Gènes,environnement et neurodéveloppement : le cas de la

introduction
L’origine des psychoses, comme la schizophrénie, est encore
mal connue, mais d’importants progrès sont en cours. Il s’agit de
maladies complexes, résultant, au cours du développement
du cerveau, de l’interaction entre facteurs de risque généti-
ques et environnementaux. Ni les gènes ni l’environnement
ne semblent suffire, seule leur combinaison pourrait conduire à la maladie. Cette
interaction peut entraîner des modifications épigénétiques de l’expression des
gènes et des altérations des circuits neuronaux, particulièrement ceux qui sont en
formation au moment des impacts environnementaux. La maladie débute donc
probablement bien avant l’apparition des manifestations cliniques, qui se pro-
duisent vers la fin de l’adolescence. Comme il n’est, à ce jour, pas possible d’in-
tervenir sur les gènes, l’effort devrait porter sur la prévention des effets environ-
nementaux,1 une prévention qui nécessite l’existence de marqueurs biologiques
fiables afin de déceler tôt les porteurs de risques. Cet objectif est encore loin
d’être atteint, si bien que les traitements actuels 2 et l’encadrement psycho-
social3 ont naturellement la priorité. Les mécanismes auxquels nous allons faire
appel impliquent une chaîne de sophistication croissante, allant des molécules
aux systèmes neuronaux puis à la complexité du psychisme d’une part et des im-
pacts physiques, chimiques, biologiques ou psychosociaux d’autre part (figure 1).
C’est à présenter brièvement un «état des lieux» que cette revue est consacrée,
mettant l’accent sur les hypothèses et résultats de l’auteur.
Les manifestations des
troubles du spectre de la schizophrénie sont diverses et com-
prennent des symptômes «positifs» tels qu’hallucinations et délires et troubles
de la pensée, ainsi que des symptômes «négatifs» consistant en des diminutions
du langage, de la volonté, du sentiment de plaisir ou du contact social. Plus per-
sistants et handicapants, les déficits cognitifs impliquent les fonctions supérieu-
res, les fonctions exécutives (mémoire, attention, abstraction, etc.) et les troubles
du soi. La maladie peut évoluer vers la rémission complète ou la chronicité. Les
antipsychotiques actuels, plus efficaces sur les symptômes positifs que sur les
autres, sont accompagnés d’effets secondaires notables.2
Les psychoses sont des maladies complexes résultant de l’in-
teraction de facteurs génétiques de vulnérabilité avec divers
facteurs de risque environnementaux au cours du développe-
ment du cerveau et aboutissant à l’émergence du phénotype
clinique à la fin de l’adolescence. Parmi les mécanismes im-
pliqués, un déséquilibre redox joue un rôle important, causant
des stress oxydatifs particulièrement néfastes aux neurones
en formation. Cela entraîne des anomalies de la balance cor-
ticale excitation/inhibition et des faisceaux connectant les dif-
férentes aires cérébrales. L’enfance et l’adolescence appa-
raissent comme des périodes critiques de vulnérabilité aux
impacts environnementaux. Des antioxydants, appliqués à titre
préventif pendant les impacts externes, devraient permettre
d’éviter ces altérations et leurs conséquences cliniques patho-
logiques.
Gènes, environnement
et neurodéveloppement :
le cas de la schizophrénie
mise au point
1672 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 18 septembre 2013
K. Q. Do
Schizophrenia : genes, environment and
neurodevelopment
Psychoses are complex diseases resulting from
the interaction between genetic vulnerability
factors and various environmental risk factors
during the brain development and leading to
the emergence of the clinical phenotype at
the end of adolescence. Among the mecha-
nisms involved, a redox imbalance plays an
important role, inducing oxidative stress da-
maging to developing neurons. As a conse-
quence, the excitatory/inhibitory balance in
cortex and the pathways connecting brain
areas are both impaired. Childhood and ado-
lescence appear as critical periods of vulne-
rability for deleterious environmental insults.
Antioxidants, applied during the environmen-
tal impacts, should allow preventing these
impairments as well as their clinical conse-
quences.
Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 1672-7
Pr Kim Q. Do
Centre de neurosciences
psychiatriques
Département de psychiatrie
CHUV
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gènes, environnement et neuro-
développement
Il est généralement admis que la schizophrénie est un
trouble neurodéveloppemental , responsable d’altérations des
circuits cérébraux, car, bien qu’elle ne se manifeste que vers
18-25 ans, elle est précédée de divers symptômes subtils.
Au plan biologique, le développement du cortex comporte
la prolifération, la migration et l’arborisation des neurones
pendant la période prénatale d’une part, et d’autre part
l’élimination de synapses et la myélinisation qui se pour-
suivent jusque dans l’âge adulte. L’élagage des arborisations
neuronales et la diminution de formation de myéline causent
une réduction progressive de la matière grise. Plus spécifi-
quement, le remaniement des circuits comporte une réduc-
tion des synapses excitatrices et une prolifération des inhi-
bitrices, conduisant à un nouvel équilibre entre excitation
et inhibition dans le cortex préfrontal chez l’adolescent et le
jeune adulte, c’est-à-dire précisément pendant la période
prodromique et émergente de la psychose (figure 2). Des
études longitudinales montrent que dans la schizophrénie
infantile, la matière grise et l’épaisseur du cortex diminuent
beaucoup plus que chez le sujet sain. Comme l’a résumé
Insel,4 la trajectoire pathologique pourrait donc impliquer
une diminution des inhibitions et un excès de l’élagage des
excitations, conduisant à leur déséquilibre, ainsi qu’à une
altération de la connectivité liée au déficit de myélinisation
(figure 2).
De nombreuses
variances génétiques ont été identifiées
dont aucune prise isolément n’a une forte pénétrance, mais
dont la combinaison chez un individu constitue une vulné-
rabilité (figure 3). Il s’agit de gènes impliqués dans le neuro-
développement (genèse, prolifération, migration des cel-
lules nerveuses et formation des synapses) tels que
NRG1
(neuréguline 1) et
DISC1 (Disrupted in schizophrenia 1),
dans la formation de récepteurs tels que le récepteur exci-
tateur au glutamate type «NMDA» (N-méthyl-D-aspartate),
ou dans la régulation des systèmes d’oxydation et de ré-
duction (redox). Récemment, l’importance de variances
génomiques structurelles telles que des duplications et
1674 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 18 septembre 2013
Figure 1. Schéma des interactions entre l’environ-
nement et l’individu à différents niveaux d’organi-
sation
En bleu, les facteurs positifs ou neutres, en rouge les facteurs pathogènes.
A noter que les facteurs environnementaux, par des mécanismes d’épi-
genèse, peuvent modifier l’expression des gènes par des modifications
des histones et des méthylations de l’ADN.
Environnement
Psychosocial
Famille, éducation,
trauma psychique,
abus sexuels
Systèmes
Réseaux
Cellules
Molécules
Gènes
Fonctions
supérieures
Biologique
Plantes, animaux,
bactéries, virus
Chimique
Nourriture,
médicaments,
toxines, drogues
Physique
Climat, radiations,
violence physique
Personne
Epigenèse
Psychisme
Il montre la diminution des synapses excitatrices et l’augmentation des synapses inhibitrices (microcircuits des figures 3 et 5) et de la myéline (macrocircuits
de la figure 3) entre la naissance et 25 ans. Ces trois phénomènes sont diminués au cours des différents stades de la schizophrénie correspondant à des
altérations des micro et macrocircuits.
Age (années)
Stade 1 : risque
l12 ans
Stade 1I : prodrome
12-18 ans
Stade III : psychose
18-24 ans
Stade IV : chronique
L 24 ans
5 10 15 20 25
% de maximum
100
80
60
40
20
0
Figure 2. Schéma du développement cortical
(D’après réf.4).

Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 18 septembre 2013 1675
délétions ( copy-number-variations , CNV) a été démontrée. Ces
variances sont rares mais très pénétrantes.5
Les facteurs de risque environnementaux peuvent prendre des
formes très variées : dans la période fœtale ou périnatale,
il s’agit de malnutrition et diabète maternels, d’infections
virales ou bactériennes pendant le second trimestre, de
complications périnatales (hypoxie, pré-éclampsie) d’ex-
position maternelle à des substances toxiques ou de trau-
matismes physiques ou psychiques importants 6 (figure 3) ;
chez l’enfant ou l’adolescent, il s’agira de traumatismes crâ-
niens ou de stress psychosociaux majeurs. Pris individuel-
lement, ces facteurs ont un effet modeste et aucun n’est
spécifique de la schizophrénie, mais globalement, s’ils se
produisent en présence de risques génétiques, ils révèlent
que des événements pathologiques précoces rendent leurs
victimes vulnérables à l’apparition d’une psychose une à
deux décennies plus tard.
Ces interactions peuvent entraîner des modifications
permanentes de l’expression des gènes par un mécanisme
dit «épigénétique», impliquant des modifications des his-
tones, le remodelage de la chromatine et des méthylations
de l’ADN. En particulier, les traumatismes de l’enfance (abus
sexuels, maltraitances, etc.) pourraient influencer l’expres-
sion de gènes par épigenèse, contribuant au développe-
ment de certaines psychopathologies.7 Les divers facteurs
causals convergent sur des «hubs» ou «nœuds» stratégi-
ques dont les conséquences seront à l’origine de la patho-
physiologie de la maladie (figure 3).
L’interaction gènes et environnement au cours du déve-
loppement entraîne deux sortes d’anomalie chez les pa-
tients : les unes concernent l’équilibre entre excitation et
inhibition dans les
microcircuits corticaux , responsables des
oscillations à haute fréquence associées aux performances
cognitives, émotionnelles et sociales. Les autres concernent
les
macrocircuits , soit les faisceaux de fibres avec leur myé-
line assurant les synchronisations à distance et la cohéren ce
de l’ensemble (figure 3). Dépendant de l’état du dévelop-
pement cérébral au moment de l’impact environnemen tal,
différents circuits fonctionnels seraient affectés, entraînant
différents symptômes (figure 4).
pathophysiologie
Deux mécanismes pathologiques ont été proposés : l’un met
en cause la dopamine, se basant sur l’effet bloqueur des
Figure 3. Les «hubs», leurs causes et leurs conséquences
Schéma de quelques «hubs» (en rouge) sur lesquels convergent les facteurs de risque génétiques et environnementaux au cours du développement du cer-
veau (en jaune) et qui induisent des déficiences de la balance excitatrice/inhibitrice (E/I) dans les microcircuits corticaux (en bleu) et des macrocircuits,
formés de faisceaux connectant différentes régions du cortex (en vert), responsables de défauts d’intégrations cognitive, affective et sociale, à la base des
symptômes de la maladie.
NMDAR : récepteur au N-méthyl-D-aspartate.
Gènes
Environnement
Développement
Inflammation NMDAR Migration XYRedox
Microcircuits :
balance E/I
Intégration
symptômes
Macrocircuits :
connectome
Epigenèse
Figure 4. Rôle de la phase du développement
dans laquelle les impacts environnementaux se
produisent
Hypothèse proposant qu’en fonction de l’état du développement cérébral
au moment de l’interaction entre gènes et impacts environnementaux,
différents circuits fonctionnels seront affectés, entraînant différents symp-
tômes susceptibles d’expliquer l’hétérogénéité phénotypique.
Facteurs environnementaux
Symptômes
Microcircuits
Troubles ?
Macrocircuits
Naissance Adolescence Age adulte
Développement cérébral
Facteurs
génétiques

antipsychotiques sur les récepteurs à la dopamine alors que
l’autre invoque le récepteur à glutamate du type NMDA.8
Ce dernier, plus récent, se fonde sur l’effet des antagonistes
du NMDAR (récepteur au N-méthyl-D-aspartate) (kétamine
ou phencyclidine), induisant chez des sujets sains un syn-
drome psychotique et aggravant celui des patients. Récem-
ment, on a observé que, sur la base de tératomes ovariens,
des anticorps auto-immuns contre le NMDAR pouvaient
entraîner une symptomatologie psychotique, qui disparaît
complètement à la suite de l’ablation de la tumeur et/ou d’un
traitement immunosuppresseur.9 Ces cas, bien que rares,
ont un intérêt théorique considérable puisqu’ils confirment
l’hypothèse d’une hypofonction du NMDAR. Le «hub» redox
présenté ici permet d’intégrer ces deux théories.
De nombreux marqueurs révèlent la présence d’un
stress
oxydatif
dans divers tissus de patients souffrant de schizo-
phrénie,10 et plusieurs polymorphismes et CNV dans les
gènes du métabolisme du glutathion sont associés à la ma-
ladie.11-13 Le glutathion est un régulateur majeur des oxy-
dations/réductions cellulaires et un déficit en glutathion
entraîne un stress oxydatif résultant d’un déséquilibre entre
oxydants et antioxydants. Les neurones sont particulière-
ment exposés aux dommages dus au stress oxydatif, dom-
mages impliquant les protéines, les membranes lipidiques
et l’ADN. L’ensemble de ces données suggère qu’un stress
oxydatif persistant dû à un
déséquilibre redox constitue un «hub»
dans cette pathologie (figure 3).
Toutefois, la démonstration qu’un stress oxydatif peut
jouer un rôle causal dans la schizophrénie a été apportée
par notre étude d’un
modèle de souris génétiquement modi-
fiée dont le taux de glutathion est bas et qui présente de
nombreuses analogies avec la maladie. En particulier, le
récepteur NMDA est sous-activé, les neurones inhibiteurs
à parvalbumine14,15 (figure 5) et leur synchronisation15,16 sont
déficients ; enfin, leur comportement cognitif est altéré.17
En parallèle, l’excès de dopamine généré par les impacts
environnementaux conduit à un stress oxydatif additionnel.
Ce qui est très intéressant, c’est que ce modèle génétique
met l’accent sur
l’enfance et l’adolescence comme périodes critiques de
vulnérabilité
aux impacts environnementaux, évoquant ainsi
l’importance des traumatismes physiques et psychiques
dans l’anamnèse de patients psychotiques. En effet, le mo-
dèle d’interaction gène-environnement montre qu’un stress
additionnel chez le jeune animal conduit à un déficit per-
manent des neurones à parvalbumine et de leur protec-
tion périneuronale, alors qu’il reste sans effet chez l’animal
adulte.14 Cette enveloppe périneuronale protège les cel-
lules contre le stress oxydatif.16 Enfin, les connections cor-
tico-corticales sont également affectées par une dérégula-
tion redox au cours du développement : la souris pauvre
en glutathion présente, comme les patients, des défauts
de myélinisation de nombreux faisceaux. Ce qui est parti-
culièrement intéressant et prometteur, c’est que toutes ces
anomalies peuvent être évitées par l’application d’un
anti-
oxydant et précurseur du glutathion, la N-acétyl-cystéine (NAC)
.14,18
En résumé, le modèle animal présente de nombreuses
anomalies morphologiques, biochimiques, physiologiques
et comportementales, semblables à celles observées chez
les patients. Cet ensemble de données expérimentales con-
vergentes suggère que l’association de facteurs d’oxydation
d’origine génétique avec des facteurs environnementaux,
inducteurs de stress oxydatifs pendant le développement
du cerveau, induit des altérations des circuits intracorticaux
impliquant un déséquilibre entre excitation et inhibition
d’une part, et des circuits intercorticaux, responsables de
la synchronisation d’activité fonctionnelle globale, d’autre
part.
Comme nous l’avons vu, la plupart des altérations peu-
vent être prévenues dans le modèle expérimental par l’ap-
plication d’un antioxydant, la NAC. Dans une étude de type
preuve de concept , l’application de NAC en addition aux anti-
psychotiques améliore les symptômes négatifs de patients
chroniques, diminue les effets secondai res19 et rétablit par-
tiellement des potentiels évoqués 20 et la synchronisation
locale. Un essai est en cours chez des jeunes souffrant de
psychose débutante du programme TIPP,21 dans l’idée de
prévenir l’évolution défavorable de la maladie.
perspectives
L’avenir semble donc devoir se concentrer sur une inter-
vention et/ou une prévention aussi précoces que possible.
Pour cela, il s’agira de déceler tôt les personnes suscepti-
bles de développer la maladie, c’est-à-dire de posséder des
marqueurs biologiques fiables du risque, ce à quoi sont ac-
tifs de nombreux groupes de recherche. Il faudra également
disposer de traitements préventifs du type de la NAC, mais
plus efficaces, en particulier dans leur aptitude à franchir la
barrière hémato-cérébrale, et également dépourvus d’effets
secondaires. L’adjonction d’oméga 3 pour rait s’avérer favo-
rable pour réduire le taux de transition aux psychoses chez
1676 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 18 septembre 2013
Figure 5. Schéma simplifié d’un microcircuit dans le
cortex préfrontal
L’innervation réciproque entre la cellule pyramidale excitatrice (neurone
principal en vert) et l’interneurone inhibiteur (en rouge), riche en parval-
bumine (en bleu), est responsable des oscillations à haute fréquence (30 à
80 hertz) qui sont synchronisées entre différentes régions grâce aux con-
nections cortico-corticales ; ces oscillations synchronisées sont essentielles
pour l’exécution des performances cognitives et affectives. Chez les patients
souffrant de schizophrénie, les neurones à parvalbumine sont déficients
(voir aussi figure 2), probablement en raison d’une sous-activation du récep-
teur NMDA (N-méthyl-D-aspartate), ce qui entraîne une réduction des
oscillations. Les faisceaux de fibres connectant les diverses régions du cor-
tex (macrocircuits) assu rent la synchronisation des oscillations, également
déficiente. Ce double mécanisme contribue à l’émergence des symptômes.
Cortex préfrontal
Parvalbumine
Oscillation
Schizophrénie
Neurone
pyramidal
excitateur
Neurone
inhibiteur