mise au point Gènes, environnement et neurodéveloppement : le cas de la schizophrénie Les psychoses sont des maladies complexes résultant de l’interaction de facteurs génétiques de vulnérabilité avec divers facteurs de risque environnementaux au cours du développement du cerveau et aboutissant à l’émergence du phénotype clinique à la fin de l’adolescence. Parmi les mécanismes impliqués, un déséquilibre redox joue un rôle important, causant des stress oxydatifs particulièrement néfastes aux neurones en formation. Cela entraîne des anomalies de la balance corticale excitation/inhibition et des faisceaux connectant les différentes aires cérébrales. L’enfance et l’adolescence apparaissent comme des périodes critiques de vulnérabilité aux impacts environnementaux. Des antioxydants, appliqués à titre préventif pendant les impacts externes, devraient permettre d’éviter ces altérations et leurs conséquences cliniques pathologiques. Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 1672-7 K. Q. Do Pr Kim Q. Do Centre de neurosciences psychiatriques Département de psychiatrie CHUV Site de Cery 1008 Prilly-Lausanne [email protected] Schizophrenia : genes, environment and neurodevelopment Psychoses are complex diseases resulting from the interaction between genetic vulnerability factors and various environmental risk factors during the brain development and leading to the emergence of the clinical phenotype at the end of adolescence. Among the mecha­ nisms involved, a redox imbalance plays an important role, inducing oxidative stress da­ maging to developing neurons. As a conse­ quence, the excitatory/inhibitory balance in cortex and the pathways connecting brain areas are both impaired. Childhood and ado­ lescence appear as critical periods of vulne­ rability for deleterious environmental insults. Antioxidants, applied during the environmen­ tal impacts, should allow preventing these impairments as well as their clinical conse­ quences. 1672 introduction L’origine des psychoses, comme la schizophrénie, est encore mal connue, mais d’importants progrès sont en cours. Il s’agit de maladies complexes, résultant, au cours du développement du cerveau, de l’interaction entre facteurs de risque généti­ ques et environnementaux. Ni les gènes ni l’environnement ne semblent suffire, seule leur combinaison pourrait conduire à la maladie. Cette interaction peut entraîner des modifications épigénétiques de l’expression des gènes et des altérations des circuits neuronaux, particulièrement ceux qui sont en formation au moment des impacts environnementaux. La maladie débute donc probablement bien avant l’apparition des manifestations cliniques, qui se pro­ duisent vers la fin de l’adolescence. Comme il n’est, à ce jour, pas possible d’in­ tervenir sur les gènes, l’effort devrait porter sur la prévention des effets environ­ nementaux,1 une prévention qui nécessite l’existence de marqueurs biologiques fiables afin de déceler tôt les porteurs de risques. Cet objectif est encore loin d’être atteint, si bien que les traitements actuels 2 et l’encadrement psycho-­ social3 ont naturellement la priorité. Les mécanismes auxquels nous allons faire appel impliquent une chaîne de sophistication croissante, allant des molécules aux systèmes neuronaux puis à la complexité du psychisme d’une part et des im­ pacts physiques, chimiques, biologiques ou psychosociaux d’autre part (figure 1). C’est à présenter brièvement un «état des lieux» que cette revue est consacrée, mettant l’accent sur les hypothèses et résultats de l’auteur. Les manifestations des troubles du spectre de la schizophrénie sont diverses et com­ prennent des symptômes «positifs» tels qu’hallucinations et délires et troubles de la pensée, ainsi que des symptômes «négatifs» consistant en des diminutions du langage, de la volonté, du sentiment de plaisir ou du contact social. Plus per­ sistants et handicapants, les déficits cognitifs impliquent les fonctions supérieu­ res, les fonctions exécutives (mémoire, attention, abstraction, etc.) et les troubles du soi. La maladie peut évoluer vers la rémission complète ou la chronicité. Les antipsychotiques actuels, plus efficaces sur les symptômes positifs que sur les autres, sont accompagnés d’effets secondaires notables.2 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 18 septembre 2013 Sildénafil-Mepha ® Pour la puissance masculine Lactab 25 mg ® Lactab 50 mg ® Lactab 100 mg ® * Pour pouvoir scanner le «QR-Code» avec le smartphone, vous avez besoin d’une application que vous pouvez télécharger par exemple dans l’App Store sous «Scan» ou sous «QR». Sildénafil-Mepha C: Lactab à 25, 50 resp. 100 mg de sildénafil. I: Dysfonction érectile. P: Posologie recommandée: 50 mg 1 fois par jour. Selon l’efficacité /la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu’à 100 mg/jour ou abaissée à 25 mg/jour. Prise à la demande 1 h avant le rapport sexuel. Instructions spéciales pour la posologie voir information professionnelle. CI: Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients, traitement par des dérivés nitrés (sous quelque forme que ce soit), patients avec maladies cardiovasculaires sévères, adolescents <18 ans, femmes. PC: Tenir compte de l’état cardiovasculaire. Obstruction systolique ventriculaire gauche, syndrome de l’atrophie multisystématisée. Insuffisance hépatique sévère, hypotension, hypertension non contrôlée, antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde, maladies cardiovasculaires graves, rétinopathie dégénérative, anomalie anatomique du pénis, pathologies prédisposant au priapisme, érection prolongée, traitement par des alpha-bloquants, troubles de la coagulation, ulcère peptique actif, perte subite de la vision, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), conduite de véhicules et utilisation de machines. EI: Céphalées, vertiges, troubles visuels, modifications de la perception des couleurs, flush, congestion nasale, dyspepsie. IA: Dérivés nitrés ou substances libérant du monoxyde d’azote (y compris la molsidomine et la nitroglycérine), amlodipine, alpha-bloquants, phenprocoumone, acénocoumarol, inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, érythromycine, cimétidine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, jus de pamplemousse), nicorandil. Liste: B. [2813]. Pour des informations complémentaires sur les médicaments consulter www.swissmedicinfo.ch. Vous trouverez d’autres informations sur Sildénafil-Mepha à l’adresse de notre Service Littérature: [email protected] ® ® 3013 ® Mepha Pharma SA, 4010 Bâle, Téléphone 061 705 43 43, Fax 061 705 43 85, www.mepha.ch 1006730 Les médicaments à l’arc-en-ciel Vous trouverez les données de bioéquivalence et le profil de la préparation sur internet à l‘adresse: www.mepha.ch, Professionnels, Qualidoc ou via QR-Code.* gènes, environnement et neurodéveloppement Il est généralement admis que la schizophrénie est un trouble neurodéveloppemental, responsable d’altérations des circuits cérébraux, car, bien qu’elle ne se manifeste que vers 18-25 ans, elle est précédée de divers symptômes subtils. Au plan biologique, le développement du cortex comporte la prolifération, la migration et l’arborisation des neurones pendant la période prénatale d’une part, et d’autre part l’élimination de synapses et la myélinisation qui se pour­ suivent jusque dans l’âge adulte. L’élagage des arborisations neuronales et la diminution de formation de myéline causent une réduction progressive de la matière grise. Plus spécifi­ quement, le remaniement des circuits comporte une réduc­ tion des synapses excitatrices et une prolifération des inhi­ bitrices, conduisant à un nouvel équilibre entre excitation et inhibition dans le cortex préfrontal chez l’adolescent et le jeune adulte, c’est-à-dire précisément pendant la période prodromique et émergente de la psychose (figure 2). Des études longitudinales montrent que dans la schizophrénie infantile, la matière grise et l’épaisseur du cortex diminuent beaucoup plus que chez le sujet sain. Comme l’a résumé Insel,4 la trajectoire pathologique pourrait donc impliquer une diminution des inhibitions et un excès de l’élagage des excitations, conduisant à leur déséquilibre, ainsi qu’à une altération de la connectivité liée au déficit de myélinisation (figure 2). De nombreuses variances génétiques ont été identifiées dont aucune prise isolément n’a une forte pénétrance, mais dont la combinaison chez un individu constitue une vulné­ rabilité (figure 3). Il s’agit de gènes impliqués dans le neuro­ développement (genèse, prolifération, migration des cel­ lules nerveuses et formation des synapses) tels que NRG1 (neuréguline 1) et DISC1 (Disrupted in schizophrenia 1), dans la formation de récepteurs tels que le récepteur exci­ tateur au glutamate type «NMDA» (N-méthyl-D-aspartate), ou dans la régulation des systèmes d’oxydation et de ré­ Stade 1 : risque l12 ans Environnement Personne Psychosocial Famille, éducation, trauma psychique, abus sexuels Psychisme Fonctions supérieures Biologique Plantes, animaux, bactéries, virus Systèmes Réseaux Chimique Nourriture, médicaments, toxines, drogues Cellules Molécules Physique Climat, radiations, violence physique Gènes Epigenèse Figure 1. Schéma des interactions entre l’environnement et l’individu à différents niveaux d’organisation En bleu, les facteurs positifs ou neutres, en rouge les facteurs pathogènes. A noter que les facteurs environnementaux, par des mécanismes d’épigenèse, peuvent modifier l’expression des gènes par des modifications des histones et des méthylations de l’ADN. duction (redox). Récemment, l’importance de variances génomiques structurelles telles que des duplications et Stade 1I : prodrome 12-18 ans Stade III : psychose 18-24 ans Stade IV : chronique L 24 ans 100 % de maximum 80 60 40 20 0 510 15 2025 Age (années) Figure 2. Schéma du développement cortical (D’après réf.4). Il montre la diminution des synapses excitatrices et l’augmentation des synapses inhibitrices (microcircuits des figures 3 et 5) et de la myéline (macrocircuits de la figure 3) entre la naissance et 25 ans. Ces trois phénomènes sont diminués au cours des différents stades de la schizophrénie correspondant à des altérations des micro et macrocircuits. 1674 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 18 septembre 2013 Développement Inflammation Gènes Epigenèse Environnement Redox NMDAR Microcircuits : balance E/I Migration XY Macrocircuits : connectome Intégration symptômes Figure 3. Les «hubs», leurs causes et leurs conséquences Schéma de quelques «hubs» (en rouge) sur lesquels convergent les facteurs de risque génétiques et environnementaux au cours du développement du cerveau (en jaune) et qui induisent des déficiences de la balance excitatrice/inhibitrice (E/I) dans les microcircuits corticaux (en bleu) et des macrocircuits, formés de faisceaux connectant différentes régions du cortex (en vert), responsables de défauts d’intégrations cognitive, affective et sociale, à la base des symptômes de la maladie. NMDAR : récepteur au N-méthyl-D-aspartate. délétions (copy-number-variations, CNV) a été démontrée. Ces variances sont rares mais très pénétrantes.5 Les facteurs de risque environnementaux peuvent prendre des formes très variées : dans la période fœtale ou périnatale, il s’agit de malnutrition et diabète maternels, d’infections virales ou bactériennes pendant le second trimestre, de complications périnatales (hypoxie, pré-éclampsie) d’ex­ position maternelle à des substances toxiques ou de trau­ matismes physiques ou psychiques importants 6 (figure 3) ; chez l’enfant ou l’adolescent, il s’agira de traumatismes crâ­ niens ou de stress psychosociaux majeurs. Pris individuel­ lement, ces facteurs ont un effet modeste et aucun n’est spécifique de la schizophrénie, mais globalement, s’ils se produisent en présence de risques génétiques, ils révèlent que des événements pathologiques précoces rendent leurs victimes vulnérables à l’apparition d’une psychose une à deux décennies plus tard. Ces interactions peuvent entraîner des modifications permanentes de l’expression des gènes par un mécanisme dit «épigénétique», impliquant des modifications des his­ tones, le remodelage de la chromatine et des méthylations de l’ADN. En particulier, les traumatismes de l’enfance (abus sexuels, maltraitances, etc.) pourraient influencer l’expres­ sion de gènes par épigenèse, contribuant au développe­ ment de certaines psychopathologies.7 Les divers facteurs causals convergent sur des «hubs» ou «nœuds» stratégi­ ques dont les conséquences seront à l’origine de la patho­ physiologie de la maladie (figure 3). L’interaction gènes et environnement au cours du déve­ loppement entraîne deux sortes d’anomalie chez les pa­ tients : les unes concernent l’équilibre entre excitation et inhibition dans les microcircuits corticaux, responsables des oscillations à haute fréquence associées aux performances cognitives, émotionnelles et sociales. Les autres concernent les macrocircuits, soit les faisceaux de fibres avec leur myé­ line assurant les synchronisations à distance et la cohéren­ce de l’ensemble (figure 3). Dépendant de l’état du dévelop­ pement cérébral au moment de l’impact environnemen­tal, différents circuits fonctionnels seraient affectés, entraînant différents symptômes (figure 4). pathophysiologie Deux mécanismes pathologiques ont été proposés : l’un met en cause la dopamine, se basant sur l’effet bloqueur des Facteurs environnementaux Symptômes Microcircuits Facteurs génétiques Macrocircuits Naissance Adolescence Age adulte Développement cérébral Troubles ? Figure 4. Rôle de la phase du développement dans laquelle les impacts environnementaux se produisent Hypothèse proposant qu’en fonction de l’état du développement cérébral au moment de l’interaction entre gènes et impacts environnementaux, différents circuits fonctionnels seront affectés, entraînant différents symptômes susceptibles d’expliquer l’hétérogénéité phénotypique. Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 18 septembre 2013 1675 antipsychotiques sur les récepteurs à la dopamine alors que l’autre invoque le récepteur à glutamate du type NMDA.8 Ce dernier, plus récent, se fonde sur l’effet des antagonistes du NMDAR (récepteur au N-méthyl-D-aspartate) (kétamine ou phencyclidine), induisant chez des sujets sains un syn­ drome psychotique et aggravant celui des patients. Récem­ ment, on a observé que, sur la base de tératomes ovariens, des anticorps auto-immuns contre le NMDAR pouvaient entraîner une symptomatologie psychotique, qui disparaît complètement à la suite de l’ablation de la tumeur et/ou d’un traitement immunosuppresseur.9 Ces cas, bien que rares, ont un intérêt théorique considérable puisqu’ils confirment l’hypothèse d’une hypofonction du NMDAR. Le «hub» redox présenté ici permet d’intégrer ces deux théories. De nombreux marqueurs révèlent la présence d’un stress oxydatif dans divers tissus de patients souffrant de schizo­ phrénie,10 et plusieurs polymorphismes et CNV dans les gènes du métabolisme du glutathion sont associés à la ma­ ladie.11-13 Le glutathion est un régulateur majeur des oxy­ dations/réductions cellulaires et un déficit en glutathion entraîne un stress oxydatif résultant d’un déséquilibre entre oxydants et antioxydants. Les neurones sont particulière­ ment exposés aux dommages dus au stress oxydatif, dom­ mages impliquant les protéines, les membranes lipidiques et l’ADN. L’ensemble de ces données suggère qu’un stress oxydatif persistant dû à un déséquilibre redox constitue un «hub» dans cette pathologie (figure 3). Toutefois, la démonstration qu’un stress oxydatif peut jouer un rôle causal dans la schizophrénie a été apportée par notre étude d’un modèle de souris génétiquement modi­ fiée dont le taux de glutathion est bas et qui présente de nombreuses analogies avec la maladie. En particulier, le récepteur NMDA est sous-activé, les neurones inhibiteurs à parvalbumine14,15 (figure 5) et leur synchronisation15,16 sont déficients ; enfin, leur comportement cognitif est altéré.17 En parallèle, l’excès de dopamine généré par les impacts environnementaux conduit à un stress oxydatif additionnel. Ce qui est très intéressant, c’est que ce modèle génétique met l’accent sur l’enfance et l’adolescence comme périodes critiques de vulnérabilité aux impacts environnementaux, évoquant ainsi l’importance des traumatismes physiques et psychiques dans l’anamnèse de patients psychotiques. En effet, le mo­ dèle d’interaction gène-environnement montre qu’un stress additionnel chez le jeune animal conduit à un déficit per­ manent des neurones à parvalbumine et de leur protec­ tion périneuronale, alors qu’il reste sans effet chez l’animal adulte.14 Cette enveloppe périneuronale protège les cel­ lules contre le stress oxydatif.16 Enfin, les connections cor­ tico-corticales sont également affectées par une dérégula­ tion redox au cours du développement : la souris pauvre en glutathion présente, comme les patients, des défauts de myélinisation de nombreux faisceaux. Ce qui est parti­ culièrement intéressant et prometteur, c’est que toutes ces anomalies peuvent être évitées par l’application d’un anti­ oxydant et précurseur du glutathion, la N-acétyl-cystéine (NAC).14,18 En résumé, le modèle animal présente de nombreuses anomalies morphologiques, biochimiques, physiologiques et comportementales, semblables à celles observées chez les patients. Cet ensemble de données expérimentales con­ vergentes suggère que l’association de facteurs d’oxydation 1676 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 18 septembre 2013 Cortex préfrontal Neurone pyramidal excitateur Schizophrénie Oscillation Parvalbumine Neurone inhibiteur Figure 5. Schéma simplifié d’un microcircuit dans le cortex préfrontal L’innervation réciproque entre la cellule pyramidale excitatrice (neurone principal en vert) et l’interneurone inhibiteur (en rouge), riche en parvalbumine (en bleu), est responsable des oscillations à haute fréquence (30 à 80 hertz) qui sont synchronisées entre différentes régions grâce aux con­ nections cortico-corticales ; ces oscillations synchronisées sont essentielles pour l’exécution des performances cognitives et affectives. Chez les patients souffrant de schizophrénie, les neurones à parvalbumine sont déficients (voir aussi figure 2), probablement en raison d’une sous-activation du récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate), ce qui entraîne une réduction des oscillations. Les faisceaux de fibres connectant les diverses régions du cor­ tex (macrocircuits) assu­rent la synchronisation des oscillations, également déficiente. Ce double mécanisme contribue à l’émergence des symptômes. d’origine génétique avec des facteurs environnementaux, inducteurs de stress oxydatifs pendant le développement du cerveau, induit des altérations des circuits intracorticaux impliquant un déséquilibre entre excitation et inhibition d’une part, et des circuits intercorticaux, responsables de la synchronisation d’activité fonctionnelle globale, d’autre part. Comme nous l’avons vu, la plupart des altérations peu­ vent être prévenues dans le modèle expérimental par l’ap­ plication d’un antioxydant, la NAC. Dans une étude de type preuve de concept, l’application de NAC en addition aux anti­ psychotiques améliore les symptômes négatifs de patients chroniques, diminue les effets secondai­res19 et rétablit par­ tiellement des potentiels évoqués 20 et la synchronisation locale. Un essai est en cours chez des jeunes souffrant de psychose débutante du programme TIPP,21 dans l’idée de prévenir l’évolution défavorable de la maladie. perspectives L’avenir semble donc devoir se concentrer sur une inter­ vention et/ou une prévention aussi précoces que possible. Pour cela, il s’agira de déceler tôt les personnes suscepti­ bles de développer la maladie, c’est-à-dire de posséder des marqueurs biologiques fiables du risque, ce à quoi sont ac­ tifs de nombreux groupes de recherche. Il faudra également disposer de traitements préventifs du type de la NAC, mais plus efficaces, en particulier dans leur aptitude à franchir la barrière hémato-cérébrale, et également dépourvus d’effets secondaires. L’adjonction d’oméga 3 pour­rait s’avérer favo­ rable pour réduire le taux de transition aux psychoses chez les prodromes.22 En conclusion, il est certain qu’une bonne connaissance des causes et des mécanismes de la maladie dans une approche translationnelle permettra de dévelop­ per de meilleures mesures préventives et thérapeutiques. Implications pratiques > Le modèle génétique met l’accent sur l’enfance et l’adoles- cence comme périodes critiques de vulnérabilité aux impacts environnementaux, évoquant ainsi l’importance des traumatismes physiques et psychiques dans l’anamnèse de patients psychotiques > L’avenir semble donc devoir se concentrer sur une intervention et une prévention aussi précoces que possible > Il faudra également disposer de traitements préventifs du L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article. type de la N-acétylcystéine, mais plus efficaces, en particulier dans leur aptitude à franchir la barrière hémato-cérébrale, et également dépourvus d’effets secondaires Bibliographie 1* Brown AS, McGrath JJ. The prevention of schizo­ phrenia. Schizophr Bull 2011;37:257-61. 2 Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia : A multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013 ; epub ahead of print. 3 Bonsack C, Morandi S, Favrod J, Conus P. Stigma of «madness» from fate to recovery. Rev Med Suisse 2013;9:588-92. 4** Insel TR. Rethinking schizophrenia. Nature 2010; 468:187-93. 5 Doherty JL, O’Donovan MC, Owen MJ. Recent genomic advances in schizophrenia. Clin Genet 2012;81: 103-9. 6* Brown AS. The environment and susceptibility to schizophrenia. Prog Neurobiol 2011;93:23-58. 7 Uher R. Genes, environment, and individual differen­ ces in responding to treatment for depression. Harv Rev Psychiatry 2011;19:109-24. 8 Kantrowitz J, Javitt DC. Glutamatergic transmission in schizophrenia : From basic research to clinical practice. Curr Opin Psychiatry 2012;25:96-102. 9 Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10:63-74. 10** Do KQ, Cabungcal JH, Frank A, Steullet P, Cuenod M. Redox dysregulation, neurodevelopment, and schizophrenia. Curr Opin Neurobiol 2009;19:220-30. 11 Gysin R, et al. Impaired glutathione synthesis in schizophrenia : Convergent genetic and functional evidence. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:6621-6. 12 Rodriguez-Santiago B, et al. Association of common copy number variants at the glutathione S-transferase genes and rare novel genomic changes with schizo­ phrenia. Mol Psychiatry 2010;15:1023-33. 13 Tosic M, et al. Schizophrenia and oxidative stress : Glutamate cysteine ligase modifier as a susceptibility gene. Am J Hum Genet 2006;79:586-92. 14* Cabungcal JH, Steullet P, Kraftsik R, Cuenod M, Do KQ. Early-life insults impair parvalbumin interneurons via oxidative stress : Reversal by N-acetylcysteine. Biol Psychiatry 2013;73:574-82. 15 Steullet P, et al. Redox dysregulation affects the ventral but not dorsal hippocampus : Impairment of parvalbumin neurons, gamma oscillations, and related behaviors. J Neurosci 2010;30:2547-58. 16 Cabungcal JH, et al. Perineuronal nets protect fastspiking interneurons against oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110:9130-5. 17 Kulak A, et al. Redox dysregulation in the pathophysiology of schizophrenia and bipolar disorder : In- sights from animal models. Antioxid Redox Signal 2013; 18:1428-43. 18 Duarte JM, et al. N-Acetylcysteine normalizes neurochemical changes in the glutathione-deficient schizo­ phrenia mouse model during development. Biol Psychiatry 2012;71:1006-14. 19 Berk M, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia – a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry 2008;64: 361-8. 20 Lavoie S, et al. Glutathione precursor, N-acetylcysteine, improves mismatch negativity in schizophrenia patients. Neuropsychopharmacology 2008;33:2187-99. 21 Baumann PS, et al. Treatment and early intervention in psychosis program (TIPP-Lausanne) : Implementation of an early intervention programme for psychosis in Switzerland. Early Interv Psychiatry 2013;7:322-8. 22 Amminger GP, et al. Long-chain omega-3 fatty acids for indicated prevention of psychotic disorders : A randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2010;67:146-54. * à lire ** à lire absolument Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 18 septembre 2013 1677