre 2 et 10 ng/ml
Interprétation:
 < 0.10 : suspicion de cancer +++
 0.25: probabilité de pathologie bénigne +++
 entre 0.10 et 0.25: zone « grise »
On peut aussi doser le PSA complexé (varie en sens inverse du PSA libre)
Cancers du testicule
Tumeurs germinales non séminomateuses
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AFP, hCG dimère, sous unités β libre de l’hCG
Tumeurs germinales séminomateuses
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hCG dimère, sous unités β libre de l’hCG
Intérêt de ces marqueurs:
 Diagnostic
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
Élévations non spécifiques (hCG):
 Grossesse
 tumeurs trophoblastiques (môle hydatiforme, choriocarcinome..)
 carcinome de l’ovaire, (pancréas, colon, sein, estomac, vessie)
Cancers thyroïdiens
Cancers différenciés:
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Thyroglobuline seuil: < 4 UI/ml
 Excellente valeur prédictive négative
 Surveillance thérapeutique et suivi
 Élévations non spécifiques
o Pathologie thyroïdienne
o Palpation de la thyroïde
o Cytoponction de nodules
Attendre plusieurs jours
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Cancers médullaires
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Calcitonine
 Dépistage, diagnostic
 Pronostic
 Surveillance thérapeutique
 Marqueur associé: ACE
 Élévations non spécifiques
o Non tumorales
 éthylisme, grossesse, thyroïdites, IR, atteintes hépatiques
o Tumorales
 sein, prostate, tumeurs neuroendocrines
Cancers des tissus lymphoïdes
Syndromes lymphoprolifératifs malins: lymphomes, myélome multiple, LLC…
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β2 microglobuline : 0.8 - 2.4 mg/L
 Facteur pronostique
 Surveillance thérapeutique et suivi
 Élévations non spécifiques
o Maladies inflammatoires chroniques
o hépatite virale
o mononucléose infectieuse
o insuffisances rénales
CONCLUSION
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Bien connaître les limites des marqueurs et les utiliser à bon escient
Il existe beaucoup d’autres marqueurs
Nouvelles technologies: cytogénétique, biologie moléculaire, protéomique…. →
émergence de nouveaux outils, très performants, de dépistage et de prise en charge de
la pathologie cancéreuse.
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