Standards, Options et Recommandations pour le traitement péri
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RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE Standards, Options et Recommandations pour le traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables (rapport intégral) Mise à jour 2007 Validation du rapport original : août 2000 Membres du groupe de travail Benjamin Besse, oncologue médical, Institut Gustave Roussy, Villejuif (coordonnateur) Alain Depierre, pneumologue, Centre hospitalier universitaire de Franche-Comté, Besançon (coordonnateur) Sylvie Guillo, méthodologiste, FNCLCC, Paris Clotilde Séblain-El Guerche, méthodologiste, FNCLCC, Paris Jean-Yves Douillard, oncologue médical, Centre René Gauducheau, Saint-Herblain Annie Giniès, représentant de patient Christophe Hennequin, oncologue radiothérapeute, Hôpital Saint-Louis, Paris Cécile Le Péchoux, oncologue radiothérapeute, Institut Gustave Roussy, Villejuif Bernard Milleron, pneumologue, Hôpital Tenon, Paris Pierre Mouillefarine, représentant de la Ligue nationale contre le cancer Elisabeth Quoix, pneumologue, Centre hospitalier régional universitaire, Strasbourg Denis Moro-Sibilot, pneumologue, Centre hospitalier universitaire, Grenoble Jean François Regnard, chirurgien, Hôtel Dieu, Paris Marc Riquet, chirurgien, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris Fabien Vaylet, pneumologue, Hôpital d’instruction des armées Percy, Clamart Gérard Zalcman, pneumologue, Centre hospitalier universitaire, Caen Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 2 Relecteurs Carol ALLIOT, Oncologue médical, CH, Annemasse Pierre BALDEYROU, Pneumologue, Clinique Bizet, Paris Jean BELLAMY, Chirurgien thoracique, Clinique du Val d'or, Saint-Cloud Mohamed BEN HASSEL, Oncologue radiothérapeute, CLCC Eugène Marquis, Rennes Brigitte BLASKA-JAULERY, Oncologue radiothérapeute, CH, Lagny/Marne Elizabeth BIRON, Pneumologue, Clinique Saint-Jean, Lyon Pierre-Yves BONDIAU, Oncologue radiothérapeute, CLCC Lacassagne, Nice Daniel BONNET, Pneumologue, Oncologue médical, Hôpital d’instruction des Armées Laveran, Marseille Pierre BONNETTE, Chirurgien thoracique, Hôpital Foch, Suresnes Suzanna BOTA, Pneumologue, CHU Charles Nicolle, Rouen Fatiha BOULBAIR, Oncologue radiothérapeute, CH, Mulhouse Jeanne-Marie BRECHOT, Pneumologue, SPLF-GOLF, Hôpital Avicenne, Bobigny Jean-Luc BRETON, Pneumologue, Oncologue thoracique, CHG, Belfort Jacques CADRANEL, Pneumologue, Hôpital Tenon, Paris Pierre-Etienne CAILLEUX, Oncologue radiothérapeute, Clinique Alexander Fleming, Tours Frédérique CAPRON, Anatomopathologiste, CHU Pitié Salpêtrière, Paris- Board Pulmonaire INCa Olivier CASTELNAU, Pneumologue, Oncologue médical, Institut A. Tzanck, Saint-Laurent-duVar Denis CELERIER, Oncologue radiothérapeute, Centre d’oncologie, Bayonne Jean-Paul CHEVALIER, Pneumologue, CHR, Annecy Christos CHOUAÏD, Pneumologue, Hôpital Saint-Antoine, Paris Christelle CLEMENT-DUCHENE, Pneumologue, CHU Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy Jean-Louis COLLIGNON, Pneumologue, CH Jean Monet, Épinal Jean-François CORDIER, Pneumologue, Groupement hospitalier Est, Hôpital Louis Pradel, Lyon Bruno COUDERT, Oncologue médical, CLCC Georges-Francois Leclerc, Dijon Adel COURDI, Oncologue radiothérapeute, CLCC Antoine Lacassagne, Nice Gérard DABOUIS, Pneumologue, CHU Nantes - Hôpital Hôtel Dieu, Nantes Eric DANSIN, Pneumologue, CLCC Oscar Lambret, Lille Philippe DEGUIRAL, Oncologue médical, Pôle hospitalier mutualiste, Saint-Nazaire Antoine DUJON, Chirurgien thoracique, Clinique Du Cedre, Bois Guillaume, Board pulmonaire INCa Marie-José ENNEN, Oncologue radiothérapeute, CHR Metz-Thionville - Hôpital Bel Air, Thionville Marc FARALDI, Oncologue Radiothérapeute, CH, Compiègne Pierre FOURNEL, Pneumologue, Hôpital Nord, Saint-Étienne Gislaine FRABOULET, Pneumologue, CH, Pontoise Jean-Paul GAMONDES, Chirurgien thoracique, Hôpital Louis Pradel, Lyon Paul GESTA, Oncologue radiothérapeute, CH Georges Renon, Niort Guillaume GORY-DELABAERE, Pharmacien, Montpellier Sandra GREGET, Oncologue radiothérapeute, Clinique, Sainte-Clotilde Michel GRIVAUX, Pneumologue, CH, Meaux Dominique GRUNENWALD, Chirurgien thoracique, CHU Hôpital Tenon, Paris - Board pulmonaire INCa Martin HOUSSET, Oncologue radiothérapeute, Hôpital europeen Georges Pompidou, Paris Pascale JACOULET, Pneumologue, CHU Minjoz, Besancon Alain JOVENIAUX, Pneumologue, Oncologue médical, CLCC Oscar Lambret, Lille Laure KALUZINSKI, Oncologue médical, CH du Cotentin, Cherbourg Jean-Léon LAGRANGE, Oncologue médical, Hôpital Henri Mondor, Creteil François LAURENT, Imageur, CHU Haut Lévesque, Bordeaux- Board pulmonaire INCa Thierry LE CHEVALIER, Oncologue médical, CLCC Institut Gustave Roussy, Villejuif Etienne LEMARIÉ, Pneumologue, Oncologue médical, SPLF médecine factuelle, CHU Bretonneau, Tours Christelle LEVY, Oncologue radiothérapeute, CLCC Francois Baclesse, Caen Régine LUPO, Oncologue médical, Clinique Sainte-Anne, Langon Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 3 Philippe MAINGON, Oncologue radiothérapeute, CLCC Georges-Francois Leclerc, Dijon Bertrand MANGODIN, Oncologue radiothérapeute, CH, Montélimar Yves MARTINET, Pneumologue, CHU de Nancy - Hôpital De Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy Gilbert MASSARD, Chirurgien thoracique, CHRU, Hôpital Civil, Strasbourg Olivier MATON, Oncologue radiothérapeute, Centre médico-social, Basse-Terre Jean-Claude MEURICE, Pneumologue, CHU, Poitiers René Olivier MIRIMANOFF, Oncologue radiothérapeute, CHU Vaudois, Lausanne- Board Pulmonaire INCa Bertrand MONGODIN, Oncologue médical, CH, Montélimar Hervé NAMAN, Oncologue médical, Centre Azureen Cancérologie - Mougins Nadine PAILLOT, Pneumologue, CHR Metz -Thionville, Metz François PEDINIELLI, Oncologue médical, Cabinet, Aix-en-Provence Françoise PENE, Oncologue radiothérapeute, Hôpital Tenon, Paris Maurice PEROL, Pneumologue, Hôpital de La Croix-Rousse, Lyon Nicolas POUREL, oncologue radiothérapeute, Institut Sainte Catherine, Avignon Jean-Pierre PIGNON, Médecin de santé publique, CLCC Institut Gustave Roussy, Villejuif Alain PREVOST, Pneumologue, CLCC Institut Jean Godinot, Reims Jean-Louis PUJOL, Oncologue médical, CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier, Board pulmonaire INCA Paul REBATTU, Oncologue médical, CLCC Léon Bérard, Lyon Francois REBOUL, Oncologue radiothérapeute, Institut Sainte Catherine, Avignon Lise ROSENCHER, Pneumologue, Cabinet medical, Paris Pierre-Jean SOUQUET, Pneumologue, CH Lyon Sud, Pierre-Bénite André TAYTARD, Pneumologue, Hôpital Haut-Levesque, Pessac Aissa TCHIKOU, Oncologue médical, CH René Dubos, Pontoise Philippe TERRIOUX, Pneumologue, Cabinet Médical, Meaux Luc THIBERVILLE, Pneumologue, Hôpital Charles Nicolle CHU, Rouen Pascal THOMAS, Chirurgien thoracique, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille Emmanuel TOUBOUL, Oncologue radiothérapeute, Hôpital Tenon, Paris Claude TUCHAIS, Oncologue radiothérapeute, CLCC Paul Papin, Angers Nico VANZANDWIJK, Oncologue médical, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Board pulmonaire INCa Jean-Michel VERGNON, Pneumologue, CHU de Saint-Étienne, Hôpital Nord, Saint-Etienne Jean-Marc VERNEJOUX, Pneumologue, CHU, Hôpital Haut-Levesque, Pessac Virginie WESTEEL, Pneumologue, CHU Hôpital Jean Minjoz, Besancon Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 4 Comité d’organisation des SOR T. Philip, directeur des SOR, pédiatre, FNCLCC, Paris B. Fervers, directeur adjoint des SOR, coordinatrice des projets internationaux, oncologue médical, FNCLCC, Paris A. Bataillard, coordinatrice des SOR spécialistes, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) L. Bosquet, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Rousmans, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) C. Seblain- El Guerche, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) D. Kassab-Chahmi, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) F. Planchamp, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Guillo, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) H. Cazeneuve, chargé de projet, sociologue, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) E. Luporsi, méthodologiste associée, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Nancy (SOR spécialistes) S. Theobald, méthodologiste associé, médecin de santé publique, Centre Paul Strauss, Strasbourg (SOR spécialistes) F. Farsi, référent réseau, médecin de santé publique, Réseau Oncora, Lyon (SOR spécialistes) J. Carretier, coordonnateur des SOR SAVOIR PATIENT, méthodologiste, chargé de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) L. Leichtnam-Dugarin, responsable des méthodologistes, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) S. Brusco, méthodologiste, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) M. Déchelette, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) V. Delavigne, linguiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) M. Rémy-Stockinger, chargée de projet international, FNCLCC, Paris (Projets internationaux) V. Millot, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (Projets internationaux) B. Larose, responsable administrative, FNCLCC, Paris (Service administratif) L. Pretet, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (Service administratif) A.-G. Guéganic, documentaliste, FNCLCC, Paris (Documentation) C. Prot, technicienne documentaliste, FNCLCC, Paris (Documentation) H. Borges-Paninho, responsable de l’édition, FNCLCC, Paris (Service éditorial) D. Gouvrit, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (Service éditorial) E. Sabatier, secrétaire, FNCLCC, Paris (Service éditorial) Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 5 Table des matières SYNTHESE DES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT PERI-OPERATOIRE DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER BRONCHIQUE NON A PETITES CELLULES RESECABLE D’EMBLEE, OPERABLES .............................................................................. 13 Recommandations relatives à la décision thérapeutique (voir arbre décisionnel 1)............................................ 13 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IA (voir arbre décisionnel 2)......................................................................................... 13 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IB (voir arbre décisionnel 3)......................................................................................... 13 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade II (voir arbre décisionnel 4) ......................................................................................... 14 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA (voir arbre décisionnel 5) ..................................................................................... 14 Recommandations relatives aux modalités de la chimiothérapie adjuvante (voir arbre décisionnel 6) .............. 15 Recommandations relatives aux modalités de la chimiothérapie néoadjuvante (voir arbre décisionnel 7)......... 15 ARBRES DE DECISION ................................................................................................................................. 16 1. INTRODUCTION ........................................................................................................................................ 24 2. OBJECTIFS .................................................................................................................................................. 25 3. METHODE ................................................................................................................................................... 26 3.1 Recherche et analyse critique des données scientifiques disponibles ........................................................... 26 3.1.1 Critères de sélection des études ................................................................................................................. 26 3.1.2 Stratégie de recherche bibliographique ...................................................................................................... 27 3.1.3 Analyse critique des études sélectionnées.................................................................................................. 27 3.2 Formulation des recommandations ............................................................................................................... 27 3.2.1 Jugement argumenté des experts et des patients ........................................................................................ 27 3.2.2 Recommandations et niveaux de preuve.................................................................................................... 27 4. ÉVALUATION DES INTERVENTIONS .................................................................................................. 28 4.1 Chimiothérapie adjuvante ............................................................................................................................. 28 4.1.1 Résultats de la recherche bibliographique.................................................................................................. 28 4.1.2 Analyse critique des données de la littérature ............................................................................................ 29 4.1.3 Conclusions et niveaux de preuve.............................................................................................................. 35 4.2 Chimiothérapie néoadjuvante ....................................................................................................................... 36 4.2.1 Résultats de la recherche bibliographique.................................................................................................. 36 4.2.2 Analyse critique des données de la littérature ............................................................................................ 36 4.2.3 Conclusions et niveaux de preuve.............................................................................................................. 40 4.3 Radiothérapie médiastinale postopératoire ................................................................................................... 40 4.3.1 Résultats de la recherche bibliographique.................................................................................................. 40 4.3.2 Analyse critique des données de la littérature ............................................................................................ 41 4.3.3 Conclusions et niveaux de preuve.............................................................................................................. 44 4.4 Chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie néoadjuvante ................................................................... 44 5 STRATEGIE DE TRAITEMENT PERI-OPERATOIRE DES PATIENTS ATTEINTS D’UN CANCER BRONCHIQUE NON A PETITES CELLULES RESECABLE D’EMBLEE, OPERABLES 45 5.1 Synthèse des données publiées depuis le SOR 2000 (voir chapitre 4) .......................................................... 45 5.2 Recommandations relatives à la décision thérapeutique (voir arbre décisionnel 1)...................................... 46 5.3 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IA (voir arbre décisionnel 2)......................................................................................... 46 5.3.1. Rappel des conclusions ............................................................................................................................. 46 5.3.2. Jugement argumenté des experts et patients ............................................................................................. 46 Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 6 5.3.3. Recommandation ...................................................................................................................................... 46 5.4 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IB (voir arbre décisionnel 3)......................................................................................... 47 5.4.1. Rappel des conclusions ............................................................................................................................. 47 5.4.2 Jugement argumenté des experts et des patients ........................................................................................ 47 5.4.3 Recommandations...................................................................................................................................... 48 5.5 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade II (voir arbre décisionnel 4) ......................................................................................... 48 5.5.1 Rappel des conclusions .............................................................................................................................. 48 5.5.2 Jugement argumenté des experts et des patients ........................................................................................ 48 5.5.3 Recommandations...................................................................................................................................... 48 5.6 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA (voir arbre décisionnel 5) ..................................................................................... 49 5.6.1 Rappel des conclusions .............................................................................................................................. 49 5.6.2 Jugement argumenté des experts et des patients ........................................................................................ 49 5.6.3 Recommandations...................................................................................................................................... 50 5.7 Recommandations relatives aux modalités de la chimiothérapie adjuvante (voir arbre décisionnel 6) ........ 50 5.7.1 Rappel des conclusions .............................................................................................................................. 50 5.7.2 Jugement des experts et des patients.......................................................................................................... 50 5.7.3 Recommandations...................................................................................................................................... 51 5.8 Recommandations relatives aux modalités de la chimiothérapie néoadjuvante (voir arbre décisionnel 7)... 52 5.8.1 Rappel des conclusions .............................................................................................................................. 52 5.8.2 Jugement des experts et des patients.......................................................................................................... 52 5.8.3 Recommandations...................................................................................................................................... 52 6. RELECTURE NATIONALE....................................................................................................................... 53 Bibliographie ...................................................................................................................................................... 54 Description de la population et des toxicités....................................................................................................... 54 Critères d’inclusion............................................................................................................................................. 54 Analyse de la littérature ...................................................................................................................................... 55 Études de sous-groupes....................................................................................................................................... 55 Conclusions ........................................................................................................................................................ 55 Chimiothérapie néodjuvante ............................................................................................................................... 55 Chimiothérapie adjuvante vs chimiothérapie néoadjuvante................................................................................ 55 Jugement argumenté des experts......................................................................................................................... 55 Downstaging ....................................................................................................................................................... 55 Radiothérapie...................................................................................................................................................... 55 Recommandations............................................................................................................................................... 56 Recommandations préalables.............................................................................................................................. 56 Stade IB .............................................................................................................................................................. 56 Stade II................................................................................................................................................................ 56 Stade IIIA ........................................................................................................................................................... 56 Modalités de chimiothérapie............................................................................................................................... 56 Dose de cisplatine ............................................................................................................................................... 56 Vinorelbine ......................................................................................................................................................... 56 Carboplatine-paxclitaxel ..................................................................................................................................... 56 Chimiothérapie néoadjuvante ............................................................................................................................. 57 Résection marginale ou incomplète .................................................................................................................... 57 7. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES.................................................................................................... 58 8. GLOSSAIRE ................................................................................................................................................. 63 Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 7 9. ANNEXES ..................................................................................................................................................... 64 Annexe 1 : recommandations du SOR 2000 ....................................................................................................... 64 Stades IA............................................................................................................................................................. 64 Stades IB et II ..................................................................................................................................................... 64 Stades IIIA .......................................................................................................................................................... 64 Annexe 2 : recommandations des autres organismes.......................................................................................... 65 Annexe 3 : équation de recherche bibliographique dans Medline® ................................................................... 67 Chimiothérapie adjuvante ................................................................................................................................... 67 Chimiothérapie néoadjuvante ............................................................................................................................. 68 Radiothérapie adjuvante ..................................................................................................................................... 69 Annexe 4 : sites internet consultés...................................................................................................................... 70 Annexe 5 : grilles de lecture des essais randomisés............................................................................................ 71 Annexe 6 : grille de lecture des méta-analyses ................................................................................................... 72 Annexe 7 : grille de lecture des RPC - Grille AGREE ....................................................................................... 73 Annexe 8 : Description des essais randomisés comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) suivie de chimiothérapie, non inclus dans le SOR 2000.... 75 Annexe 9 : description des méta-analyses comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) suivie de chimiothérapie, non incluses dans le SOR 2000 .... 81 Annexe 10 : description des essais randomisés comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chimiothérapie suivie de chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) non inclus, dans le SOR 2000.... 82 Annexe 11 : description des essais randomisés comparant la chirurgie à la chirurgie suivie de radiothérapie, non inclus dans le SOR 2000. ............................................................................................................................. 84 Annexe 12 : Classification clinique TNM du cancer pulmonaire [SOBIN2003]................................................ 86 Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 8 Table des illustrations Tableau 1 : Description globale de la RPC du Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care (CCO)......................................................................................................................32 Tableau 2 : Description globale de la méta-analyse de Berghmans....................................................38 Tableau 3. Description globale de la méta-analyse PORT publiée en 2005 .......................................43 Tableau 4. Synthèse des données publiées depuis le SOR 2000.........................................................45 Tableau 5. Chimiothérapie adjuvante : description des études ...........................................................75 Tableau 6. Chimiothérapie adjuvante : description des résultats d’efficacité.....................................77 Tableau 7. Chimiothérapie adjuvante : description des résultats de toxicité et analyses en sousgroupes ............................................................................................................................79 Tableau 8. Chimiothérapie adjuvante : description des méta-analyses...............................................81 Tableau 9. Chimiothérapie néoadjuvante : description des études .....................................................82 Tableau 10. Chimiothérapie néoadjuvante : description des résultats ................................................83 Tableau 11. Radiothérapie adjuvante : description des études............................................................84 Tableau 12. Radiothérapie adjuvante : description des résultats ........................................................85 Table des annexes Annexe 1 : recommandations du SOR 2000 ....................................................................................................... 64 Annexe 2 : recommandations des autres organismes.......................................................................................... 65 Annexe 3 : équation de recherche bibliographique dans Medline® ................................................................... 67 Annexe 4 : sites internet consultés...................................................................................................................... 70 Annexe 5 : grilles de lecture des essais randomisés............................................................................................ 71 Annexe 6 : grille de lecture des méta-analyses ................................................................................................... 72 Annexe 7 : grille de lecture des RPC - Grille AGREE ....................................................................................... 73 Annexe 8 : Description des essais randomisés comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) suivie de chimiothérapie, non inclus dans le SOR 2000.... 75 Annexe 9 : description des méta-analyses comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) suivie de chimiothérapie, non incluses dans le SOR 2000 .... 81 Annexe 10 : description des essais randomisés comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chimiothérapie suivie de chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) non inclus, dans le SOR 2000.... 82 Annexe 11 : description des essais randomisés comparant la chirurgie à la chirurgie suivie de radiothérapie, non inclus dans le SOR 2000. ............................................................................................................................. 84 Annexe 12 : Classification clinique TNM du cancer pulmonaire ....................................................................... 86 Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 9 Le programme SOR de recommandations pour la pratique clinique CONTEXTE Le programme « Standards, Options et Recommandations » (SOR) en cancérologie a été initié par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993 et réalisé en partenariat avec la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de Cancérologie des CHRU (FNCHRU), la Fédération française de Cancérologie des CHG (FFCCHG) et depuis 2005, en collaboration avec l’Institut national du Cancer (INCa). Ce programme comprend la définition de recommandations pour la pratique clinique en cancérologie, leur actualisation, leur diffusion vers les cliniciens et l’évaluation de leur impact. L’actualisation des recommandations repose sur une veille technologique et scientifique. Il s’agit d’un travail coopératif national des Centres de lutte contre le cancer (CLCC) avec la participation active d’experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes. OBJECTIF L’objectif du programme SOR est d’élaborer des recommandations pour la pratique clinique en cancérologie. Ces recommandations pour la pratique clinique visent à améliorer la qualité de la prise en charge des patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable et actualisée. Les changements organisationnels qui pourraient être nécessaires pour appliquer les recommandations ne sont pas abordés dans les SOR. Ils doivent faire l’objet d’une discussion au niveau locorégional, notamment au sein des réseaux de soins en cancérologie. Les Standards, Options et Recommandations ne concernent pas l’évaluation des stratégies de dépistage. Les considérations médico-économiques ne sont pas abordées dans les SOR. METHODES Méthode d’élaboration et d’actualisation La méthode d’élaboration et d’actualisation des SOR repose sur l’analyse critique des meilleures données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein d’un groupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercice et des disciplines concernées par la prise en charge des patients atteints de cancer. Cette méthode dite « mixte » combine le niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts. Le rapport intégral est revu par des experts indépendants à l’aide d’une grille de lecture basée sur la grille AGREE [THEAGREECOLLABO2003]. Les commentaires sont compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans le processus de relecture. Méthode de veille technologique et scientifique La méthode de veille scientifique repose sur la recherche systématique des données susceptibles de modifier les recommandations pour la pratique clinique et sur l’avis argumenté des experts. PARTICIPATION DES GROUPES CONCERNES L’élaboration des recommandations pour la pratique clinique implique un groupe de travail constitué d’experts praticiens assistés par une équipe méthodologique, ainsi que des contributeurs dans le cadre de la relecture externe. Les opinions et les préférences des patients ont été intégrés à ce projet grâce à une méthode élaborée par les SOR à partir des expériences étrangères. Les patients ont été impliqués à toutes les étapes du projet, avec un soutien méthodologique et psychologique spécifique. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 10 PUBLICATION ET DIFFUSION DES DOCUMENTS SOR Ces recommandations pour la pratique clinique sont disponibles sous forme : • de rapport intégral présentant l’ensemble des références bibliographiques, leur analyse et les conclusions sur lesquelles se basent les recommandations pour la pratique clinique établies ; • de rapport abrégé présentant uniquement les recommandations pour la pratique clinique ; • d’arbres de décision. Ces outils ont pour objectif de permettre une meilleure diffusion des recommandations pour la pratique clinique, afin d’optimiser leur application. Les SOR sont publiés sous format papier et sont accessibles gratuitement sur Internet (http://www.fnclcc.fr). La liste d’information des SOR permet d’alerter régulièrement sur les documents SOR (http://www.fnclcc.fr/fr/sor/specialiste/liste_de_diffusion.php ). DEFINITIONS DES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS ET DES NIVEAUX DE PREUVE Une Recommandation est une proposition d’une ou de plusieurs attitudes cliniques pour l’aide à la décision du professionnel de santé, destinée à améliorer la prise en charge du patient atteint de cancer. Lorsque cela est justifié, une des attitudes cliniques proposées peut être d’inclure le patient dans un essai thérapeutique. Les Recommandations sont établies à partir de l’analyse critique des données actuelles de la science, et du jugement argumenté des experts en cancérologie. Il existe deux types de Recommandations : les Standards et les Options. Les Standards et Options Standards Options Un Standard correspond à une attitude clinique reconnue à l’unanimité comme l’attitude clinique de référence par les experts. Des Options correspondent à plusieurs attitudes cliniques reconnues comme appropriées par les experts. Une Option peut avoir la préférence des experts. La mise en œuvre des Standards et des Options doit tenir compte du contexte organisationnel de soin, de la situation particulière du patient et de l’expression de ses préférences. Les Standards et les Options sont toujours accompagnés de niveaux de preuve. Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérée selon la classification suivante présentée ci-dessous (pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR [FERVERS1995] [FERVERS2001]). Les niveaux de preuve Niveau A Niveau B Niveau C Niveau D Il existe une (des) méta-analyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents. Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l’ensemble. Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l’ensemble. Il n’existe pas de données ou seulement des séries de cas. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 11 Partenariat scientifique, conflits d’intérêts, sources de financement, remerciements et responsabilités Partenariat scientifique Ces recommandations pour la pratique clinique ont été élaborées en collaboration avec l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT), la Société de pneumologie de langue française (SPLF), le Groupe Oncologie de la Société de pneumologie de langue française (GOLF) et la Ligue nationale contre le cancer (représentant de patients). Conflits d’intérêts Les membres du groupe de travail ont effectué une déclaration auprès du comité d’organisation des SOR afin d’identifier les conflits d’intérêts potentiels. Propriété intellectuelle Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est par conséquent titulaire du droit d’auteur sur cette œuvre et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l’existence et des modalités de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR. Sources de financement Le projet SOR bénéficie d’un soutien financier des Centres de lutte contre le cancer (CLCC), du ministère de la Santé et des Solidarités, de la Ligue nationale contre le cancer, de la Fédération hospitalière de France (FHF) et de l’Institut national du Cancer. Le partenariat avec l’industrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion sans aucune implication scientifique, financière ou logistique dans la phase d’élaboration. Ce support de publication et de diffusion n’a pas bénéficié de soutien financier de l’industrie pharmaceutique. Remerciements Nous remercions les Centres de lutte contre le cancer (CLCC), le ministère de la Santé et des Solidarités, la Ligue nationale contre le cancer, l’Institut national du Cancer, la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de Cancérologie des CHRU (FNCHRU), la Fédération française de Cancérologie des CHG (FFCCHG), l’Union nationale hospitalière privée de cancérologie (UNHPC), l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT), la Société de pneumologie de langue française et le Groupe Oncologie de la Société de pneumologie de langue française (GOLF). RESPONSABILITES Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins. CORRESPONDANCE Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer Standards, Options, Recommandations 101, rue de Tolbiac - 75654 Paris cedex 13 Tél. : 01.44.23.04.04 – Fax : 01.44.23.04.17 Site internet : http://www.fnclcc.fr/sor.htm Courriel : [email protected] Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 12 Synthèse des Standards, Options et Recommandations pour le traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables Recommandations relatives à la décision thérapeutique (voir arbre décisionnel 1) La stratégie thérapeutique doit être défi nie avant le début du traitement (réunion de concertation pluridisciplinaire). Elle doit être proposée au patient, en la replaçant dans le contexte des différentes options possibles (Standard). Cette stratégie thérapeutique doit tenir compte des critères sur lesquels les patients ont été sélectionnés lors des études thérapeutiques initiales : âge, comorbidités, état général (Standard). Les conclusions des essais, et particulièrement leurs niveaux de preuve, ne sont pas forcément généralisables à un patient plus âgé et/ou affaibli et la conduite devra être adaptée en conséquence (Standard). Les stades sont définis selon un bilan préthérapeutique conforme aux Standards [DEPIERRE2002] (Standard). Si le stade est révisé après la chirurgie, la prise en charge du patient sera revue en conséquence (Standard). Malgré l’intérêt suscité par l’identifi cation de marqueurs potentiellement prédictifs de la réponse aux traitements anti-tumoraux (ERCC1, EGFR), aucun marqueur n’est validé à ce jour et ils ne doivent pas être utilisés en routine (Standard). Le groupe de travail recommande, chaque fois que cela est justifié, d’inclure des patients dans les essais thérapeutiques. Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IA (voir arbre décisionnel 2) Le traitement des patients porteurs d’une tumeur de stade IA est la chirurgie sans traitement périopératoire (Standard). Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IB (voir arbre décisionnel 3) Le traitement des patients porteurs de tumeurs de stade IB est la chirurgie sans traitement périopératoire (Standard). En cas de facteurs de mauvais pronostic, une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante peut être proposée aux patients (Option). Les facteurs prédictifs de mauvais pronostic et/ou prédictifs de la chimiosensibilité à prendre en considération doivent être discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire (Standard). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 13 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade II (voir arbre décisionnel 4) Le traitement des patients porteurs d’une tumeur de stade II est la chirurgie suivie de chimiothérapie (Standard). Une chimiothérapie néoadjuvante peut être prescrite à la place de la chimiothérapie adjuvante (Option). Pour les patients de stade postopératoire pT3N0-1 : • si la résection est incomplète, une radiothérapie pariétale doit être prescrite (Standard) ; • si la résection est complète, la radiothérapie pariétale ne doit pas être prescrite (Standard). Elle peut être proposée en Option. Pour les patients de stade postopératoire pT1-2N1, la radiothérapie pariétale ne doit pas être prescrite (Standard). Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA (voir arbre décisionnel 5) Tumeurs T3N1 Il est recommandé une prise en charge des patients T3N1 identique à la prise en charge des patients T3N0. Tumeurs T1-3N2 Aucun Standard thérapeutique ne peut être proposé. La décision thérapeutique doit impérativement être défi nie en réunion de concertation pluridisciplinaire (Standard). Les Options non chirurgicales ne sont pas discutées dans le cadre de ces recommandations. Dans le cas où une chirurgie est envisagée, deux Options thérapeutiques sont proposées : • une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie ± radiothérapie adjuvante ; • une chirurgie suivie d’une chimiothérapie adjuvante ± radiothérapie adjuvante. Si la résection est incomplète : • côté N2, c’est-à-dire lorsqu’il reste une atteinte tumorale ganglionnaire dans le médiastin : une radiothérapie médiastinale postopératoire doit être proposée sauf contre-indications (Standard) ; • côté T3, c’est-à-dire lorsque la tumeur envahit les structures voisines (paroi, diaphragme…) : une radiothérapie pariétale postopératoire doit être proposée sauf contre-indications (Standard), associée ou non à une radiothérapie médiastinale (Option) ; • côté T3 et N2 : une radiothérapie pariétale et médiastinale postopératoire doit être proposée sauf contre-indications (Standard). Si la résection est complète : • en cas de tumeur sans atteinte pariétale : une radiothérapie médiastinale postopératoire peut être prescrite (Option). Elle sera en particulier, discutée dans le cas d’une rupture capsulaire ou si un nombre important de sites ganglionnaires sont envahis ; • en cas de tumeur avec atteinte pariétale : une radiothérapie médiastinale et pariétale postopératoire peut être prescrite (Option). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 14 Recommandations relatives aux modalités de la chimiothérapie adjuvante (voir arbre décisionnel 6) Le protocole de chimiothérapie est discuté pour chaque patient dans le cadre d’une réunion de concertation pluridisciplinaire puis proposé au patient dans son programme personnalisé de soins (Standard). Le protocole recommandé par les experts est une bithérapie à base de cisplatine (Standard) pour laquelle le schéma de chimiothérapie le mieux validé est l’association cisplatine-vinorelbine. Le choix de la molécule à associer au cisplatine devra notamment prendre en compte le bilan du patient, les contre-indications des médicaments, les contraintes liées à leur rythme d’administration. Le cisplatine doit être administré à raison de 80 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines pendant 3 à 4 cycles, la dose totale administrée devant être supérieure ou égale à 300 mg/m2 (Standard). En cas de contre-indication au cisplatine (surdité ou insuffisance rénale), on pourra proposer du carboplatine, préférentiellement associé au paclitaxel (Option). En cas de contre-indication à une bithérapie, il est recommandé de ne pas prescrire de chimiothérapie (Standard). Le délai maximum recommandé entre la chirurgie et la chimiothérapie adjuvante est de 2 mois (Standard). Recommandations relatives aux modalités néoadjuvante (voir arbre décisionnel 7) de la chimiothérapie Concernant les protocoles de chimiothérapie néoadjuvante, s’il n’y a pas de contre-indication à utiliser une combinaison, les experts recommandent une combinaison à base de sel de platine (Standard). Le schéma d’administration pourra être 3 ou 4 cycles préopératoires ou 2 cycles préopératoires et 2 cycles postopératoires (Options). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 15 Arbres de décision Arbre 1 : Plan des arbres et recommandations relatives à la décision thérapeutique Traitement d’un patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules résécable d’emblée, opérable Stade clinique IA Arbre 2 Stade clinique IB Arbre 3 Stade clinique II Arbre 4 Modalités de la chimiothérapie adjuvante Arbre 6 Stade clinique IIIA Arbre 5 et 5 bis Modalités de la chimiothérapie néoadjuvante Arbre 7 Recommandations relative à la décision thérapeutique Définir la stratégie thérapeutique en RCP (Standard) Présenter la stratégie thérapeutique au patient, replacée dans le contexte de l’ensemble des options (Standard) En cas de stade changé après chirurgie, se reporter aux recommandations du stade concerné et tenir compte d’un éventuel traitement néoadjuvant le cas échéant (Standard) Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 16 Arbre 2 : Stade clinique IA Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules résécable d’emblée, opérable, de stade clinique IA (cT1N0) Standards Chirurgie Pas de traitement péri-opératoire ► Surveillance Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 17 Arbre 3 : Stade clinique IB Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules résécable d’emblée, opérable, de stade cIB (cT2N0) non Standards Chirurgie Pas de traitement péri-opératoire Présence de facteurs de mauvais pronostic ? oui Standard Chirurgie Options Pas de traitement péri-opératoire Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néoadjuvante ► Arbres 6 et 7 Modalités de chimiothérapie ► Surveillance Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 18 Arbre 4 : Stade clinique II Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules résécable d’emblée, opérable, de stade cII (cT1-2N1, cT3N0) Standard Chirurgie + chimiothérapie adjuvante Option Chimiothérapie néoadjuvante + chirurgie oui oui Résection complète ? Standard Pas de radiothérapie pariétale pT3N0-1 ? non Standard Radiothérapie pariétale Option Radiothérapie pariétale ► Arbres 6 et 7 Modalités de chimiothérapie non oui Standard Pas de radiothérapie pariétale pT1-2N1 ? non Standard Se reporter aux recommandations du stade concerné ► Surveillance Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 19 Arbre 5 : Stade clinique IIIA Patient Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules résécable résécable d’emblée, d’emblée, opérable, opérable, de de stade cIIIA (cT1-3N2, cT3N1) cT3N1 cT1-3N2 ► Arbre 4 Absence de standard thérapeutique Nécessité de définir la stratégie thérapeutique en RCP (Standard) Traitement des cT3NO Si l’option chirurgicale est retenue* Options Chimiothérapie néoadjuvante + chirurgie Chirurgie + chimiothérapie adjuvante non ► Arbre 5bis ► Arbres 6 et 7 Modalités de chimiothérapie Résection complète ? oui non Atteinte pariétale? Option Radiothérapie médiastinale oui Option Radiothérapie médiastinale et pariétale ► Surveillance * Les options non chirurgicales ne sont pas discutées dans le cadre de ces recommandations Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 20 Arbre 5bis : Stade clinique IIIA Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade pT1-3N2 avec une résection incomplète Résection incomplète N2 et T3 Standard Radiothérapie médiastinale et pariétale Résection incomplète N2 Résection incomplète T3 Standard Radiothérapie médiastinale Standard Radiothérapie pariétale Option Radiothérapie médiastinale et pariétale ► Surveillance Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 21 Arbre 6 : Modalités de la chimiothérapie adjuvante Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules réséqué, candidat à une chimiothérapie adjuvante Standard Réalisation de la chimiothérapie dans un délai maximal de 2 mois après la chirurgie non Contre-indication à une bithérapie ? Standards Discussion en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) Bithérapie à base de cisplatine oui Standard Pas de chimiothérapie Options Association recommandée : cisplatine-vinorelbine En cas de contre-indication au cisplatine : association carboplatine et paclitaxel ► Arbres 3, 4 et 5 Un référentiel de bon usage INCaAFSSAPS-HAS donnant le cadre réglementaire de l’utilisation des médicaments hors GHS en oncologie thoracique va paraître prochainement Suite du traitement en fonction du stade Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 22 Arbre 7 : Modalités de la chimiothérapie néoadjuvante Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules résécable d’emblée, opérable, candidat à une chimiothérapie néoadjuvante non Contre-indication à une combinaison ? Standard Combinaison à base de sel de platine oui Standard Pas de chimiothérapie ► Arbres 3, 4, 5 Suite du traitement en fonction du stade Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 23 1. Introduction Avec 27 164 décès observés et 27 743 nouveaux cas estimés en 2000 en France [REMONTET2003], le cancer bronchique toutes formes confondues se situe au premier rang des décès par cancer chez l’homme et au troisième rang chez la femme, au deuxième rang des nouveaux cas chez l’homme et quatrième rang des nouveaux cas chez la femme. On distingue histologiquement deux types de cancers : le cancer bronchique à petites cellules, d’évolution rapide, et le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) qui représente 80 % des cancers du poumon. Le traitement des stades I, II et IIIA des CBNPC est essentiellement la chirurgie d’exérèse. En 2000, l’efficacité des traitements péri-opératoires dans le traitement des CBNPC était controversée. Ainsi, les recommandations pour la pratique clinique élaborées par les SOR et parues en 2000, ne proposaient pas d’attitude standard mais recommandaient l’inclusion de patients dans des essais thérapeutiques (annexe 1). Depuis, des résultats d’essais randomisés sur des échantillons de grande taille et plusieurs métaanalyses ont été publiés et des recommandations internationales ont repositionné la place des traitements péri-opératoires des cancers du poumon non à petites cellules résécables (annexe 2). Ces traitements péri-opératoires ont pour objectifs de limiter le risque des rechutes et d’augmenter ainsi les chances de survie. Le développement de métastases, même dans les stades précoces, laisse notamment supposer que le cancer bronchique pourrait bénéficier de traitements systémiques adjuvants. Ces différentes données apparaissent suffisamment importantes pour changer les pratiques, elles doivent être analysées dans le but d’actualiser les recommandations pour la pratique clinique existantes. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 24 2. Objectifs L’objectif de ces Standards, Options et Recommandations est de définir, sur la base d’une revue des données scientifiques de la littérature, des recommandations pour la prise en charge des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables. Ces recommandations viendront mettre à jour ou bien confirmer les recommandations établies en 2000. Ces recommandations pour la pratique clinique sont destinées aux professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules. Le rapport original a été validé en 2000 et publié en 2002 [DEPIERRE2002]. La mise à jour 2007 porte sur le traitement péri-opératoire, par chimiothérapie ou radiothérapie, des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée. Les questions cliniques posées dans le cadre de la mise à jour sont les suivantes : Évaluation des interventions : • efficacité et toxicité du traitement par chimiothérapie adjuvante des cancers du poumon non à petites cellules résécables d’emblée ; • efficacité et toxicité du traitement par chimiothérapie néoadjuvante des cancers du poumon non à petites cellules résécables d’emblée ; • efficacité et toxicité du traitement par radiothérapie adjuvante des cancers du poumon non à petites cellules résécables d’emblée. Stratégie de prise en charge : • traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique de stade IA ; • traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique de stade IB ; • traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique de stade II ; • traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique de stade IIIA. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 25 3. Méthode 3.1 Recherche et analyse critique des données scientifiques disponibles 3.1.1 Critères de sélection des études 3.1.1.1 Population Les recommandations présentées concernent l’adulte atteint de cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée (stades I, II et IIIA), opérable compte tenu de l’état général du patient et de l’importance des séquelles potentielles dues à l’opération. Les recommandations s’appliquent à des patients ne présentant pas de contre-indication à la chimiothérapie et ayant un performance status de 0 ou 1. Elles ne concernent pas les patients atteints de cancer de formes métastatiques avec métastase unique mais résécable. 3.1.1.2 Interventions évaluées et comparateurs Trois interventions sont évaluées : la chimiothérapie adjuvante ; la chimiothérapie néoadjuvante. Ces interventions sont comparées à la chirurgie seule. Une radiothérapie peut compléter le traitement dans les deux bras de l’étude thérapeutique. La chimiothérapie à base de Tegafur-Uracil (UFT) n’est pas retenue du fait que les essais portent exclusivement sur des populations asiatiques et que la reproductibilité sur des populations européennes n’a pas été étudiée. La chimiothérapie à base d’alkylants n’est pas retenue du fait de l’effet délétère mis en évidence dans la méta-analyse de 1995 [NONSMALLCELLLUN1995]. la radiothérapie adjuvante médiastinale. Cette intervention est comparée à la chirurgie seule. Les études cherchant à identifier les marqueurs tumoraux prédictifs d’une réponse au traitement n’ont pas été recherchées. 3.1.1.3 Critères d’évaluation Les critères d’évaluation pour l’analyse des études sélectionnées ont été les suivants : survie globale ; survie sans récidive ; toxicité. La comparaison des différentes interventions a été effectuée en évaluant le rapport bénéfice/risque sur la base de ces critères. 3.1.1.4 Types d’études Les études recherchées ont été les suivantes : synthèses méthodiques (méta-analyses et revues systématiques) ; recommandations pour la pratique clinique ; essais randomisés de phase III ; Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 26 Les données réglementaires (autorisation de mise sur le marché [AMM] ou extension d’AMM) ont également été prises en compte. 3.1.2 Stratégie de recherche bibliographique La recherche bibliographique a été effectuée sur la base de données Medline®. Elle a porté sur la période de janvier 2000 à mai 2006 (annexe 3). Une veille a été menée de mai à décembre 2006. Parallèlement, plusieurs sites Internet ont été consultés en septembre 2006 (annexe 4). Une recherche des données réglementaires (indications thérapeutiques) spécifiques aux interventions considérées a été menée en septembre 2006 par interrogation de la base de données sur le médicament thériaque (http://www.theriaque.org). 3.1.3 Analyse critique des études sélectionnées Les études ont été sélectionnées via les grilles présentées en annexes 5 et 6. Les données ont été extraites et des commentaires méthodologiques et cliniques ont été rédigés pour chaque étude. Les recommandations concernant la chimiothérapie adjuvante ont été adaptées à partir de la RPC du Cancer Care Ontario (CCO) sur le même sujet, après une évaluation explicite selon le processus ADAPTE [FERVERS2006] (cf § 4.1.1). Les études incluses dans cette RPC n’ont pas été analysées de façon individuelle. 3.2 Formulation des recommandations 3.2.1 Jugement argumenté des experts et des patients Les opinions et les préférences des experts du groupe de travail ont été recueillies en réunion. Cette réunion a été animée par les méthodologistes ayant participé à l’analyse critique des données scientifiques. Les experts du groupe de travail ont pu, à cette occasion, commenter les conclusions scientifiques issues de la littérature analysée. Toutes les remarques ainsi émises ont été synthétisées dans les sections « jugement argumenté des experts et des patients ». C’est par ce travail de confrontation entre données scientifiques et expertise clinique que les recommandations ont été élaborées. 3.2.2 Recommandations et niveaux de preuve Les recommandations de pratique clinique émises par le groupe de travail ont été classées en Standards ou Options, conformément à la méthodologie des SOR. Pour chacune des méthodes ou interventions ainsi listée, le niveau de preuve a été spécifié (cf. Définition : Les Standards, Options, Recommandations). Pour plus de détails, se référer à la méthodologie de développement des SOR [FERVERS1995] [FERVERS2001]. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 27 4. Évaluation des interventions 4.1 Chimiothérapie adjuvante La méta-analyse du Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group (NSCLCG) publiée en 1995 [NONSMALLCELLLUN1995], incluant 8 essais et 1 394 patients, avait mis en évidence une tendance à un effet bénéfique de la chimiothérapie adjuvante (hazard ratio = 0,87 ; IC 95 % [0,74-1,02]) sans toutefois que cette différence ne soit statistiquement significative (p = 0,08). Parmi les études publiées depuis cette méta-analyse, un essai multicentrique dans 148 centres et 33 pays, incluant au total 1 867 patients, a mis récemment en évidence un bénéfice, en termes de survie globale (hazard ratio = 0,86 ; IC 95 % [0,76-0,98] ; p < 0,03) et de survie sans récidive (hazard ratio = 0,83 ; IC 95 % [0,74-0,94] ; p < 0,003), d’une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine [IALT2004]. (cf. Tableau 5 en Annexe 8). 4.1.1 Résultats de la recherche bibliographique Depuis la publication de la RPC SOR [DEPIERRE2002], ont été publiés : 5 recommandations pour la pratique clinique [CANCERCAREONTAR2005] [BCCANCERAGENCY2006] [NICE2005] [NCCN2006] [SIGN2005] ; 1 recommandation d’un groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie [GERCOR2005]; 1 synthèse méthodique [CLINICALEVIDENC2006] ; 1 méta-analyse sur données individuelles [PIGNON2006] (présentée à l’ASCO en 2006) ; 3 méta-analyses sur données publiées [BERGHMANS2005] [SEDRAKYAN2004] [HOTTA2004] ; 9 essais randomisés [LEE2003] [SCAGLIOTTI2003] [IALT2004] [TADA2004] [WINTON2005] [PARK2005] [STRAUSS2006] [ROSELLI2006] [DOUILLARD2006]. Un projet de méta-analyse sur données individuelles est en cours [NONSMALLCELLLUN2004]. L’objectif de cette méta-analyse est de mettre à jour la méta-analyse du Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group publiée en 1995. Les données seront disponibles en 2007. Étant donné qu’il existe une recommandation pour la pratique clinique récente, a priori de bonne qualité du Cancer Care Ontario (CCO) [CANCERCAREONTAR2005], traitant de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du poumon non à petites cellules résécables, le groupe de travail a décidé de traiter cette question selon le processus d’adaptation d’une RPC existante (processus ADAPTE [FERVERS2006]). Ce processus consiste à évaluer de façon systématique les éléments suivants : la correspondance des critères d’inclusion de la RPC source avec la population cible de la RPC SOR ; la qualité de la RPC source sélectionnée à l’aide de la grille AGREE [THEAGREECOLLABO2003] (annexe 7) la cohérence interne de la RPC, incluant : • la vérification du lien entre les résultats des études prises en compte dans la RPC et leur qualité d’une part, et les conclusions de la revue systématique, d’autre part ; • la vérification du lien entre les conclusions de la revue systématique et les recommandations proposées. l’applicabilité de la RPC et de ses recommandations au contexte français dans la prise en charge des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. En fonction de la réponse aux 4 questions précédentes, les éléments à prendre en compte dans l’élaboration de la RPC SOR sont: les résultats des études ; les conclusions de la synthèse méthodique ; les recommandations ; Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 28 ajouter si nécessaire des éléments manquants et adapter la RPC au contexte d’utilisation de la RPC SOR ; rechercher les données publiées depuis sa publication en vue de s’assurer que l’on dispose des dernières données publiées et en intégrer les résultats. La décision d’adapter la RPC du Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care (CCO) se justifie par le fait qu’elle concernait la même population cible et traitait des mêmes questions cliniques. D’autre part le CCO obéit aux mêmes critères de qualité méthodologiques défendus par les SOR. Parmi les données recensées ci-dessus, les suivantes ont été publiées après la RPC du CCO : 3 essais randomisés • Strauss et al. [STRAUSS2006] : abstract ASCO, mise à jour d’un essai randomisé inclus dans la RPC [STRAUSS2004] ; • Roselli et al. [ROSELLI2006] : mise à jour d’un essai randomisé inclus dans la RPC [MINEO2001] ; • Douillard et al. [DOUILLARD2006] : mise à jour d’un essai randomisé inclus dans la RPC [DOUILLARD2005]. 1 méta-analyse sur données individuelles synthétisant 5 essais randomisés • Pignon et al. [PIGNON2006] : abstract ASCO. Comprend 4 essais inclus dans la RPC ([IALT2004] [DOUILLARD2005] [SCAGLIOTTI2003] [WINTON2005] et 1 essai non inclus dans la RPC du CCO (Big Lung Trial [WALLER2004]). Les données réglementaires sont les suivantes : la vinorelbine possède l’AMM dans l’indication considérée ; le cisplatine possède l’AMM dans les cancers épidermoïdes ; le carboplatine ne dispose pas de l’AMM dans cette indication. Cette molécule dispose de l’AMM dans le cancer bronchique à petites cellules ; le paclitaxel ne dispose pas de l’AMM dans cette indication. Cette molécule dispose de l’AMM dans les cancers du poumon non à petites cellules avancés, inopérables. 4.1.2 Analyse critique des données de la littérature Une description complète des protocoles et des résultats des essais randomisés et des méta-analyses publiées ultérieurement au SOR 2000 (inclus ou non dans la RPC du Cancer Care Ontario) est présentée en annexes 8 et 9. Par ailleurs, une synthèse des recommandations proposées par d’autres organismes est présentée en annexe 2. 4.1.2.1 La RPC du Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care 4.1.2.1.1 Protocole La recommandation pour la pratique clinique est basée sur 7 méta-analyses et 26 essais randomisés, publiés de façon complète ou sous forme de résumés. Dans ce dernier cas, seules les études pour lesquelles une présentation plus complète des données est librement accessible (sous forme de diaporama par exemple) sont prises en compte. Les études retenues sont les études évaluant l’ajout de chimiothérapie après la chirurgie chez les patients adultes présentant des tumeurs de stades I, II ou IIIA complètement réséquées, dont le critère de jugement principal est la survie globale ou la survie sans récidive. Une résection complète est définie comme une résection classée R0. Les études incluses comparent un traitement incluant une chimiothérapie postopératoire à ce même traitement sans chimiothérapie adjuvante. Dans les deux bras thérapeutiques, les patients ont pu recevoir une radiothérapie. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 29 Deux types de chimiothérapie sont évalués : un protocole à base de sels de platine ou un protocole à base d’UFT (patients asiatiques). Ces deux types de chimiothérapie sont analysés séparément dans la RPC. Dans le cadre de notre synthèse, seules les chimiothérapies à base d’un sel de platine sont prises en compte du fait de l’impossibilité d’extrapoler les résultats obtenus dans la population asiatique à la population européenne. 4.1.2.1.2 Commentaires méthodologiques et cliniques La recommandation pour la pratique clinique a été élaborée par le Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care (CCO), organisme réalisant des RPC de qualité selon un processus rigoureux et une méthodologie validée répondant aux mêmes critères de qualité que les SOR [BROWMAN1995] [BROWMAN1998]. Après analyse avec la grille AGREE (annexe 7), la RPC est retenue du fait qu’elle est de qualité suffisante. Le lien entre les résultats des études et leur qualité d’une part et les conclusions de la synthèse méthodique, d’autre part, est explicite. Le lien entre les conclusions de la synthèse méthodique et les recommandations est également explicite. Il est néanmoins nécessaire d’adapter les recommandations au contexte français (modalités de chimiothérapie par exemple), de préciser la population cible (les stades II et IIIA recouvrent chacun différentes populations rendant difficile la définition d’une stratégie unique). Au vu de cette analyse, il est décidé de se baser sur les conclusions de la revue systématique de la littérature de la RPC sélectionnée (sans retour aux données primaires) et sur le jugement des experts de notre groupe de travail pour proposer des recommandations de pratique clinique adaptées aux objectifs et au contexte français de prise en charge des patients. 4.1.2.1.3 Résultats Les conclusions de la revue systématique sont les suivantes : Chez les patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules complètement réséqué, la prescription d’une chimiothérapie adjuvante apporte un bénéfice en termes de survie, après prise en compte de la toxicité liée à la chimiothérapie. Les protocoles de chimiothérapie les plus utilisés dans les études sont : • une bithérapie associant cisplatine et l’un des produits suivants : - vinorelbine ; - vinblastine ; - vindésine ; - étoposide. • une bithérapie combinant carboplatine et paclitaxel. Les toxicités sévères (grade 3 et 4) des deux protocoles préconisés dans la revue systématique et rapportée dans les études n’ayant pas utilisé de radiothérapie est : • cisplatine-vinorelbine : neutropénie (73 %, dont 7 % de neutropénie fébrile) ; thrombocytopénie (1 %), anémie (7 %), malaise ou fatigue (15 %), nausées et vomissements (7-10 %), anorexie (10 %). Par ailleurs, moins de 2 % de décès ont été observés. En dehors de la neurotoxicité, l’ensemble de ces effets indésirables ont disparu à l’arrêt du traitement par chimiothérapie. • carboplatine-paclitaxel : neutropénie (36 %), thrombocytopénie (5 %), hyperglycémie (14 %), nausées et vomissements (6 %), myalgies ou arthralgies (6 %), neuropathie sensorielle (5 %), infection (5 %). Aucun décès n’a été observé. L’observance du traitement par chimiothérapie se situe généralement autour de 50 à 70 %. Les points principaux de discussion abordés dans la revue systématique sont les suivants : Il n’est pas possible d’identifier de façon claire des sous-groupes de patients bénéficiant préférentiellement de la chimiothérapie adjuvante, la plupart des études disponibles ayant inclus des patients de stades I à III. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 30 Les études ayant mis en évidence l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante ont plus particulièrement inclus des patients présentant un état général satisfaisant (performance status 0-1). Les études ayant mis en évidence le plus grand bénéfice en termes de survie incluaient uniquement des patients atteints de CBNPC de stades IB et II et n’ont pas utilisé de radiothérapie postopératoire. Les études incluant des patients atteints de CBNPC de stade IIIA ou ayant permis l’utilisation de radiothérapie postopératoire ont des résultats divergents. Seuls les essais IALT (International Adjuvant Lung Trial) [IALT2004] et ANITA (Adjuvant Navelbine International Trial Association) [DOUILLARD2006] ont mis en évidence un bénéfice en termes de survie pour le groupe traité par chimiothérapie adjuvante et ces 2 essais ont permis l’utilisation conjointe de radiothérapie adjuvante (selon le choix du centre). Les études de sous-groupes, exploratoires, suggèrent un bénéfice important de la chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints de CBNPC de stade II, mais pas chez les patients atteints de CBNPC de stade IB. Au contraire, les résultats préliminaires de l’étude du CALGB 9633 (Cancer and Leukemia Group B), n’incluant que des patients de stade IB, montrent un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante ; néanmoins, l’étude a été arrêtée prématurément. Le bénéfice du traitement adjuvant par chimiothérapie dans les stades IA n’est pas clair En cas de prescription complémentaire de radiothérapie, selon le choix du centre, en plus de la chimiothérapie adjuvante, le bénéfice en termes de survie apparaît, au vu des courbes de survie et de la présentation graphique des hazard ratios par sous-groupes, plus important chez les patients de stade IIIA. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 31 Le tableau 1 résume les données de la RPC du Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care (CCO). Tableau 1 : Description globale de la RPC du Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care (CCO) Référence [CANCERCAREONTAR2005] Organisme Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care (Canada) Recherche bibliographique Articles en anglais et en français répertoriés dans les bases de données Medline® (1966-2005), Embase® (1980-2005), Cancerlit® (1975-2002), Cochrane Library® (2005). Abstracts ASCO (2000-2005), ESMO (2000, 2002, 2004). National Guideline Clearinghouse (registre américain de RPC) : RPC publiées après 2000. Base de données de l’Association médicale Canadienne. Questions posées Est-ce que l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante, avec ou sans radiothérapie, améliore la survie des patients présentant une tumeur de stades I à IIIA complètement réséquée ? Quelles sont les données de toxicité relatives à la prescription d’une chimiothérapie adjuvante chez ces patients ? Population Adultes. Tumeurs complètement réséquées (R0). Stades IA à IIIA. Intervention Protocole à base de sels de platine associé, en fonction des études, à : vinorelbine, vinblastine, vindésine, étoposide, paclitaxel, mitomycine, docetaxel. Exclusion des études évaluant la chimiothérapie adjuvante à base d’agents alkylants. Critère de jugement principal Survie globale. Critères de jugement secondaires Survie sans récidive. Données incluses 7 méta-analyses Toxicité. [NONSMALLCELLLUN1995] [GEORGE1998] [SEDRAKYAN2004] [HOTTA2004] [BERGHMANS2005] [BRIA2005]* [HAMADA2005]** 29 essais randomisés [ICHINOSE1991] [NIIRANEN1992] [FELD1993] [OHTA1993] [DAUTZENBERG1995] [LEE1995] [KELLER2000] [MINEO2001] [LEE2003] [SCAGLIOTTI2003] [IALT2004] [STRAUSS2004] [TADA2004] [WINTON2005] [DOUILLARD2005] [PARK2005] [SAWAMURA1988]** [KUNISHIMA1992]** [SGACLC1995]** [WADA1996]** [WADA1999]** [XU2000]** [TADA2002]** [ENDO2003]** [KATO2004]** [UEDA2004]** [NAKAGAWA2005]** [IMAIZUMI2005]**[TANAKA2005]** Conclusions Bénéfice de la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine pour les stades II et IIIA. Résultats contradictoires pour les stades IB. Bénéfice ou effet délétère non prouvés pour les stades IA. *étude non publiée **études évaluant l’UFT, non prises en compte dans le cadre de la RPC SOR Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 32 4.1.2.2 Études publiées depuis la RPC du CCO 4.1.2.2.1 Protocoles L’étude ANITA Les résultats finaux de l’essai ANITA sont publiés par Douillard et al. en 2006 [DOUILLARD2006]. Cette étude a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie par cisplatine et vinorelbine chez 840 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stades IB, II et IIIA. Les patients ont tous un âge inférieur ou égal à 75 ans et un bon état général (performance status inférieur ou égal à 2 [95 % des patients 0-1]). L’adjonction de radiothérapie était possible dans les deux bras selon le choix des centres. L’étude LACE L’étude LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) [PIGNON2006] synthétise de façon quantitative 5 essais évaluant la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine chez 4 584 patients atteints de cancer bronchique de stades IA à III totalement réséqué. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients ont un bon état général (performance status inférieur ou égal à 1). L’étude de Roselli et al. Roselli et al. [ROSELLI2006] mettent à jour les résultats de l’étude menée par Minéo et al. [MINEO2001]. Cette étude évalue l’intérêt d’une chimiothérapie par cisplatine et étoposide chez 140 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB totalement réséqué. Une analyse en sous-groupes compare l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante sur la survie globale et la survie sans récidive selon que la chirurgie réalisée est une pneumonectomie ou une lobectomie. L’étude CALGB 9633 Strauss et al. [STRAUSS2006] donnent les résultats d’un suivi à plus long terme de l’évaluation d’une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel chez 344 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB totalement réséqué (étude CALGB 9633). Cette étude avait été arrêtée prématurément (prévu au protocole) du fait d’un gain de survie globale important (Hazard ratio = 0,62 ; IC 95 % = [0,41-0,95] ; p = 0,028). La description des études est disponible en Annexe 8 - Tableau 5 4.1.2.2.2 Commentaires méthodologiques et cliniques L’étude ANITA [DOUILLARD2006] Étude incluse dans la RPC du Cancer Care Ontario. L’analyse a été réalisée en intention de traiter. Trois analyses intermédiaires ont été réalisées, prévues au protocole, sans que les règles d’arrêt définies ne soient atteintes. Le nombre de décès observés est en adéquation avec le nombre prévu au protocole et permet d’assurer une puissance suffisante à l’étude. Le laboratoire financeur de l’étude, a participé aux phases de collecte et d’analyse des données ainsi qu’au suivi des patients mais n’a eu aucune implication dans la définition de l’étude et dans le choix de la publier ou pas. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 33 L’étude LACE [PIGNON2006] Cette étude a été présentée à l’ASCO en 2006 : seuls le résumé et les diapositives correspondantes sont disponibles actuellement. L’étude LACE inclut le Big Lung Trial (BLT) [WALLER2004] qui a été exclu de synthèses méthodiques pour des raisons méthodologiques (résection incomplète dans 5 à 16 % des cas et traitement néoadjuvant dans 3 % des cas). Néanmoins, cet essai de petit effectif et non significatif a probablement peu d’influence sur les résultats de l’analyse conjointe. La méta-analyse est de bonne qualité, la méthode utilisée est rigoureuse et validée. Seulement 13 % des patients atteints de tumeurs de stades IA ont reçu de la vinorelbine, produit qui, associé au cisplatine, est marginalement plus efficace (43 % pour les autres stades). L’étude de Roselli et al. [ROSELLI2006] L’étude n’a inclus que 70 patients dans chaque bras et les résultats observés dans le groupe contrôle sont moins bons que ceux observés généralement pour cette population, ce qui laisse penser qu’il pourrait exister un biais de sélection des patients de cette étude. L’étude CALGB 9633 [STRAUSS2006] L’étude a été présentée à l’ASCO en 2006 et seul le résumé et les diapositives correspondantes sont disponibles. L’analyse a été réalisée en intention de traiter. 4.1.2.2.3 Résultats Les résultats finaux de l’étude ANITA [DOUILLARD2006] présentent un suivi médian de 76 mois. Les résultats sont inchangés par rapport aux résultats préliminaires présentés en 2004. La survie globale est significativement augmentée (hazard ratio = 0,80 ; IC 95 % = [0,66-0,96] ; p = 0,017) dans le groupe traité par chimiothérapie. De même, la survie sans récidive est significativement augmentée (hazard ratio = 0,76 ; IC 95 % = [0,64-0,91] ; p = 0,002). Le test d’interaction révèle un effet de la chimiothérapie sur la survie différent selon le statut ganglionnaire. La toxicité grade 3-4 rapportée concerne des neutropénies (85 %), des nausées et vomissements (27 %), de l’asthénie (28 %). Globalement, avec un suivi médian de 61,2 mois (3 à 6 ans selon les essais inclus), les résultats de l’étude LACE [PIGNON2006] sont en faveur de la chimiothérapie adjuvante. La survie globale est significativement augmentée dans le groupe traité par chimiothérapie (Hazard ratio = 0,89 [0,82-0,96], p = 0,004), ainsi que la survie sans récidive (Hazard ratio = 0,84 ; IC 95 % = [0,78-0,90], p < 0,0001). Le test de tendance réalisé, sans atteindre la significativité (p = 0,051), suggère un lien entre le bénéfice et le stade. Les études de sous-groupes réalisées émettent l’hypothèse d’un effet plutôt défavorable pour les stades IA sans que le résultat ne soit significatif (Hazard ratio = 1,41 ; IC 95 % = [0,96-2,09]), favorable pour les stades IB sans que le résultat ne soit significatif (Hazard ratio = 0,92 ; IC 95 % = [0,78-1,10]), statistiquement et significativement favorable pour les stades II et IIIA (Hazard ratio = 0,83 ; IC 95 % = [0,730,95] pour ces deux stades). Les résultats à plus long terme (suivi médian de 40,31 mois) de Minéo et al. [MINEO2001], rapportés par Roselli et al. [ROSELLI2006], sont cohérents aux résultats pris en compte dans la RPC utilisée mais le test statistique présente un degré de significativité plus important (p = 0,02) en faveur d’un bénéfice sur la survie globale de la chimiothérapie adjuvante pour les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IB, de même que sur la survie sans récidive (p < 0,0001). L’analyse en sous-groupes comparant l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante sur la survie globale et la survie sans récidive en fonction du type de chirurgie (pneumonectomie ou lobectomie) suggère que l’amélioration de la survie globale est limitée au groupe traité par pneumonectomie. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 34 Les résultats à plus long terme de l’étude CALGB 9633 [STRAUSS2006] sont en faveur d’une absence de bénéfice chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IB. Avec un suivi médian de 54 mois, un bénéfice est mis en évidence concernant la survie sans récidive (Hazard ratio = 0,74, IC 90 % = [0,57-0,96], p = 0,027 dans le groupe traité par chimiothérapie. Par ailleurs, les résultats suggèrent une tendance à un bénéfice concernant la survie globale (Hazard ratio = 0,80, IC 90 % = [0,60-1,07], p = 0,10) et mettent en évidence une augmentation des taux de survie à 3 ans (79 % vs 70 %, p = 0,045). Aucune différence n’est mise en évidence entre les deux groupes concernant les taux de survie à 5 ans (60 % vs 57 %, p = 0,32) mais la médiane de suivi est inférieure à 5 ans. Le suivi est maintenu pour atteindre une puissance prédéfinie suffisante pour conclure (150 décès). Une analyse en sous-groupes montre une amélioration de la survie globale chez les patients atteints d’une tumeur de plus de 4 cm (Hazard ratio = 0,66 ; IC 90 % = [0,45-0,97], p = 0,04). Les résultats d’efficacité et de toxicité des essais sont disponibles en Annexe 8 - Tableaux 6 et 7. 4.1.3 Conclusions et niveaux de preuve En prenant en compte l’impact des données publiées postérieurement à la RPC, les conclusions sont les suivantes : Stade IA : la preuve d’un bénéfice de survie avec la chimiothérapie adjuvante n’est pas démontrée (niveau de preuve B) ; Stade IB : la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine entraîne un bénéfice de survie (niveau de preuve C) ; Stade II : la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine entraîne un bénéfice de survie important (niveau de preuve A) ; Stade IIIA : la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine entraîne un bénéfice de survie (niveau de preuve A). Les protocoles de chimiothérapie utilisés dans les études ayant prouvé une efficacité de la chimiothérapie sont des bithérapies à base de cisplatine, celui-ci étant administré à raison de 80 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines pendant 3 à 4 cycles, la dose totale administrée devant être supérieure ou égale à 300 mg/m2 (niveau de preuve A). La vinorelbine, délivrée à raison de 25 à 30 mg/m2 de façon hebdomadaire pendant 3 à 4 cycles, est la molécule qui, associée au cisplatine, constitue le protocole le mieux validé. Néanmoins, d’autres molécules ont été utilisées dans certains essais positifs. L’étude IALT a utilisé plusieurs schémas thérapeutiques en associant au cisplatine de la vinorelbine, de la vinblastine, de la vindésine ou de l’étoposide (voir annexe 8, tableau 5). L’essai CALGB 9633 a suggéré qu’une chimiothérapie associant du carboplatine et du paclitaxel, était bénéfique chez les patients de stade IB sans toutefois pouvoir en apporter la preuve statistique, vraisemblablement par manque de puissance (niveau de preuve C). Les recommandations concernant les indications et les modalités de la chimiothérapie adjuvante sont présentées dans le chapitre 5. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 35 4.2 Chimiothérapie néoadjuvante 4.2.1 Résultats de la recherche bibliographique Depuis la RPC SOR [DEPIERRE2002] ont été publiées : 3 recommandations pour la pratique clinique [NICE2005] [NCCN2006] [SIGN2005] ; 1 méta-analyse [BERGHMANS2005] de 6 essais randomisés sur données publiées entre 1990 et 2003 [DEPIERRE2002A], [NAGAI2003] [ROSELL1999] [ROTH1998] [PASS1992] [DAUTZENBERG1990] ; 1 synthèse méthodique [CLINICALEVIDENC2006]. Depuis le SOR 2000, seuls 2 essais ont été publiés [DEPIERRE2002A] [NAGAI2003] et tous les deux sont inclus dans la méta-analyse de Berghmans [BERGHMANS2005]. Les autres essais inclus dans la méta-analyse de Berghmans sont dans le SOR. Un projet de méta-analyse sur données individuelles est en cours [NONSMALLCELLLUN2004A]. L’objectif de cette méta-analyse est de mettre à jour la méta-analyse du NSCLC Collaborative Group publiée en 1995. Les données seront disponibles en 2007. 4.2.2 Analyse critique des données de la littérature Une description complète des protocoles et des résultats des essais randomisés publiés après le SOR 2000 est présentée en annexe 10. Tous ces essais sont inclus dans la méta-analyse de Berghmans. Par ailleurs, une synthèse de recommandations proposées par d’autres organismes est présentée en annexe 2. 4.2.2.1 La méta-analyse de Berghmans 4.2.2.1.1 Protocole La méta-analyse de Berghmans et al. [BERGHMANS2005] est basée sur 590 patients inclus dans 6 essais randomisés de phase III. Parmi ces 6 essais, 4 ne comportent que des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA ([DAUTZENBERG1990] [PASS1992] [ROTH1998] [NAGAI2003]) et 1 comporte entre autres des patients de stade IIIA [DEPIERRE2002A]. La méta-analyse pose deux questions : 1. Chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine versus chirurgie (avec ou sans radiothérapie) ? 2. Chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine versus chirurgie dans les stades III (avec ou sans radiothérapie) ? Le critère de jugement étudié est la survie globale. Il n’y a aucune donnée présentée sur la toxicité. 4.2.2.1.2 Commentaires méthodologiques et cliniques La méta-analyse [BERGHMANS2005] est de bonne qualité (elle est incluse dans la RPC du Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care) et a utilisé une méthode validée [MULROW1987] et bien décrite. Néanmoins, la qualité d’une analyse sur données publiées n’est pas aussi importante que la qualité d’une méta-analyse sur données individuelles. Par ailleurs, la description des études incluses n’est pas très précise et le lien entre les conclusions et les données n’est pas toujours évident. Les auteurs ont évalué la qualité méthodologique des essais inclus dans la méta-analyse et vérifié que la qualité des études positives et négatives était similaire. L’analyse de sous-groupes Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 36 portant sur les stades IIIA est exploratoire et le niveau de preuve des conclusions qui en découlent a été diminué. Trois études comportent, en plus de la chimiothérapie néoadjuvante, de la radiothérapie. Les auteurs de la méta-analyse, du fait d’une hétérogénéité entre les 6 essais (p = 0,07)1 et entre les 4 essais ne comportant que des patients de stade III (p = 0,02), ont vérifié les résultats donnés par le modèle à effet fixe en utilisant un modèle à effet aléatoire qui donne des résultats similaires. Les auteurs ont exploré les causes possibles de cette hétérogénéité qui pourrait être expliquée par : l’utilisation entre 1986 et 1997 d’un système de classification proposant de classer les tumeurs T3N0, soit en stade IIB, soit en stade IIIA ; la variété des protocoles de chimiothérapie (molécules et doses) ; la description imprécise de l’acte chirurgical. Une analyse de sensibilité a été réalisée en incluant ou non les résultats présentés uniquement sous forme de résumé : les résultats sont inchangés. 4.2.2.1.3 Résultats Les conclusions de la méta-analyse de Berghmans sont les suivantes : globalement, tous stades confondus, la chimiothérapie néoadjuvante apporte un gain de survie aux patients (OR = 0,66 ; IC 95 % = [0,48-0,93]) ; l’effet de la chimiothérapie néoadjuvante ne peut être mis en évidence dans le sous-groupe des stades IIIA, bien qu’une tendance en faveur de la chimiothérapie soit observée (OR = 0,65 ; IC 95 % = [0,41-1,04]) ; il faudrait plus d’essais analysant de façon séparée les stades I-II et les stades III pour pouvoir conclure de façon distincte. L’observance du traitement est supérieure à 80 %. 1 Le seuil de significativité du test d’hétérogénéité est de 10 %. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 37 Le tableau 2 résume les données de la méta-analyse de Berghmans. Tableau 2 : description globale de la méta-analyse de Berghmans Référence [BERGHMANS2005] Recherche bibliographique Articles en anglais ou français publiés entre 1965 et 2004 et répertoriés dans Medline®, Health Star® ou dans les bases de données du National Cancer Institute. Les publications uniquement sous forme de résumés n’ont pas été retenues. Questions posées Est-ce que l’utilisation de chimiothérapie néoadjuvante, avec ou sans radiothérapie, améliore la survie des patients présentant une tumeur de stade I à IIIA complètement réséquée ? Est-ce que l’utilisation de chimiothérapie néoadjuvante, avec ou sans radiothérapie, améliore la survie des patients présentant une tumeur de stade IIIA complètement réséquée ? Population N = 590. Stades : I à IIIA. Interventions Intervention évaluée : cisplatine + ? + chirurgie (+/- radiothérapie). Comparateur : chirurgie (+/- radiothérapie). Critère de jugement principal Survie globale. Données incluses 6 essais randomisés pour l’analyse globale. [DAUTZENBERG1990] [PASS1992] [ROSELL1999] [ROTH1998] DEPIERRE2002A] [NAGAI2003]. 5 essais randomisés pour l’analyse en sous-groupes (stades IIIA). [DAUTZENBERG1990] [PASS1992] [ROTH1998] DEPIERRE2002A] [NAGAI2003]. Résultats Survie globale : Hazard Ratio = 0,66 ; IC 95 % = (0,48-0,93). Test d’hétérogénéité2 entre les essais (pH) = 0,07. Analyse en sous-groupes Pas d’effet démontré dans les stades III. OR = 0,65 ; IC 95 % = (0,41-1,04). Test d’hétérogénéité2 entre les essais (pH) = 0,02. Conclusions La méta-analyse montre un bénéfice en termes de survie en faveur de la chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du poumon non à petites cellules résécable. Cet avantage est marginal dans le sous-groupe des stades III. Il faudrait plus de données pour confirmer un rôle bénéfique de la chimiothérapie néoadjuvante dans cette sous population. ? = autre(s) molécule(s) de chimiothérapie. 2 Le seuil de significativité du test d’hétérogénéité est de 10 %. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 38 4.2.2.2 Études publiées depuis la validation du SOR 2000 4.2.2.2.1 Protocole L’essai de Depierre et al. [DEPIERRE2002A] a évalué l’efficacité et la toxicité d’une chimiothérapie néoadjuvante composée de mitomycine, ifosfamide et cisplatine chez 355 patients de stades IB, II et IIIA, d’âge inférieur ou égal à 75 ans, de performance status inférieur ou égal à 2. Le critère de jugement principal est la survie globale, les critères de jugements secondaires sont la survie sans récidive, le taux de réponse, la toxicité. Les patients répondant à la chimiothérapie néoadjuvante ont reçu 2 cures de chimiothérapie adjuvante. Une analyse en sous-groupes a été réalisée de façon séparée chez les patients de stades N0-N1 et N2. Les patients présentant une tumeur classée T3 ou N2, ainsi que les patients dont la résection était incomplète, ont reçu une radiothérapie thoracique. L’étude de Nagaï et al. [NAGAI2003] a évalué l’efficacité et la toxicité de la chimiothérapie néoadjuvante par cisplatine et vindésine chez les patients présentant un cancer de stade III avec un envahissement ganglionnaire N2 potentiellement résécable. Elle a porté sur 62 patients. 4.2.2.2.2 Commentaires méthodologiques et cliniques L’essai de Depierre et al. [DEPIERRE2002A] est inclus dans la méta-analyse de Berghmans et al. [BERGHMANS2005]. L’étude est de bonne qualité (critères d’inclusion et de jugement bien définis, randomisation centralisée et stratifiée par centre, nombre de sujets inclus justifié). Les commentaires suivants doivent être pris en compte lors de l’interprétation des résultats : les résultats concernant les patients atteints de CBNPC de stade IIIA doivent être interprétés avec les réserves habituelles relatives aux études de sous-groupes [ESTELLAT2005]. En effet, les résultats d’analyses de sous groupes non prévues lors de la planification d’un essai constituent des hypothèses à évaluer plutôt que des conclusions fortes ; la plupart des patients de stade IIIA inclus dans cet essai présentent de très grosses tumeurs, marginalement résécables, ce qui pourrait être à l’origine des résultats moins bons pour ce stade. L’essai de Nagaï et al. [NAGAI2003], inclus dans la méta-analyse de Berghmans et al., manque de puissance du fait d’une difficulté à inclure suffisamment de patients ayant entraîné l’arrêt prématuré de l’essai. 4.2.2.2.3 Résultats Avec un suivi de 80 mois, l’essai de Depierre et al. [DEPIERRE2002A] met en évidence une augmentation de la médiane de survie dans le groupe traité par chimiothérapie (37 mois vs 26 mois). Néanmoins, le test du log rank ne met pas en évidence de différences statistiquement significatives en termes de survie globale entre les deux groupes (p = 0,15). Concernant la survie sans récidive, la médiane de survie est augmentée dans le groupe traité par chimiothérapie par rapport au groupe contrôle (26,7 mois vs 12,9 mois) et le hazard ratio est en faveur du groupe traité par chimiothérapie : 0,76 (IC 95 % = [0,59-0,98], p = 0,033). La proportion de lobectomies est similaire dans les deux groupes. L’analyse en sous-groupes réalisée chez les patients de stade N0-N1 et N2 suggère que le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante est limité aux patients N0-N1 (Hazard ratio = 0,68 ; IC 95 % = [0,49-0,96] ; p = 0,027), aucune différence statistiquement significative n’étant mise en évidence dans le sous-groupe des patients N2 (Hazard ratio = 1,04 ; IC 95 % = [0,68-1,60] ; p = 0,85). Néanmoins ces résultats constituent uniquement des hypothèses puisqu’ils résultent d’analyses de sous groupes non prévues lors de la planification de l’essai. Trois patients sur 179 ont refusé le traitement par chimiothérapie. La toxicité rapportée concerne des neutropénies de grade 4 (6 cycles), des thrombocytopénies de grade 4 (10 cycles), des leucopénies Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 39 de grade 4 (21 cycles), des nausées et vomissements de grade 3 ou 4 (20 cycles), des alopécies de grade 3 (26 patients), un cas d’hypertension artérielle pulmonaire, 2 décès. La proportion de décès postopératoires n’est pas différente dans les deux groupes, bien qu’un excès de morbidité, non significatif statistiquement, soit rapporté dans le groupe traité par chimiothérapie. Avec un suivi médian de 6,2 ans, l’étude de Nagaï et al. [NAGAI2003] n’a pu mettre en évidence de différence statistiquement significative concernant la survie globale et la survie sans récidive entre le groupe traité et le groupe contrôle (p = 0,53). Aucun décès lié au traitement n’a été observé. 4.2.3 Conclusions et niveaux de preuve La méta-analyse de Berghmans étant de bonne qualité et aucun essai randomisé n’ayant été identifié depuis sa publication, les conclusions concernant la survie globale présentées ci-dessous reprennent les conclusions proposées dans la méta-analyse. Concernant la survie sans récidive et la toxicité, les conclusions sont basées sur l’étude de Depierre et al. du fait que ce critère de jugement n’est pas évalué dans la méta-analyse de Berghmans et al. Globalement, tous stades confondus, la chimiothérapie néoadjuvante apporte un gain de survie globale et de survie sans récidive aux patients (niveau de preuve B). L’effet de la chimiothérapie néoadjuvante ne peut être mis en évidence dans le sous-groupe des stades IIIA, bien qu’une tendance en faveur de la chimiothérapie soit observée (niveau de preuve C). La toxicité rapportée concerne principalement des neutropénies, des thrombocytopénies, ainsi que des nausées et vomissements. L’observance du traitement a été importante. Les recommandations concernant les indications et les modalités de la chimiothérapie néoadjuvante sont présentées dans le chapitre 5. Les protocoles de chimiothérapie utilisés dans les études ayant prouvé une efficacité de la chimiothérapie sont des trithérapies à base de sels de platine. 4.3 Radiothérapie médiastinale postopératoire 4.3.1 Résultats de la recherche bibliographique Depuis les recommandations SOR validées en 2000 [DEPIERRE2002], ont été publiées : 1 méta-analyse [PORTMETAANALYSI2005] de 10 essais randomisés sur données individuelles [TRODELLA2002] [FENG2000] [VANHOUTTE1980] [DAUTZENBERG1999]3 [VANZANDWIJK] (non publié) [LCSG1986] [LAFITTE1996] [STEPHENS1996] [DEBEVEC1996] ; 4 recommandations pour la pratique clinique : • une RPC du Cancer Care Ontario publié en 2005 [CANCERCAREONTAR2005] basée sur la méta-analyse du Postoperative Radiotherapy (PORT) for non-small cell Lung cancer de 1998 [PORTMETAANALYSI1998] et les essais [DAUTZENBERG1999] (données non publiées dans la méta-analyse PORT de 1998) et [MAYER1997] (étude exclue de la méta-analyse PORT de 1998) ; • une RPC du National Institute for Clinical Excellence [NICE2005] ; • une RPC du National Cancer Comprehensive Network [NCCN2006] ; • une RPC du Scottish Intercollegiate GuidelinesNetwork [SIGN2005]. 3 Comptabilisé comme 2 essais randomisés dans la méta-analyse [PORTMETAANALYSI2005]. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 40 La méta-analyse PORT parue en 2005 [PORTMETAANALYSI2005] constitue la mise à jour de la méta-analyse de 1998 [PORTMETAANALYSI1998], incluse dans la RPC SOR. Par rapport à la méta-analyse de 1998, la méta-analyse de 2005 inclut les données d’un essai italien portant spécifiquement sur les stades I et incluant 104 patients [TRODELLA2002]. Aucun essai randomisé n’a été retrouvé depuis la publication de la méta-analyse de 2005. 4.3.2 Analyse critique des données de la littérature Une description complète des protocoles et des résultats des essais randomisés publiée après le SOR 2000 est présentée en annexe 11. Tous ces essais sont inclus dans la méta-analyse PORT de 2005. Par ailleurs, une synthèse de recommandations proposées par d’autres organismes est présentée en annexe 2. 4.3.2.1. La méta-analyse PORT 4.3.2.1.1 Protocole La méta-analyse de 2005 inclut l’ensemble des nouvelles données publiées depuis le SOR 2000. Par rapport à la méta-analyse de 1998, nous disposons d’un suivi plus long des patients ainsi que des résultats d’un essai supplémentaire [TRODELLA2002]. Le critère de jugement principal est la survie globale. Les critères de jugements secondaires sont la survie sans récidive, la survie sans récidive locale, la survie sans métastase. Aucune donnée de toxicité n’est présentée dans la méta-analyse. Les doses de radiation varient de 30 à 60 Gy, délivrées en 10 à 30 séances, en fonction des essais. Les patients ont tous subi une résection complète. La majorité des patients sont des hommes présentant une tumeur de stade II ou III (68,4 % au total), un état général satisfaisant (performance status < 2 dans 65,8 % des cas). 4.3.2.1.2 Commentaires méthodologiques et cliniques La méta-analyse est financée par le programme « Recherche et développement » du National Health Service du Royaume-Uni et la « Medical Research Council ». Il s’agit d’une méta-analyse sur données individuelles réalisée avec la méthodologie validée [GREEN2005] : les essais publiés et non publiés sont recherchés, la stratégie de recherche utilisée pour rechercher les essais randomisés est basée sur celle proposée par la Cochrane Collaboration [DICKERSIN1994]. L’analyse est faite en intention de traiter, seuls sont pris en compte les essais dont la méthode de randomisation et le suivi des patients sont adéquats. Les analyses de sous-groupes réalisées dans le cadre de la méta-analyse sont exploratoires. La technique de radiothérapie utilisée au moment de la période d’inclusion des patients dans les essais était suboptimale par rapport aux techniques disponibles actuellement. Une analyse de sous-groupes a été réalisée par stades. Cette analyse étant exploratoire, le niveau de preuve associé a été diminué. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 41 4.3.2.1.3 Résultats Il existe une hétérogénéité entre les résultats des essais à la limite de la significativité (p = 0,11). Globalement, la radiothérapie est significativement délétère avec un risque relatif de décès de 1,18 ; IC 95 % = [1,07-1,31], soit une augmentation relative du risque instantané de décès de 18 % dans le groupe traité par radiothérapie par rapport au groupe contrôle (p < 0,002) et un risque relatif de récidive de 1,10 ; IC 95 % = [1,00-1,22] ; p= 0,06. Sur les 548 décès et pour lesquels on connaît la cause du décès, dans le groupe traité par radiothérapie, 81 % sont attribués au cancer bronchique non à petites cellules, 4 % au traitement reçu. Ces chiffres sont respectivement de 89 % et 2 % dans le groupe traité par chirurgie seule. Il existe une interaction significative entre l’effet de la radiothérapie et le stade. D’après les analyses en sous-groupes réalisées, l’effet délétère sur la survie semble porter principalement sur les stades I (OR = 1,42 ; IC 95 % = [1,16-1,75]) et II (OR = 1,26 ; IC 95 % = [1,04-1,52]) alors qu’il n’est pas démontré pour les stades III (OR = 0,97 ; IC 95 % = [0,82-1,14]). De même, l’effet délétère est plus particulièrement marqué pour les envahissements ganglionnaires les plus limités, N0 (OR = 1,41 ; IC 95 % = [1,09-1,83]) et N1 (OR = 1,21 ; IC 95 % = [1,02-1,44]) alors qu’il n’est pas démontré pour les N2 (0 ,96 ; IC 95 % = [0,79-1,17]). Les analyses en sous-groupes concernant l’âge, le sexe, le type histologique et le performance status ne permettent pas de formuler des hypothèses sur un bénéfice de la radiothérapie pour certains sousgroupes. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 42 Le tableau 3 résume les données de la méta-analyse PORT publiée en 2005. Tableau 3. Description globale de la méta-analyse PORT publiée en 2005 Référence [PORTMETAANALYSI2005]. Organisme Cochrane Collaboration. Type d’étude Méta-analyse sur données individuelles. Recherche bibliographique Essais randomisés, publiés entre 1965 et août 2003 en français ou anglais, répertoriés dans les bases de données Medline® ou Cancerlit®. Les essais non publiés sont pris en compte. Question posée Efficacité de la radiothérapie adjuvante sur la survie et les récidives chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules totalement réséqué ? Population N = 2232 stades : I : 666 (29,85 %), II : 718 (32,18 %), IIIA : 808 (36,2 %), IV : 1, inconnu : 39 (1,75 %). sexe : hommes : 1887, femmes : 344, inconnu : 1. âge : < 54 ans : 582, 55-59 ans : 499, 60-64 ans : 539, > 65 ans : 611, inconnu : 1. performance status* : bon (< 2) : 391, mauvais (> 2) : 160, inconnu : 43 type histologique : adénocarcionome : 370, carcinome épidermoïde : 1005, autre : 113, inconnu : 743. Interventions Intervention évaluée : chirurgie + radiothérapie médiastinale. Comparateur : chirurgie. Critère de jugement principal Survie globale. Critères de jugement secondaires Survie sans récidive. Survie sans récidive locale. Survie sans récidive métastase. Données incluses [VANHOUTTE1980] [FENG2000] [VANZANDWIJK] (non publié) [DAUTZENBERG1999] (Dautzenberg, non publié) [TRODELLA2002] [LCSG1986] [LAFITTE1996] [STEPHENS1996] [DEBEVEC1996]. Résultats Survie globale 730 décès (groupe traité) vs 691 décès ; taux de survie à 2 ans = 52 % (groupe traité) vs 58 % ; Peto OR = 1,18 ; IC 95 % = [1,07-1,31] ; p = 0,002 ; test d’hétérogénéité entre les essais = 0,11. Survie sans récidive 762 rechutes ou décès (groupe traité) vs 743 rechutes ou décès ; taux de survie sans récidive à 2 ans = 49 % (groupe traité) vs 46 % ; Peto OR = 1,10 ; IC 95 % = [1,00-1,22] ; p= 0,06 ; test d’hétérogénéité entre les essais = 0,04. Survie sans récidive locale 196 rechutes, 550 décès (groupe traité) vs. 288 rechutes, 432 décès ; Peto OR= 1,13 ; IC 95 % = [1,02-1,25] ; p = 0,02 ; test d’hétérogénéité entre les essais = 0,03. Survie sans métastase 411 métastases, 340 décès (groupe traité) vs 420 métastases, 307 décès ; Peto OR = 1,14 ; IC 95 % = [1,02-1,26] ; p = 0,02 ; test d’hétérogénéité entre les essais = 0,015. Toxicité Pas de données présentées. Suivi médian 4,25 ans (2,3 à 9,8 en fonction des essais). Analyse en sous-groupes Effet délétère sur la survie globale dans les stades I (Peto RR = 1,42 ; IC 95 % = [1,16-1,75]) et II (Peto OR = 1,26 ; IC 95 % = [1,04-1,52]). Pas d’effet démontré dans les stades III (Peto OR = 0,97 ; IC 95 % = [0,82-1,14]) et N2 (Peto OR = 0 ,96 ; IC 95 % = [0,79-1,17]). Conclusions Tous stades confondus : l’ajout de la radiothérapie médiastinale à la chirurgie est délétère sur la survie globale. La radiothérapie médiastinale adjuvante est néfaste pour les stades précoces (I, II) des CBNPC complètement réséqués. Le rôle de la radiothérapie médiastinale adjuvante dans le traitement des tumeurs N2 n’est pas clairement défini. vs : versus ; *données pour 4 essais. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 43 4.3.3 Conclusions et niveaux de preuve Tous stades confondus : l’ajout de la radiothérapie médiastinale à la chirurgie est délétère sur la survie globale (niveau de preuve A). Stades I et II : l’ajout de la radiothérapie médiastinale à la chirurgie semble délétère sur la survie globale (niveau de preuve B). Stades IIIA : l’efficacité ou l’effet délétère de la radiothérapie médiastinale ne peut être mise en évidence (niveau de preuve B). De nouvelles études sont souhaitables. Les recommandations concernant les indications et les modalités de la radiothérapie adjuvante sont présentées dans le chapitre 5. 4.4 Chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie néoadjuvante Il n’existe pas de données dans la littérature comparant l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante à l’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante. La seule donnée disponible est la suivante : plus de 80 % des patients reçoivent la chimiothérapie néoadjuvante prévue alors que ce taux n’est que de 50 à 70 % dans le cas de la chimiothérapie adjuvante [BERGHMANS2005]. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 44 5 Stratégie de traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables 5.1 Synthèse des données publiées depuis le SOR 2000 (voir chapitre 4) Tableau 4. Synthèse des données publiées depuis le SOR 2000 Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néoadjuvante Radiothérapie 1 RPC de 2005* [CANCERCAREONTAR2005] basée sur : 7 méta-analyses dont 4 publiées après le SOR 2000 : [PIGNON2006] (sur données individuelles, présentée à l’ASCO en 2006) ; [BERGHMANS2005], [SEDRAKYAN2004], [HOTTA2004], sur données publiées ; 29 essais randomisés dont 9 publiées après le SOR 2000 [LEE2003] [SCAGLIOTTI2003] [IALT2004] [TADA2004] [WINTON2005] [PARK2005] [STRAUSS2006] [ROSELLI2006] [DOUILLARD2006]. 2 abstracts ASCO ; 1 méta-analyse sur données individuelles [PIGNON2006] synthétisant 5 essais randomisés dont 1 essai non inclus dans la RPC du CCO (Big Lung Trial [WALLER2004]). 1 essai randomisé (mise à jour d’un essai inclus dans la RPC 2005) [STRAUSS2006] 2 essais randomisés publiés : mise à jour d’essais inclus dans la RPC 2005 [ROSELLI2006] et [DOUILLARD2006] 1 méta-analyse sur données publiées basée sur 6 essais randomisés [BERGHMANS2005]. 2 essais randomisés (inclus dans la métaanalyse) [DEPIERRE2002] [NAGAI2003]. 1 méta-analyse 2005 [PORTMETAANALYSI2005] sur données individuelles** basée sur 9 essais randomisés, dont 1 publié après le SOR 2000 [TRODELLA2002] Résultats : efficacité Globalement, bénéfice de la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine, le protocole validé est une bithérapie (niveau de preuve A). Stade IA : bénéfice de la chimiothérapie adjuvante non démontré (niveau de preuve B). Stade IB : bénéfice de la chimiothérapie adjuvante à conforter (niveau de preuve C). Stade II : bénéfice de la chimiothérapie adjuvante (niveau de preuve A). Stade IIIA : bénéfice de la chimiothérapie adjuvante (niveau de preuve A). Globalement, la chimiothérapie néoadjuvante est bénéfique pour la survie globale et la survie sans récidive (niveau de preuve B). Stade IIIA : l’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante n’est pas démontrée, bien qu’une tendance en faveur de la chimiothérapie soit observée (niveau de preuve C). Globalement, l’ajout de la radiothérapie médiastinale à la chirurgie est délétère sur la survie globale (niveau de preuve A). Stade I et II : effet délétère de la radiothérapie médiastinale (niveau de preuve B). Stade IIIA : l’efficacité ou l’effet délétère de la radiothérapie médiastinale ne peuvent être mis en évidence (niveau de preuve B). De nouvelles études sont souhaitables. Résultats : toxicité Neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, nausées et vomissements. Pas de surcroît de mortalité. Réalisation du traitement prévu : > 80 % pour la chimiothérapie néoadjuvante. Non abordée dans la méta-analyse. Neutropénie G3-4 : de 28 à 85 % des patients. Vomissement G3-4 : de 7 à 17 % des patients. Anémie G3-4 : de 2 à 14 % des patients Mortalité < 2 % Réalisation du traitement prévu : 50 à 70 % pour la chimiothérapie adjuvante. Données 1 RPC (antérieure à la méta-analyse) [CANCERCAREONTAR2005A]. *RPC de bonne qualité dont les résultats sont utilisables ;**méta-analyse de bonne qualité ; Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 45 5.2 Recommandations relatives à la décision thérapeutique (voir arbre décisionnel 1) La stratégie thérapeutique doit être défi nie avant le début du traitement (réunion de concertation pluridisciplinaire). Elle doit être proposée au patient, en la replaçant dans le contexte des différentes options possibles (Standard). Cette stratégie thérapeutique doit tenir compte des critères sur lesquels les patients ont été sélectionnés lors des études thérapeutiques initiales : âge, comorbidités, état général (Standard). Les conclusions des essais, et particulièrement leurs niveaux de preuve, ne sont pas forcément généralisables à un patient plus âgé et/ou affaibli et la conduite devra être adaptée en conséquence (Standard). Les stades sont défi nis selon un bilan préthérapeutique conforme aux Standards [DEPIERRE2002] (Standard). Si le stade est révisé après la chirurgie, la prise en charge du patient sera revue en conséquence (Standard). Malgré l’intérêt suscité par l’identifi cation de marqueurs potentiellement prédictifs de la réponse aux traitements anti-tumoraux (ERCC1, EGFR), aucun marqueur n’est validé à ce jour et ils ne doivent pas être utilisés en routine (Standard). Le groupe de travail recommande, chaque fois que cela est justifié, d’inclure des patients dans les essais thérapeutiques. 5.3 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IA (voir arbre décisionnel 2) 5.3.1. Rappel des conclusions La preuve d’un bénéfice de survie avec la chimiothérapie adjuvante n’est pas démontrée (niveau de preuve B). Les données disponibles sur la chimiothérapie néoadjuvante ne permettent pas d’établir des conclusions spécifiques pour ce stade (voir conclusions globales, tous stades confondus, 4.2.3). L’ajout de radiothérapie médiastinale à la chirurgie est délétère sur la survie globale (niveau de preuve B). 5.3.2. Jugement argumenté des experts et patients La survie des patients ne semble pas améliorée par l’ajout de chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante. L’étude LACE [PIGNON2006] laisse même entrevoir un potentiel effet délétère de la chimiothérapie adjuvante pour ces stades de bon pronostic avec la chirurgie seule, effet néanmoins non statistiquement significatif et basé sur une analyse de sous-groupes. 5.3.3. Recommandation Le traitement des patients porteurs d’une tumeur de stade IA est la chirurgie sans traitement périopératoire (Standard). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 46 5.4 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IB (voir arbre décisionnel 3) 5.4.1. Rappel des conclusions Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante doit être conforté (niveau de preuve C). Les données disponibles sur la chimiothérapie néoadjuvante ne permettent pas d’établir des conclusions spécifiques pour ce stade (voir conclusions globales, tous stades confondus, 4.2.3). L’ajout de radiothérapie médiastinale à la chirurgie est délétère sur la survie globale (niveau de preuve B). 5.4.2 Jugement argumenté des experts et des patients Il est difficile de conclure de façon univoque, du fait notamment de la possibilité d’un bénéfice non démontré par manque de puissance des études. La décision de prescrire une chimiothérapie doit se faire au cas par cas. En effet, certains patients pourraient en bénéficier. Elle pourrait être bénéfique en cas de facteurs pronostiques défavorables. Les facteurs prédictifs de mauvais pronostic sont connus. Il s’agit de la taille de la tumeur, de l’envahissement de la plèvre viscérale, des facteurs biologiques, de l’index mitotique, de l’envahissement vasculaire et lymphatique. Ils sont prédictifs du pronostic mais non de la chimiosensibilité. Les facteurs de contre-indication à une chimiothérapie ou plus spécifiquement à une chimiothérapie à base de cisplatine sont connus. Il s’agit de la surdité, de l’insuffisance rénale et de l’existence ou non de comorbidités. En revanche, les facteurs prédictifs de réponse au traitement par chimiothérapie ne sont pas validés. Le rapport bénéfice/risque doit être positif ; par conséquent, les risques doivent être très faibles du fait du bénéfice attendu pour cette catégorie de patients. Le positionnement en Standard d’une recommandation à ne pas utiliser de chimiothérapie ne doit pas empêcher sa prescription au sous-groupe de patients susceptibles d’en bénéficier : la chimiothérapie sera donc proposée en Option et son utilisation devra être justifiée. Dans le cas de la prescription d’une chimiothérapie, elle pourra être adjuvante ou néoadjuvante. Les recommandations s’appuient sur les données disponibles, qui couvrent l’ensemble des stades précoces. Il faut noter que la dose intensité des chimiothérapies néoadjuvantes est plus importante que celle des chimiothérapies adjuvantes. Des essais en cours permettront de réaliser une méta-analyse qui devrait permettre de conclure sur l’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante. Les données matures ne seront disponibles que plus tardivement par rapport à la chimiothérapie adjuvante. Les critères permettant d’orienter le choix entre une chimiothérapie adjuvante et une chimiothérapie néoadjuvante reposent exclusivement sur l’avis des experts et n’ont pas été validés par les essais à l’heure actuelle (voir chapitre 4.4 « chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie néoadjuvante »). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 47 5.4.3 Recommandations Le traitement des patients porteurs de tumeurs de stade IB est la chirurgie sans traitement périopératoire (Standard). En cas de facteurs de mauvais pronostic, une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante peut être proposée aux patients (Option). Les facteurs prédictifs de mauvais pronostic et/ou prédictifs de la chimiosensibilité à prendre en considération doivent être discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire (Standard). 5.5 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade II (voir arbre décisionnel 4) 5.5.1 Rappel des conclusions La chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine entraîne un bénéfice de survie important (niveau de preuve A). Les données disponibles sur la chimiothérapie néoadjuvante ne permettent pas d’établir des conclusions spécifiques pour ce stade (voir conclusions globales, tous stades confondus, 4.2.3). L’ajout de la radiothérapie à la chirurgie est délétère sur la survie globale (niveau de preuve B). 5.5.2 Jugement argumenté des experts et des patients Les tumeurs T3 peuvent bénéficier d’une radiothérapie pariétale afin d’optimiser le contrôle local. Son intérêt est lié à la qualité de l’exérèse. Les recommandations relatives au traitement néoadjuvant s’appuient sur les données disponibles qui couvrent l’ensemble des stades précoces. 5.5.3 Recommandations Le traitement des patients porteurs d’une tumeur de stade II est la chirurgie suivie de chimiothérapie (Standard). Une chimiothérapie néoadjuvante peut être prescrite à la place de la chimiothérapie adjuvante (Option). Pour les patients de stade postopératoire pT3N0-1 : si la résection est incomplète, une radiothérapie pariétale doit être prescrite (Standard) ; si la résection est complète, la radiothérapie pariétale ne doit pas être prescrite (Standard). Elle peut être proposée en Option. Pour les patients de stade postopératoire pT1-2N1, la radiothérapie pariétale ne doit pas être prescrite (Standard). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 48 5.6 Recommandations relatives au traitement péri-opératoire des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA (voir arbre décisionnel 5) 5.6.1 Rappel des conclusions La chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine entraîne un bénéfice de survie (niveau de preuve A). L’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante ne peut être mise en évidence spécifiquement dans le sous-groupe des stades IIIA, bien qu’une tendance favorable à son utilisation soit observée (niveau de preuve C). L’efficacité ou l’effet délétère de la radiothérapie ne peuvent être mis en évidence (niveau de preuve B). 5.6.2 Jugement argumenté des experts et des patients La décision thérapeutique doit s’envisager différemment selon que l’on s’intéresse aux patients atteints d’envahissement ganglionnaire de type N1 ou N2. Les éléments de la littérature ne permettant pas de préciser la prise en charge spécifique à proposer en fonction de l’étendue de l’envahissement ganglionnaire, les recommandations reposent principalement sur l’accord d’experts. Tumeurs T3N1 Les patients de stade cT3-N1 doivent être pris en charge de la même façon que les patients de stade cT3N0. Tumeurs T1-3 N2 Les patients présentant une tumeur N2 restent hétérogènes, cependant la chimiothérapie a montré son intérêt, notamment dans le contexte adjuvant et dans une moindre mesure dans le contexte néoadjuvant. Les résultats des études de sous groupes émettent l’hypothèse d’une moindre efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante pour les T1-3 N2. Ces résultats constituent des hypothèses à vérifier [ESTELLAT2005]. Le choix entre la prescription d’une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, outre les critères présentés pour les stades IB et II, doit prendre en compte le fait que la chirurgie n’est pas systématique pour les tumeurs N2. Le critère de résécabilité n’étant pas un critère exclusif de décision, un avantage du traitement néoadjuvant est de fournir des informations sur la réponse à la chimiothérapie des patients au cas par cas. La chimiothérapie néoadjuvante permet un choix éclairé et orienté sur la suite du traitement : chirurgie ou radiothérapie, chimiothérapie adjuvante. En outre, la prescription de chimiothérapie néoadjuvante permet d’évaluer le downstaging. Ainsi, la chimiothérapie néoadjuvante pourra être préconisée comme la chimiothérapie adjuvante même si les preuves de son efficacité sont moindres pour le stade IIIA. Compte tenu du manque de preuve d’efficacité ou d’effet délétère de la radiothérapie médiastinale postopératoire pour les patients N2, elle n’est pas à exclure. De plus, il faut souligner que la technique de radiothérapie utilisée au moment de la période d’inclusion des patients dans les essais était suboptimale. Les patients qui pourraient le plus en bénéficier sont les patients à haut risque de rechute locale (atteinte d’un nombre important de sites ganglionnaires, présence d’une rupture capsulaire des ganglions médiastinaux…). Par ailleurs, elle doit être systématiquement prescrite en cas de résection marginale (R1) ou incomplète (R2) [DEPIERRE2002]. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 49 5.6.3 Recommandations Tumeurs T3N1 Il est recommandé une prise en charge des patients T3N1 identique à la prise en charge des patients T3N0. Tumeurs T1-3N2 Aucun Standard thérapeutique ne peut être proposé. La décision thérapeutique doit impérativement être défi nie en réunion de concertation pluridisciplinaire (Standard). Les Options non chirurgicales ne sont pas discutées dans le cadre de ces recommandations. Dans le cas où une chirurgie est envisagée, deux Options thérapeutiques sont proposées : une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie ± radiothérapie adjuvante ; une chirurgie suivie d’une chimiothérapie adjuvante ± radiothérapie adjuvante. Si la résection est incomplète : côté N2, c’est-à-dire lorsqu’il reste une atteinte tumorale ganglionnaire dans le médiastin : une radiothérapie médiastinale postopératoire doit être proposée sauf contre-indications (Standard) ; côté T3, c’est-à-dire lorsque la tumeur envahit les structures voisines (paroi, diaphragme…) : une radiothérapie pariétale postopératoire doit être proposée sauf contre-indications (Standard), associée ou non à une radiothérapie médiastinale (Option) ; côté T3 et N2 : une radiothérapie pariétale et médiastinale postopératoire doit être proposée sauf contre-indications (Standard). Si la résection est complète : en cas de tumeur sans atteinte pariétale : une radiothérapie médiastinale postopératoire peut être prescrite (Option). Elle sera en particulier, discutée dans le cas d’une rupture capsulaire ou si un nombre important de sites ganglionnaires sont envahis ; en cas de tumeur avec atteinte pariétale : une radiothérapie médiastinale et pariétale postopératoire peut être prescrite (Option). 5.7 Recommandations relatives aux modalités de la chimiothérapie adjuvante (voir arbre décisionnel 6) 5.7.1 Rappel des conclusions Les protocoles de chimiothérapie utilisés dans les études ayant prouvé une efficacité de la chimiothérapie sont des bithérapies à base de cisplatine, celui-ci étant administré à raison de 80 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines pendant 3 à 4 cycles, la dose totale administrée devant être supérieure ou égale à 300 mg/m2 (niveau de preuve A). La vinorelbine, délivrée à raison de 25 à 30 mg/m2 de façon hebdomadaire pendant 3 à 4 cycles, est la molécule qui, associée au cisplatine, constitue le protocole le mieux validé. D’autres molécules ont été utilisées dans certains essais positifs. L’étude IALT a associé au cisplatine de la vinorelbine, de la vinblastine, de la vindésine ou de l’étoposide (voir annexe 8, tableau 5). L’essai CALGB 9633 n’a pas fait la preuve d’un bénéfice d’une chimiothérapie associant du carboplatine et du paclitaxel chez les patients de stade IB. Il n’y a pas eu de décès toxique rapporté. Il existe toutefois un bénéfice en survie sans progression et un HR en faveur d’un bénéfice en survie globale sans pouvoir en apporter la preuve statistique, vraisemblablement par manque de puissance (niveau de preuve C). 5.7.2 Jugement des experts et des patients Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 50 Sur la base des données disponibles, il y a eu : Accord pour considérer la discussion du protocole de chimiothérapie en réunion de concertation pluridisciplinaire comme un standard. Accord pour la bithérapie à base de cisplatine comme standard, bithérapie pour laquelle la molécule la mieux évaluée en association avec le cisplatine est la vinorelbine. Controverse sur la position de l’association cisplatine-vinorelbine dans les recommandations. Les arguments appuyant cette discussion reposaient sur des données scientifiques et des données de pratique. Les données appuyant l’utilisation systématique de la vinorelbine sont : L’association cisplatine-vinorelbine est la mieux validée par les essais. La spécialité pharmaceutique ayant pour principe actif la vinorelbine a une autorisation de mise sur le marché en France pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules. La prescription d’une autre drogue de troisième génération que la vinorelbine est issue d’études randomisées menées pour les stades avancés. Leur transposition aux stades plus précoce doit être vérifiée dans d’autres essais randomisés. Les données temporisant l’utilisation systématique de la vinorelbine sont : L’étude IALT a montré un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante en utilisant diverses molécules en bithérapie avec le cisplatine. Elle a associé au cisplatine de la vinorelbine, de la vinblastine, de la vindésine ou de l’étoposide. Il n’existe pas d’interaction entre la molécule associée au cisplatine et l’effet du traitement. Les effets secondaires de l’association cisplatine-vinorelbine sont principalement la neutropénie (73 %, dont 7 % de neutropénie fébrile). Par ailleurs, 2 % de décès ont été observés dans l’étude ANITA alors que le taux de décès est inférieur à 1% dans IALT (cf annexe 8, tableau 7). Les analyses internationales ne se positionnent pas sur la molécule à associer au cisplatine (cf. annexe 2) Il est à noter qu’un référentiel de bon usage INCa-AFSSAPS-HAS donnant le cadre réglementaire de l’utilisation des médicaments hors GHS en oncologie thoracique va paraître prochainement. Il est prévu d’analyser les nouvelles données en 2008 dans le cadre de la veille scientifique du SOR 5.7.3 Recommandations Le protocole de chimiothérapie est discuté pour chaque patient dans le cadre d’une réunion de concertation pluridisciplinaire puis proposé au patient dans son programme personnalisé de soins (Standard). Le protocole recommandé par les experts est une bithérapie à base de cisplatine (Standard) pour laquelle le schéma de chimiothérapie le mieux validé est l’association cisplatine-vinorelbine. Le choix de la molécule à associer au cisplatine devra notamment prendre en compte le bilan du patient, les contre-indications des médicaments, les contraintes liées à leur rythme d’administration. Le cisplatine doit être administré à raison de 80 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines pendant 3 à 4 cycles, la dose totale administrée devant être supérieure ou égale à 300 mg/m2 (Standard). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 51 En cas de contre-indication au cisplatine (surdité ou insuffisance rénale), on pourra proposer du carboplatine, préférentiellement associé au paclitaxel (Option). En cas de contre-indication à une bithérapie, il est recommandé de ne pas prescrire de chimiothérapie (Standard). Le délai maximum recommandé entre la chirurgie et la chimiothérapie adjuvante est de 2 mois (Standard). 5.8 Recommandations relatives aux modalités de la chimiothérapie néoadjuvante (voir arbre décisionnel 7) 5.8.1 Rappel des conclusions Les protocoles de chimiothérapie utilisés dans les études ayant prouvé une efficacité de la chimiothérapie sont des trithérapies à base de sels de platine. 5.8.2 Jugement des experts et des patients La plupart des essais thérapeutiques ayant montré une efficacité sont des trithérapies. Néanmoins, les experts redoutent une toxicité importante si on recommande cette modalité. En effet, un surcroît de mortalité postopératoire a été observé dans l’étude de Depierre et al. [DEPIERRE2002A] et la métaanalyse de Delbaldo et al. [DELBALDO2004] a montré que les trithérapies sont plus toxiques mais pas plus efficaces que les bithérapies 5.8.3 Recommandations Concernant les protocoles de chimiothérapie néoadjuvante, s’il n’y a pas de contre-indication à utiliser une combinaison, les experts recommandent une combinaison à base de sel de platine (Standard). Le schéma d’administration pourra être 3 ou 4 cycles préopératoires ou 2 cycles préopératoires et 2 cycles postopératoires (Options). Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 52 6. Relecture nationale Parmi les 230 relecteurs sollicités, 80 ont répondu soit 34,8% de l’échantillon. En réponse à la grille de lecture, 99 % des relecteurs ont déclaré que toutes les recommandations ou une grande partie étaient applicables à leur pratique clinique, 92 % ont approuvé toutes les recommandations ou en grande partie et 92 % étaient d’accord pour utiliser ces recommandations dans leur pratique clinique (en totalité ou en grande partie). L’échantillon de relecteurs était composé essentiellement de pneumologues (n = 34), d’oncologues radiothérapeutes (n = 19) et d’oncologues médicaux (n = 15). Graphique 1 : Répartition du nombre de relecteurs par spécialité (n = 80) 1% 1% 1%1% 19% Oncologue médical Oncologue radiothérapeute Chirurgien thoracique Pneumologue Médecin de santé publique 44% Pharmacien 24% Anatomo-pathologiste Imageur 9% L’échantillon de relecteurs exerçait principalement dans les Centres Hospitaliers Régionaux ou Universitaires (n = 33), dans les Centres Hospitaliers (n = 14) et dans les Centres de lutte contre le cancer (n = 13). Graphique 2 : Répartition du nombre de relecteurs par type d’établissement (n=80) 10% 14% 42% CHU/CHR CH CLCC CLINIQUE PRIVEE AUTRES 16% 18% Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 53 Les principaux commentaires des relecteurs et les réponses apportées par le groupe de travail sont rapportés ci-dessous. Ils sont présentés de la manière suivante: En gras, le commentaire du relecteur, suivi de la réponse du groupe de travail Bibliographie Plusieurs commentaires ont porté sur des études manquantes non prises en compte dans la sélection des études issues de la recherche bibliographique. Les réponses sont données pour chaque étude proposée : Les études non publiées mais disponibles à ce jour sous forme d’abstract ASCO notamment, seront revues dans le cadre de la veille du SOR en 2008 : [DOUILLARD2006A], [WOLF2001]. [NAKAMURA2006] : Méta analyse sur données publiées concerne la chimiothérapie néoadjuvante, les Hazard Ratios (HR) sont donnés à 1, 3 et 5 ans après chirurgie. Les données seront revues dans le cadre de la veille. [BURDETT2006] : Méta analyse sur données publiées. Quand la méta-analyse sur données individuelles faite par ce groupe (MRC) sera disponible, les données seront revues dans le cadre de la veille. Le HR de la chimiothérapie néoadjuvante n’est pas encore stabilisé et d’après les premiers résultats, l’effet de la chimiothérapie néoadjuvante tend à diminuer avec l’inclusion des essais les plus récents mais reste toutefois bénéfique. [ALBAIN2005] : L’essai compare la chirurgie et la radiothérapie après chimiothérapie d’induction dans les stades IIIA. Il n’est pas encore publié. L’étude d’Albain répond plutôt à la place de la chirurgie. D’autre part l’étude Albain n’étant pas publiée, il apparaît impossible d’analyser uniquement l’abstract compte tenu de la complexité des évaluations réalisées. [GALETTA2006] : concerne les CBNPC non résecables donc hors critères d’inclusion. [KWONG2005] : concerne les tumeurs pancoast, non prises en compte dans nos RPC. [PARK2006] et [RUSCH2007] : ce sont des essais non randomisés. Description de la population et des toxicités Les données de toxicité sont incomplètes : les données de toxicité sont extraites des études et reportées dans les tableaux en annexe. Plusieurs renvois aux annexes ont été ajoutés dans le document. Le titre du document n’est pas assez précis, donner le type histologique : le titre du document a été modifié « patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables ». La population cible des recommandations n’est pas décrite précisément : le texte a été précisé « ces recommandations s’appliquent à des patients ne présentant pas de contre-indication à la chimiothérapie et ayant un performance status de 0 ou 1 (définition de la population) et que cela est évalué avant la première chimiothérapie. Dans les études, de par leur méthodologie, les patients sont sélectionnés (âge, OMS, critères biologiques), ceci est non pris en compte pour nos malades tout venant : pour les patients considérés (stades I à IIIA), les patients des essais sont peu différents des patients vus en pratique et les résultats des essais sont donc majoritairement transposables à la pratique Préciser que les recommandations s’appliquent à des patients R0 : oui en théorie, mais en pratique, il existe des résections incomplètes R2 et les experts souhaitent préconiser la radiothérapie en option ou en standard dans ce cas. Critères d’inclusion Il manque des études comparant, après chimiothérapie néoadjuvante, chirurgie et radiothérapie : il n’a pas été prévu d’approfondir cette question. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 54 Pourquoi exclure les études UFT ? L’UFT n’a été testé que sur des patients asiatiques. La reproductibilité sur des populations européennes n’est pas démontrée à ce jour. Les Pancoast Tobias ne sont pas traitées dans le document de même que les tumeurs de l’apex : les Pancoast Tobias sont des tumeurs classées T4 donc ne correspondent pas aux critères d’inclusion. Les tumeurs de l’apex peuvent être classées T3 mais ce sont des stades IIIB donc elles ne correspondent pas aux critères d’inclusion. La place de la radio-chimiothérapie néoadjuvante n’est pas traitée : concernant la radiochimiothérapie, il existe essentiellement des essais de phases II ou des études qui concernent des stades IIIB. Les résultats sont en cours, pas de données actuellement. L’étude Albain et al [ALBAIN2005] n’est pas publiée à ce jour (cf. bibliographie). Analyse de la littérature Études de sous-groupes Pour les stades IB : Bénéfice de survie avec un niveau de preuve C alors que le HR de la métaanalyse LACE n’est pas significatif : 0,92; IC 95 % = [0,78-1,10]. De même, il y a contradiction entre les recommandations T1-3 N2 (chimiothérapie adjuvante en option) et les conclusions (efficacité non démontrée dela chimiothérapie adjuvante) : le test d’interaction comparant les stades IB, II et III dans l’étude LACE [PIGNON2006] n’est pas significatif et sa puissance est suffisante pour une telle comparaison. Les résultats de LACE et de l’essai CALGB [STRAUSS2006] (Stade IB, différence significative sur la survie sans récidive) sont compatibles entre eux et en faveur de la chimiothérapie adjuvante. Conclusions Chimiothérapie néodjuvante Une partie des patients N2 inclus dans les essais est non résécable d’emblée : les patients N2 inclus dans les essais sont résécables. Excès de mortalité postopératoire : l’excès de la mortalité postopératoire (non significatif) [DEPIERRE2002A] peut être dû aux modalités de chimiothérapie administrées (trithérapie et médicaments utilisées). Chimiothérapie adjuvante vs chimiothérapie néoadjuvante La chimiothérapie adjuvante fournit des éléments biologiques sur la tumeur : ces facteurs ne sont pas validés et ne sont donc pas utilisés dans la décision thérapeutique Jugement argumenté des experts Downstaging Insister plus sur le downstaging et sur l’exploration de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante : l’impact du downstaging reste à évaluer, on a uniquement accès à son évaluation radiologique. Radiothérapie Si on fait une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une radiothérapie (sans chirurgie), on perd le bénéfice d’associer en concomitante la radio-chimiothérapie : La population étudiée dans ce document SOR concerne les patients opérables d’emblée. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 55 Recommandations Recommandations préalables Nécessité d’un chirurgien thoracique exclusif : cela n’est pas toujours le cas en pratique et ne constitue pas une condition nécessaire à l’acte de chirurgie. Cette question n’est pas abordée dans ce document, voir le SOR 2000 pour les compétences requises. Stade IB Bénéfice non prouvé de la chimiothérapie dans ces stades : le test d’interaction comparant les stades IB, II et III dans l’étude LACE [PIGNON2006] est non significatif et sa puissance est suffisante pour une telle comparaison. Les résultats de LACE et de l’essai CALGB [STRAUSS2006] (Stade IB, différence significative sur la survie sans récidive) sont compatibles entre eux et en faveur de la chimiothérapie adjuvante. Préciser les facteurs pronostiques pour ce stade (cf. 5.4.2). Stade II Il n’est pas logique de se poser la question de la place de la chimiothérapie néoadjuvante dans les stades N1 puisque le stade est défini après chirurgie : oui, cependant la cTNM est utilisée en pratique. Stade IIIA Le niveau de preuve concernant la chimiothérapie néoadjuvante est en contradiction avec sa recommandation en option dans les stades IIIA : Les résultats d’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante sont globalement positifs pour tous les stades. Il n’existe pas d’interaction avec le stade. Les résultats d’analyse en sous groupes ne nous permettent de générer que des hypothèses et en aucune façon de conclure fortement quant à l’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante pour ce stade (niveau de preuve C). Le jugement des experts concernant l’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante dans les stades IIIA a été plus argumenté cf. 5.6.2. Modalités de chimiothérapie Dose de cisplatine La dose de cisplatine administrée ne doit pas être inférieure à 300 mg/m2. Cette dose constitue la médiane de la dose totale reçue dans LACE : le standard a été modifié cf. 5.7.3. Vinorelbine Il n’est pas raisonnable de prescrire, dans l’état actuel des connaissances scientifiques une alternative à l’association cisplatine-vinorelbine : Les études démontrent la validité du concept de chimiothérapie adjuvante utilisant un traitement à base de sel de platine. Cela implique l’intérêt des doublets de chimiothérapie, non seulement cisplatine vinorelbine et paclitaxel carboplatine mais aussi potentiellement des doublets gemcitabine cisplatine et docetaxel cisplatine. Ainsi le standard bithérapie à base de cisplatine permet une diversité de choix. La chimiothérapie pourra être ajustée au contexte particulier de chaque patient. Dans l’étude LACE [PIGNON2006] , le bénéfice de survie observé chez les patients ayant reçu vinorelbine-cisplatine est peut-être dû à la dose élevée de cisplatine administrée. Le groupe de travail SOR a finalement conservé en standard « Bithérapie à base de cisplatine » avec une recommandation particulière pour la molécule à associer en option: la vinorelbine. Carboplatine-paxclitaxel Validité du standard « bithérapie carboplatine/paclitaxel », la seule étude s’y référant étant négative ? Le groupe de travail SOR a replacé le doublet carboplatine-cisplatine en option. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 56 Chimiothérapie néoadjuvante Pas de recommandations de trithérapie ? Dans la pratique, les trithérapies ont globalement été abandonnées du fait de leur toxicité trop importante. Les experts du groupe de travail préconisent en standard « Combinaison à base de sel de platine » Pourquoi mettre en standard une bithérapie à base de cisplatine ? La bithérapie la plus évaluée dans les essais (non publiés actuellement) est une bithérapie à base de sels de platine. Les experts du groupe de travail préconisent en standard « Combinaison à base de sel de platine » Résection marginale ou incomplète Les résections marginales et incomplètes ne sont pas définies précisément : nous les avons définies plus précisément cf. 5.6.3 Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 57 7. Références bibliographiques [ALBAIN2005] Albain KS, Swann RS, Rusch VR, Turrisi AT, Shepherd FA, Smith CJ et al. Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes update of North American Intergroup 0139 (RTOG 9309). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2005;23(16_suppl):7014. [BCCANCERAGENCY2006] BC Cancer Agency. 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Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 62 8. Glossaire CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules CCO : Cancer Care Ontario program CH : Centre Hospitalier CHRU : Centre hospitalier Régional ou Universitaire CLCC : Centre de Lutte Contre le Cancer FNCLCC : Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer GOLF : Groupe Oncologie de la Société de pneumologie de langue française INCa : Institut national du cancer RCP : Réunion de concertation pluridisciplinaire RPC : Recommandations pour la pratique clinique SOR :Standards Options et Recommandations SPLF : Société de pneumologie de langue française UFT : Tegafur Uracil Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 63 9. Annexes Annexe 1 : recommandations du SOR 2000 Stades IA La chimiothérapie adjuvante, si elle est réalisée, ne devrait l’être que dans le cadre d’essais thérapeutiques. Concernant la chimiothérapie néoadjuvante, il n’est pas possible de proposer un standard définitif, l’inclusion dans les essais est recommandée. La radiothérapie n’a pas d’indication dans les stades IA si l’exérèse est complète (Standard). Stades IB et II La chimiothérapie adjuvante, si elle est réalisée, ne devrait l’être que dans le cadre d’essais thérapeutiques. Concernant la chimiothérapie néoadjuvante, il n’est pas possible de proposer un standard définitif, l’inclusion dans les essais est recommandée. Une chimiothérapie néoadjuvante peut être proposée (Option). La radiothérapie n’a pas d’indication dans les stades IB, II si l’exérèse est complète (Standard). Stades IIIA La chimiothérapie adjuvante, si elle est réalisée, ne devrait l’être que dans le cadre d’essais thérapeutiques. Concernant la chimiothérapie néoadjuvante, il n’est pas possible de proposer un standard définitif, l’inclusion dans les essais est recommandée. Une chimiothérapie néoadjuvante peut être proposée dans les stades IIIA (option). Dans les stades III, des études utilisant les techniques modernes d’irradiation permettront de mieux préciser la place de la radiothérapie. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 64 Annexe 2 : recommandations des autres organismes Organismes Recommandations GERCOR (mise à jour le 24 mai 2005) France [GERCOR2005] 1. Stades I, II et IIIA (N1) : L’exérèse chirurgicale est le traitement de choix. Dans les formes opérables même localement évoluées, la chimiothérapie néoadjuvante n’a pas formellement démontré son efficacité. La radiothérapie adjuvante, postopératoire, n’est pas un standard. Si la résection chirurgicale est incomplète, elle parait légitime dans le but de diminuer le risque de progression locale. En cas de résection complète, les données de la littérature sont contradictoires : la radiothérapie est inutile voire délétère pour certains, et efficace en termes de contrôle local pour le pN2 pour les autres. À l’opposé, la chimiothérapie adjuvante doit être considérée comme un standard thérapeutique dans les stades IB avec un gain absolu en survie de 10 à 15 % pour les stades IB et II. Sont validés : 4 cycles de CDDP-vinorelbine, 4 cycles de paclitaxel-carboplatine, voire toute chimiothérapie comportant entre 240-300 mg/m2 de platine. National Institute for Clinical Excellence (mise à jour février 2005) Angleterre [NICE2005] Clinical evidence (mise à jour mai 2006) Angleterre [CLINICALEVIDENC2006] Scottish intercollegiate guidelines network (février 2005) Ecosse [SIGN2005] 2. Stades IIIA (N2) et certains T4N0 potentiellement résécables et opérables : Les patients opérés reçoivent le plus souvent une radiothérapie postopératoire, parfois sensibilisée par une chimiothérapie concomitante selon les données anatomopathologiques (en particulier pour les résections R1 ou R2). En l’absence de chimiothérapie néoadjuvante, une chimiothérapie adjuvante semble indiquée. Les traitements suivants ne sont pas recommandés : chimiothérapie néoadjuvante (en dehors des essais cliniques) : niveau de preuve B ; radiothérapie néoadjuvante : niveau de preuve A ; radiothérapie adjuvante pour les tumeurs complètement réséquées : niveau de preuve A ; chimiothérapie-radiothérapie postopératoire (en dehors d’essais cliniques) : niveau de preuve B. Les traitements suivants sont recommandés : radiothérapie adjuvante en cas de résection incomplète pour améliorer le contrôle local : niveau de preuve D ; chimiothérapie adjuvante en cas de résection complète, en discutant les risques et les bénéfices pour chaque patient : niveau de preuve A. Amélioration de la survie par l’utilisation de chimiothérapie postopératoire à base de cisplatine (ou UFT) pour les stades I à IIIA. Pas de preuves solides pour la chimiothérapie préopératoire. Les traitements suivants ne sont pas recommandés : chimiothérapie néoadjuvante (en dehors des essais cliniques) : accord d’experts ; chimiothérapie-radiothérapie néoadjuvante (en dehors des essais cliniques) : niveau de preuve D; radiothérapie adjuvante pour les tumeurs complètement réséquées (en dehors des essais cliniques) : niveau de preuve A. Les traitements suivants sont recommandés : radiothérapie adjuvante en cas de tumeur non complètement réséquée : accord d’experts ; chimiothérapie adjuvante, en discutant les risques et les bénéfices pour chaque patient du fait du faible bénéfice attendu, de la toxicité et de l’incertitude quant aux sous-groupes en bénéficiant. Cancer care Ontario (décembre 2005) Stades I complètement réséqués Canada La chimiothérapie adjuvante ne devrait pas être utilisée en routine du fait du bon pronostic de survie [CANCERCAREONTAR2005] globale pour ce stade et du fait de l’incertitude quant à un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante. Stades IB et II complètement réséqués RPC adaptée Une chimiothérapie à base de sels de platine est recommandée. La radiothérapie ne doit pas être utilisée en combinaison avec la chimiothérapie. Il est recommandé de prescrire de la vinorelbine à raison de 25 mg/m2 hebdomadaires pendant 16 semaines associée à du cisplatine à raison de 50 mg/m2 j1 et j8. Pour les patients de stade IB, un protocole à base de carboplatine (AUC6) et de paclitaxel (200 mg/m2 pendant 3 heures) peut aussi être prescrit. Stades IIIA complètement réséqués Une chimiothérapie à base de sels de platine est recommandée. Le rôle de la radiothérapie adjuvante n’est pas démontré. Cancer Care Ontario Radiothérapie postopératoire. Canada Stades II et IIIA, adultes, résection complète. [CANCERCAREONTAR2005A] Survie et contrôle des rechutes ? Non recommandée pour les stades II. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 65 British Columbia cancer agency (mise à jour 1er août 2006) Canada [BCCANCERAGENCY2006] National Cancer Comprehensive Network (mise à jour 28 février 2006) États-unis [NCCN2006] Stade IIIA : Pas de recommandation globale, voir au cas par cas. Chimiothérapie adjuvante. Chimiothérapie à base de sels de platine recommandée pour les stades II et IIIA complètement réséqués. Cisplatine de préférence mais éventuellement carboplatine en cas de contre-indication du cisplatine. Incertitude sur le bénéfice pour les stades IB, à considérer au cas par cas. STADE IA Résection complète : observation (niveau de preuve 2A) ; chimiothérapie si facteurs de mauvais pronostic (NP2B). Résection incomplète : reprise chirurgicale (NP2A) ou radiothérapie (NP2A). STADE IB Résection complète : chimiothérapie (NP1) ; Résection incomplète : (reprise chirurgicale + chimiothérapie NP2A) ou chimiothérapie-radiothérapie (NP2A). STADE II T1-2, N1 Résection complète : chimiothérapie (NP1) ; chimiothérapie (NP1) ou chimiothérapie-radiothérapie si facteurs de mauvais pronostic (NP2B). Résection incomplète : (reprise chirurgicale + chimiothérapie NP2A) ou chimiothérapie-radiothérapie (NP2A). T3-N0 Chirurgie (1er choix) ou (chirurgie + radiothérapie préopératoire) ou (chirurgie + chimiothérapie préopératoire) ou (chirurgie + chimiothérapie-radiothérapie préopératoire), suivie de : résection complète : chimiothérapie postopératoire ; résection incomplète : (reprise chirurgicale + chimiothérapie) ou chimiothérapie-radiothérapie. STADE IIIA T3, N1 Chirurgie (1er choix) ou (chirurgie + chimiothérapie préopératoire) ou (chirurgie + chimiothérapieradiothérapie préopératoire) ou (chirurgie + radiothérapie préopératoire) résection complète : chimiothérapie postopératoire ; résection incomplète : (reprise chirurgicale + chimiothérapie) ou chimiothérapie-radiothérapie. T1-2, N2 Chimiothérapie néoadjuvante +/- radiothérapie, suivie de : pas de progression : chirurgie +/- radiothérapie + /- chimiothérapie postopératoire ; progression : radiothérapie. Ou chimiothérapie-radiothérapie. T3, N2 Chimiothérapie-radiotherapie. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 66 Annexe 3 : équation de recherche bibliographique dans Medline® Chimiothérapie adjuvante Équation de recherche medline® (Ovid) 1. chemotherapy, adjuvant/ 2. (adjuvant or resect$ or opera$ or postoperative).ti,ab. 3. exp antineoplastic agents/ 4. antineoplastic combined chemotherapy protocols/ 5. (tegafur or uracil or cisplatin).de. or exp taxoids/ or (vinorelbine or docetaxel or gemcitabine or iproplatin or UFT).nm. 6. (tegafur or uracil or cisplatin$ or taxotere or paclitaxel or docetaxel or vinorelbin$1 or gemcitabin$1 or iproplatin$1 or navelbin$1 or UFT).ti. 13. randomized controlled trial.pt. 14. random allocation.de. 15. random$.ti. 16. double-blind method.de. 17. 13 or 14 or 15 or 16 18. meta-analysis.pt. 19. meta-analy$.ti. 20. metaanaly$.ti. 21. (systematic adj overview$).tw. 22. (systematic adj review$).tw. 23.(quantitative adj overview$).tw. 24. (quantitative adj review$).tw. 25. or/18-24 26. Practice Guideline.pt. 27. exp Consensus Development Conferences/ 28. recommandation$.ti. 29. standard$.ti. 30. guideline$.ti. 31. consensus.ti. 32. 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 33. editorial.pt. 34. letter.pt. 35. news.pt. 36. case-reports.pt. 37. in-vitro.de. 38. or/33-37 42. 41 and 17 43. 41 and 25 44. 41 and 32 7. carcinoma, non-small-cell lung/ or (exp lung neoplasms/ and (nonsmall cell or nsclc).ti.) 8. carcinoma, non-small-cell lung/dt or (exp lung neoplasms/dt and (nonsmall cell or nsclc).ti.) 9. (3 or 4 or 5 or 6) and 7 and 2 10. 1 and 7 11. 8 and 2 12. 9 or 10 or 11 Description de la recherche Module de recherche pour « chimiothérapie adjuvante/cancer du poumon non à petites cellules » Filtre « essais randomises » Filtre « synthèses méthodiques » Filtre « guidelines » 39. (neoadjuvant or preoperative or (pre adj1 operative)).ti. 40. 12 not (38 or 39) 41. limit 40 to (human and (english or french) Filtre « exclusion » chimiothérapie adjuvante/ cancer du poumon/essais randomisés chimiothérapie adjuvante/ cancer du poumon/ synthèses méthodiques chimiothérapie adjuvante/ cancer du poumon/Guidelines Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 67 Chimiothérapie néoadjuvante Équation de recherche medline® (Ovid) 1. (neoadjuvant or preoperative or (pre adj1 operative) or 8. carcinoma, non small-cell lung/ or (exp lung neoplasms/ "(neo)adjuvant").ti. and (non-small cell or nsclc).ti.) 2. neoadjuvant, therapy.de. 3. 1 or 2 9. carcinoma, non small-cell lung/dt 4. chemotherapy, adjuvant/ 10. 3 and 7 and 8 5. exp antineoplastic agents/tu 6. antineoplastic combined 11. 9 and 3 12. 10 or 11 chemotherapy protocols/ 7. 4 or 5 or 6 13. randomized controlled trial.pt. 14. random allocation.de. 15. random$.ti. 16. double-blind method.de. 17. 13 or 14 or 15 or 16 18. editorial.pt. 19. letter.pt. 20. news.pt. 21. case-reports.pt. 22. review of reported cases.pt. 23. in-vitro.de. 24. animal/ 25. or/18-24 26. meta-analysis.pt. 27. meta-analy$.ti. 28. metaanaly$.ti. 29. (systematic adj overview$).tw. 30. (systematic adj review$).tw. 31. (quantitative adj overview$).tw. 32. (quantitative adj review$).tw. 33. or/26-32 34. 12 not 25 35. 34 and 17 36. limit 35 to (human and (english or french)) 37. limit 36 to yr=”2000-2006” 38. 34 and 25 39. limit 38 to (human and (english or french)) 39. limit 39 to yr="2000 - 2006" Description de la recherche Module de recherche pour « chimiothérapie néoadjuvant / cancer du poumon non à petites cellules » Filtre « essais randomisés » Filtre « exlusions » Filtre « synthèses méthodiques » chimiothérapie néoadjuvante/ cancer du poumon/essais randomisés chimiothérapie néoadjuvante/ cancer du poumon/ synthèses méthodiques Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 68 Radiothérapie adjuvante Équation de recherche medline® (Ovid) 1. radiotherapy, adjuvant/ 2. (adjuvant or postoperative or (post adj1 operative) or 5. carcinoma, non small-cell preoperative or (pre adj1 lung/ or (exp lung neoplasms/ operative) or neoadjuvant or (neo and (non-small cell or nsclc).ti.) adj1 adjuvant)).ti. 6. carcinoma, non small-cell 3. radiotherapy.ti. lung/rt 4. ((adjuvant or postoperative or 7. (1 or 4) and 5 (post adj1 operative) or 8. 6 and 2 preoperative or (pre adj1 9. 7 or 8 operative) or neoadjuvant or (neo adj1 adjuvant)) adj3 radiotherapy).ti. 10. randomized controlled trial.pt. 11. random allocation.de. 12. random$.ti. 13. double-blind method.de. 14. 10 or 11 or 12 or 13 15. editorial.pt. 16. letter.pt. 17. news.pt. 18. case-reports.pt. 19. review of reported cases.pt. 20. in-vitro.de. 21. animal/ 22. or/15-21 23. meta-analysis.pt. 24. meta-analy$.ti. 25. metaanaly$.ti. 26. (systematic adj overview$).tw. 27. (systematic adj review$).tw. 28. (quantitative adj overview$).tw. 29. (quantitative adj review$).tw. 30. or/23-29 31. 9 not 22 32. 31 and 14 33. limit 32 to (human and (english or french)) 34. limit 33 to yr="2000-2006" 35. 31 and 30 36. limit 35 to (human and (english or french)) 37. limit 36 to yr="2000-2006" Description de la recherche Module de recherche pour « radiothérapie adjuvante/cancer du poumon non à petites cellules » Filtre « essais randomises » Filtre « exclusion » Filtre « synthèses méthodiques » radiothérapie adjuvante/ cancer du poumon/essais randomisés radiothérapie adjuvante/ cancer du poumon/ synthèses méthodiques Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 69 Annexe 4 : sites internet consultés Sites Internet visités Nom de l’organisme ASCO Guidelines American Society of Clinical Oncology Adresse URL http://www.asco.org/ CCO http://www.cancercare.on.ca/ Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care Cismef Catalogue et Index des Sites Médicaux Francophones Clinical Evidence BMJ Clinical Evidence ECCO The European Cancer Conference ESMO European Society for Medical Oncology GERCOR Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie PDQ National Cancer Institute – Physician Data Query NICE National Institute for Clinical Excellence SIGN Scottish intercollegiate guidelines network NCCN National Cancer Comprehensive Network BCCANCERAGENCY British Columbia cancer agency http://www.chu-rouen.fr/cismef/ http://www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/i ndex.jsp http://www.sessions2view.com/ecco05c1/index.php? cookieError=1 http://www.esmo.org/ http://www.canceronet.com/index.asp http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq http://www.nice.org.uk/ http://www.sign.ac.uk/ http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PD F/nscl.pdf http://www.bccancer.bc.ca/ Date de dernière consultation : septembre 2006. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 70 Annexe 5 : grilles de lecture des essais randomisés Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 71 Annexe 6 : grille de lecture des méta-analyses Évaluation de la validité interne d’une méta-analyse (extrait de la grille de Cucherat et al. [CUCHERAT2001]) : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Les objectifs de la méta-analyse sont-ils clairement définis ? Les critères utilisés pour sélectionner les essais sont-ils corrects ? Est-il improbable que des études aient été oubliées ? Un biais de publication est-il possible ? L’éventualité de ce biais est-elle discutée par les auteurs ? La qualité méthodologique des essais inclus a-t-elle été évaluée ? Est-il possible que des essais inclus soient potentiellement biaisés ? Les résultats des essais inclus sont-ils homogènes ? L’analyse statistique a-t-elle été réalisée correctement ? La stabilité des résultats a-t-elle été éprouvée par des analyses de sensibilité ? Est-ce que tous les critères de jugement importants ont été étudiés ? Les conclusions sont-elles en rapport avec les résultats ? Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 72 Annexe 7 : grille de lecture des RPC - Grille AGREE [THEAGREECOLLABO2003] FORMULAIRE D’EVALUATION Champ et objectif(s) de la RPC 1. L’(les) objectif(s) de la RPC est (sont) décrit(s) Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 2. La (les) question(s) clinique(s) couverte(s) par la RPC est(sont) décrite(s) explicitement. Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 3. Les patients auxquels la RPC doit s’appliquer sont décrits explicitement. Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 5. Les opinions et les préférences des patients ont été identifiées. Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 6. Les utilisateurs cibles de la RPC sont clairement définis. Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 7. La RPC a été testée auprès des utilisateurs cibles. Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord les Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 11. Les bénéfices, les effets secondaires et les risques Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord explicitement. Participation des groupes concernés 4. Le groupe ayant élaboré la RPC inclut des représentants de tous les groupes professionnels concernés. Rigueur d’élaboration de la RPC 8. Des méthodes systématiques ont été utilisées pour rechercher les preuves scientifiques. 9. Les critères de sélection des preuves sont clairement décrits. 10. Les méthodes utilisées pour formuler recommandations sont clairement décrites. en terme de santé ont été pris en considération dans la formulation des recommandations. 12. Il y a un lien explicite entre les recommandations et les preuves scientifiques sur lesquelles elles reposent. 13. La RPC a été revue par des experts externes avant sa publication. 14. Une procédure d’actualisation de la RPC est décrite. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 73 Clarté et présentation 15. Les recommandations sont précises et sans ambiguïté.. Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 16. Les différentes options pour la prise en charge de Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord facilement Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 18. La RPC est accompagnée d’outils permettant son Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord des Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord 21. La RPC propose des critères permettant le suivi de Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord Tout à fait d’accord 4 3 2 1 Pas du tout d’accord la situation clinique sont clairement présentées. 17. Les recommandations identifiables. clés sont application. Applicabilité 19. Les barrières organisationnelles potentielles à l'application des recommandations ont discutées. 20. L’impact économique de l’application recommandations a été examiné. l’adhésion aux recommandations réalisation d’audit. Indépendance éditoriale et/ou été la 22. La rédaction de la RPC est indépendante des organismes de financement. 23. Les conflits d'intérêt des membres du groupe ayant élaboré la RPC ont été documentés. Evaluation globale Recommanderiez-vous l’utilisation de ces RPC en pratique ? Fortement recommandé Recommndé avec certaines réserves ou après modifications Non recommandé incertain Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 74 Annexe 8 : Description des essais randomisés comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) suivie de chimiothérapie, non inclus dans le SOR 2000 Tableau 5. Chimiothérapie adjuvante : description des études (début) Références Études Effectifs Stades (%) Interventions Population Protocoles [IALT2004]* IALT 932 I (36 %) Chir + P + (V ou E ou Vb ou Vd) +/-rth sq Résection complète. P (80 mg/m2) ttes les 3 sem. pdt 4 cycles 935 II (24 %) IIIA (39 %) Chir +/-rth sq Suivi médian 56 mois 2 Performance status : ou P (100 mg/m ) ttes les 4 sem. pdt 3-4 cycles 93% PS 0-1 ou P (120 mg/m2) ttes les 4 sem. pdt 3 cycles. + l’un des produits suivants : E (100 mg/m2), j1 et 3 de chaque cycle. V (30 mg/m2) ttes les sem. Vb (4 mg/m2) ttes les sem pdt 5 sem puis ttes les 2 sem. Vd (3 mg/m2) ttes les sem pdt 5 sem puis ttes les 2 sem. +/- rth : 60 Gy. [KELLER2000] ECOG 3590 246 II (41 %) Chir +P +E + rth cc 242 IIIA (58 %) Chir + rth cc Résection complète avec dissection complète des ganglions médiastinaux ou prélèvements systématique des ganglions. P (60 mg/m2) j1 + E (120 mg/m2) j1 à 3, ttes les 4 sem. pdt 4 cycles. 44 mois Rth : 50,4 Gy (seule ou concomitante). Performance status : 0-1 [SCAGLIOTTI2003]* ALPI 548 I (39 %) Chir + P + M + Vd +/-rth sq 540 II (33 %) Chir +/-rth sq IIIA (28 %) Résection complète avec dissection complète des ganglions médiastinaux ou prélèvements systématique de ganglions représentatifs. M (8 mg/m2) j1 + Vd (3 mg/m2) j1 et 8 + C (100 mg/m2) j1, ttes les 3 sem. pdt 3 cycles. 64,5 mois +/- rth : 50-54 Gy (3-5 sem. après chir). *Étude incluse dans l’analyse conjointe LACE ([PIGNON2006]), **Étude non incluse dans la RPC du CCO P = cisplatine ; Cb = carboplatine ; T = paclitaxel ; Vd = vindésine ; Vb = vinblastine ; V = vinorelbine ; E = étoposide ; M = mitomycine ; Chir = chirurgie ; rth = radiothérapie ; rth cc = radiothérapie concomitante ; rth sq = radiothérapie séquentielle ; Gy = Gray ; sem. = semaines ; pdt = pendant. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 75 Tableau 5. Chimiothérapie adjuvante : description des études (fin) Références Études [LEE2003] Effectifs Stades (%) Intervention Population Protocole 69 N0-1 (79 %) Chir + P + V + rth 68 N2 (21 %) Chir + rth Résection complète avec dissection complète des ganglions médiastinaux. P (60 mg/m2) j1 + V (25 mg/m2) j1 et 8, ttes les 4 sem., pdt 4 cycles. Résection complète. P (100 mg/m2) j1 + E (120 mg/m2) j1 à 3, ttes les 4 sem. pdt 6 cycles. [MINEO2001] 70 [ROSELLI2006]** 70 [TADA2004] [WINTON2005]* JCOG 9304 JBR10 IB Chir + P + E Chir Chir P (80 mg/m2) j1 + Vd (3 mg/m2) j1 et 8, ttes les 4 sem. pdt 3 cycles. IB (45 %) Chir + P + V Résection complète. IIA (15 %) sf T3N0 Chir 53% adénocarcinomes P (50 mg/m2) j1 et 8 ttes les 4 sem. pdt 4 cycles + V (25 mg/m2) ttes les sem. pdt 16 cycles. I-II (71 %) Chir + P + Vd 60 IIIN2 (29 %) 243 239 IIB (40 %) [DOUILLARD2005]* ANITA [DOUILLARD2006]** Rth : 50,4 Gy (avant chimiothérapie). Résection complète avec dissection systématique des ganglions médiastinaux. 59 Suivi médian 40,31 mois Performance status : 0-1 407 IB (35 %) Chir+ P + V +/-rth sq Résection complète. 433 II (30 %) Chir + /-rth sq Performance status : IIIA (35 %) P (100 mg/m2)j1 ttes es 4 sem. + V 30 mg/m2 ttes les sem. pdt 16 cycles. 70 mois 76 mois CT : PS 0 : 48% ; PS 1 : 47% ; PS 2 : 3% Contrôle : PS 0 : 52% ; PS 1 : 44% ; PS 2 : 3% 60 % de carcinomes épidermoïdes. 36-38 % pneumonectomies. Age médian : CT : 59 ans [3275] ; Contrôle : 59 ans [18-75] [PARK2005] [STRAUSS2004] [STRAUSS2006]** CALGB9633 Chir Résection complète de la tumeur et des ganglions sous carénaires, paratrachéaux, hilaires, et bronchopulmonaires. M (10 mg/m2) j1 + Vb (6 mg/m2) j1 + P. (100 mg/m2) j1 -5 ttes les 3 sem. pdt 3 ou 4 cycles. Chir + T + Cb Résection complète. Cb (AUC 6), ttes les 3 sem. pdt 4 cycles + T (200 mg/m2). 59 IA (18 %) Chir + M + Vb +P 59 IB (82 %) 173 IB 171 Chir 54 mois *Étude incluse dans l’analyse conjointe LACE ([PIGNON2006]), **Étude non incluse dans la RPC du CCO ; P = cisplatine ; Cb = carboplatine ; T = paclitaxel ; Vd = vindésine ; Vb = vinblastine ; V = vinorelbine ; E = étoposide ; M = mitomycine ; Chir = chirurgie ; rth = radiothérapie ; rth cc = radiothérapie concomitante ; rth sq = radiothérapie séquentielle ; Gy = Gray ;pdt = pendant ; sem. = semaine. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 76 Tableau 6. Chimiothérapie adjuvante : description des résultats d’efficacité (début) Références Survie globale Hazard ratio (IC 95 % ) Médiane de survie Survie sans récidive Taux de survie à 5 ans Hazard ratio (IC 95 % ) Médiane de survie Taux de survie à 5 ans p log rank p log rank [IALT2004] [KELLER2000] [SCAGLIOTTI2003] [MINEO2001] 0,86 (0,76-0,98) 44,5 % 0,83 (0,74-0,94) 39,4 % p < 0,03 40,4 % p < 0,003 34,3 % p = 0,56 37,9 mois 33 % 38,8 mois 39 % 0,96 (0,81-1,13) 55,2 mois 0,89 (0,76-1,03) 36,5 mois p = 0,59 48 mois p = 0,128 28,9 mois p = 0,04 63 % p = 0,02 59 % 45 % [ROSELLI2006] p = 0,02 94,8 mois 30 % p = 0,0001 41,6 mois [TADA2004] [WINTON2005] [DOUILLARD2005] p = 0,89 78,4 mois 25,6 mois 36 mois 28,2 % p = 0,66 18,3 mois 36 mois 36,1 % 0,69 (0,52-0,91) 94 mois 69 % 0,6 (0,45-0,79) ND 61 % p = 0,009 73 mois 54 % p < 0,001 46,7 mois 49 % 0,79 (0,66-0,95) 65,8 mois 51 % 0,76 (0,64-0,90) 36,3 mois p = 0,013 43,8 mois 43 % p = 0,002 20,7 mois 16,1 mois ND : non disponible. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 77 Tableau 6. Chimiothérapie adjuvante : description des résultats d’efficacité (fin) Références Survie globale Hazard ratio (IC 95 % ) Médiane de survie Survie sans récidive Taux de survie à 5 ans Hazard ratio (IC 95 % ) Médiane de survie Taux de survie à 5 ans p log rank p log rank [DOUILLARD2006] 0,80 (0,66-0,96) p = 0,017 65, 7 mois [47,9-88,5] Chimiothérapie 43,7 mois [35,7-52,3] sans chimiothérapie CT 0,76 (0,64-0,91) CT + RT : 45% p = 0,002 CT sans RT : 46% Control RT : 32% Sans RT : 27% [PARK2005] [STRAUSS2004] [STRAUSS2006] [LEE2003] p = 0,19 ND 81,4 % 143 mois 74,6 % p = 0,002 88,8 % 64,8 % 0,62 (0,41-0,95) 71 % (taux à 4 ans) 0,69 (0,48-0,98) 61 % p = 0,028 59 % (taux à 4 ans) P = 0,035 50 % 0,80 (0,60-1,07)* CT : 95 mois CT : 59% [52-66] * 0,74 (0,57-0,96)* CT : 89 mois CT : 52% [45-59] * p = 0,10 Control : 78 mois Control : 57% [50-64]* p = 0,027 Control : 52 mois Control : 48% (41-55%]* p = 0,469 p = 0,265 ND : non disponible ;* IC 90 %, CT : chimiothérapie Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 78 Tableau 7. Chimiothérapie adjuvante : description des résultats de toxicité et analyses en sous-groupes (début) Réferences Toxicité Analyses en sous-groupes [IALT2004] Grade 4 (CT group) Pas d’interaction entre le traitement et les différentes covariables (centre, stade, molécule associée au cisplatine, dose de cisplatine, radiothérapie). Toutes causes (23 %), incluant : neutropénie (18 %), thrombocytopénie (3 %), vomissements (3 %). Décès : 7 (< 1 %). [KELLER2000] Grades 3-4 (CT vs contrôle) Leucopénie (79 % vs < 1 %), neutropénie (74 % vs 1 %), thrombocytopénie (18 % vs 0 %), anémie (14 % vs < 1 %), sepsis (4 % vs 1 %), nausées (20 % vs < 1 %), vomissements (15 % vs < 1 %), pneumopathie (4 % vs 2 %), œsophagite (17 % vs 1 %). Pas d’interaction entre le traitement et les différentes covariables (stade, type histologique, statut ganglionnaire). Décès : 4 (2 pneumopathies, 1 sepsis, 1 œsophagite) vs 3 (2 pneumopathies, 1 œsophagite). [SCAGLIOTTI2003] Grades 3-4 (CT group) Pas d’interaction entre le traitement et le stade. neutropénie (28 %), thrombocytopénie (5 %), anémie (2 %), neurotoxicité (3 %), nausées/vomissements (17 %). Survie globale Hazard ratio Grades 2-3 (si rth, CT vs contrôle) pneumopathie aiguë (6 % vs 9 %), œsophagite (16 % vs 15 %). [MINEO2001] Grade 3 stade I : 0,80 (0,60-1,06) stade II : 0,97 (0,71-1,33) stade IIIA : 1,06 (0,82-1,38) Pas d’interaction entre le traitement et les différentes covariables. Nausées/vomissements : 21 % Décès : 0. [ROSELLI2006] Grades 2-3 Pneumonectomie : Hématologique : Leucopénie 42 %, neutropénie 35 %, thrombocytopénie 11 %), anémie 9 % Non hématologique : fatigue 35 %, vomissements/nausées 100 %, alopécie 21 % , sympt. Neuro. : 9 % survie globale : p = 0,02 survie sans récidive : p = 0,003 Décès : 0. Lobectomie : survie globale : p > 0,05 survie sans récidive : p = 0,02 vs : versus ; CT : chimiothérapie ; rth : radiothérapie.. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 79 Tableau 7. Chimiothérapie adjuvante : description des résultats de toxicité et analyses en sous-groupes (fin) Réferences Toxicité Analyses en sous-groupes [TADA2004] Grade 3 Pas d’analyse en sous-groupes reportée. Neutropénie (51 %), anémie (7 %), thrombocytopénie (2 %), bilirubinémie (4 %), augmentation créatinine (1 %), nausée/vomissements (9 %), infections (2 %). Décès : 0 [WINTON2005] Grades 3-4 Pas d’interaction entre le traitement et le stade. Neutropénie (73 %), anémie (7 %), fatigue (15 %), nausées (10 %), vomissements (7 %), anorexie (10 %), dyspnée (4 %), toxicité locale (3 %), constipation (3 %), neuropathie sensitive (2 %), neuropathie motrice (3 %), troubles audition (2 %), infections (1 %), diarrhée (<1 %), neutropénie fébrile (7 %). Stade IB vs control : p = 0,79 Stade II vs control : Hazard ratio : 0,59, p = 0,004 bénéfice de survie Décès : 2 Dose réduite de 30 à 25 mg du fait de la toxicité (50% des patients ont reçu les 4 cycles de cette dose minimale). [DOUILLARD2006] Grades 3-4 Pas d’interaction entre traitement et stade. Neutropénie (85 %), neutropénie fébrile (13 %), infections (11 %), anémie (14 %), nausées/vomissements (27 %), anorexie (15 %), asthénie (28 %), neutropénie (3 %), phlébite (3 %), alopécie (5 %). Survie globale Hazard ratio Décès : 2 % stade IB : 1,10 (0,76-1,57) stade II : 0,71 (0,49-1,03) stade IIIA : 0,69 (0,53-0,90) Interaction entre traitement et niveau d’envahissement ganglionnaire (p = 0,004) mais pas assez de puissance pour conclure par sous-groupes. [PARK2005] Grades 3-4 Anémie (5 %), leucopénie (17 %), thrombocytopénie (2 %), infections (6 %), nausées/vomissements (25 %), alopécie (7 %), mucites (5 %), diarrhée (2 %), constipation (3 %). [STRAUSS2004] Grades 3-4 Pas d’interaction entre le traitement les différentes covariables (stade, type histologique, type de chirurgie). Pas de différence significative de survie dans les analyses en sousgroupes par âge, sexe, stade de la tumeur, type histologique, type de chirurgie, CT. Pas d’analyse en sous-groupes reportée. Neutropénie (36 %), thrombocytopénie (5 %), nausées/vomissements (6 %), infections (5 %), hyperglycémie (14 %), myalgie/arthralgie (6 %), malaise/fatigue (4 %), neuropathie sensitive (5 %). Décès : 0 vs : versus ; CT : chimiothérapie. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 80 Annexe 9 : description des méta-analyses comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) suivie de chimiothérapie, non incluses dans le SOR 2000 Tableau 8. Chimiothérapie adjuvante : description des méta-analyses Références [SEDRAKYAN2004], [HOTTA2004] Type de méta-analyse Nombre d’études incluses [PIGNON2006] (Étude LACE) [BERGHMANS2005] Sur données individuelles Sur données publiées 5 19 19 11 (12 à base de cisplatine) (8 à base de cisplatine) Effectifs 7 200 5 537 (3 786 traitements à base de cisplatine) 4 584 7 644 Interventions Chirurgie + chimiothérapie adjuvante Chirurgie + chimiothérapie adjuvante Chirurgie Chirurgie + chimiothérapie à base de cisplatine Chirurgie Chirurgie + chimiothérapie adjuvante +/radiothérapie Chirurgie +/- radiothérapie OR = 0,86 (0,80-0,92) Chirurgie (16 à base de cisplatine) Survie globale (sous-groupe cisplatine si plusieurs types de chimiothérapie) OR = 0,89 (0,82-0,96) OR = 0,891 (0,815-0,897) 0,89 (0,82-0,96) p = 0,004 p = 0,012 p = 0,004 Survie sans récidive NR NR OR = 0,84 (0,78-0,90) ; p < 0,0001 Analyses par stade Population Suivi médian stade IA : 1,41 (0,96-2,09) stade IB : 0,92 (0,78-1,10) stade II : 0,83 (0,73-0,95) stade III : 0,83 (0,73-0,95) stade IA : 8 % stade IB : 30 % stade II : 35 % stade III : 27 % NR 61,2 mois NR : non reporté. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 81 Annexe 10 : description des essais randomisés comparant la chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) à la chimiothérapie suivie de chirurgie (seule ou associée à une radiothérapie) non inclus, dans le SOR 2000 Tableau 9. Chimiothérapie néoadjuvante : description des études Références Effectifs Stades (%) Intervention Population Protocole [DEPIERRE2002] 179 IB (37 %) P + M + I+ chir +/rth Type histologique 2 cycles 176 II (16 %) Chir +/- rth IIIA (47 %) Suivi médian 80 mois 2 60 adénocarcinomes. M (6 mg/m ) j1. 263 carcinomes épidermoïdes. I (1,5 g/m2) j1 à 3. 32 carcinomes à grandes cellules. P (30 mg/m2) j1 à 3. Sexe : 332 hommes, 23 femmes. Performance status : 2 cycles de chimiothérapie adjuvante : patients répondant à la CT préopératoire : PS 0 : 64% ; PS 1 : 34% ; PS 2 : 2 chimiothérapie néoadjuvante. Contrôle : PS 0 : 64% ; PS 1 : 34% ; PS 2 : 2% Radiothérapie : pT3 ou pN2 et résections incomplètes. Age médian : CT : 60 [37-73] ; Contrôle : 61 [37-75] [NAGAI2003] 62 IIIA N2 P + Vd + chir Type histologique 3 cycles Chir 41 adénocarcinomes. P (80 mg/m2) j1. 15 carcinomes épidermoïdes. Vd (3 mg/m2) j2. 6,2 ans 6 « autres ». Âge : de 32 à 74 ans. Pas de traitement adjuvant en cas de résection complète. Sexe : 41 hommes, 21 femmes. Radiothérapie si résection incomplète ou impossible. P = cisplatine ; Vd = vindésine ; Vb = vinblastine ; V = vinorelbine ; E = étoposide ; M = mitomycine ; I = Ifosfamide ; Cpa = cyclophosphamide ; Chir = chirurgie ; rth = radiothérapie ; j = jour. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 82 Tableau 10. Chimiothérapie néoadjuvante : description des résultats Références Survie globale Survie sans récidive Toxicité Analyses en sous-groupes [DEPIERRE2002] Médiane de survie Hazard ratio (IC) = 0,76 [0,59-0,98] Médiane de survie 26,0 mois (19,8- 33,6) 26,7 mois (17,3-39,8) p = 0,15 12,9 (10-17,6) CT préopératoire (179 pts, 337 cycles) : neutropénie grade 4 (6 cycles) ; thrombocytopénie grade 4 (11 cycles) ; hémoptysie (1 cycle) ; leucopénie grade 4 (21 cycles) ; nausées et vomissements grade 3-4 (20 cycles) ; alopécie (3 pts) ; hypertension pulmonaire (1 pt) ; décès avant chirurgie (2 pts). N0-N1 37 mois (26.7-48.3) Décès postchirurgicaux : 16/155 (CT préopératoire) vs 9/171 (contrôles) ; NS. Hazard ratio = 1,04 [0,68-1,60] p = 0,033 Hazard ratio = 0,68 [0,49-0,96] p = 0,027 N2 p = 0,85 CT postopératoire (96 pts, 176 cycles) : leucopénie grade 3-4 (28 cycles) ; thrombocytopénie grade 3-4 (18 cycles) ; nausées et vomissements grade 3-4 (20 cycles) ; alopécie grade 3 (33 pts) ; neuropathy grade 1 (6 cycles). [NAGAI2003] Médiane de survie Taux à 1 an, 3 ans, 5 ans 71 % des patients reçoivent la chimiothérapie prévue. 17 mois 57 %, 10 %, 10 % Pas de toxicité de grade 4. 16 mois 38 %, 27 %, 21 % Toxicité de grade 3 : p = 0,53 p = 0,6 Leucocytopénie (31 %). Taux à 1 an, 3 ans, 5 ans Anémie (14 %). 68 %, 23 %, 10 % Vomissements (14 %). 65 %, 26 %, 22 % Pas de décès liés au traitement dans aucun des 2 groupes. vs : versus ; pts : patients ; postchir : postchirurgie. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 83 Annexe 11 : description des essais randomisés comparant la chirurgie à la chirurgie suivie de radiothérapie, non inclus dans le SOR 2000. Tableau 11. Radiothérapie adjuvante : description des études Références Effectifs Stades (n) Intervention Protocole [TRODELLA2002] 53 Stades I chir + rth 50,4 Gy, fractions de 1,8 Gy pdt 5 sem. et 3 j 51 [FENG2000] 134 chir Stades II et III (N1 et N2) 162 [DAUTZENBERG1999] Suivi médian chir + rth 60 Gy, 30 fractions pdt 6 sem. chir 373 Stade I (n=221) chir + rth 355 Stade II (n=180) chir 60 Gy, 24-30 fractions pdt 6 sem., 2-2,5 Gy/j 5,7 ans Stade IIIA (n=327) Chir = chirurgie ; rth = radiothérapie ; Gy = Gray ; pdt = pendant ; j = jour ; sem. = semaines. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 84 Tableau 12. Radiothérapie adjuvante : description des résultats Références Survie globale Survie sans récidive Analyses en sous-groupes Hazard ratio Hazard ratio (IC) Médiane de survie Taux à 5 ans p log rank [TRODELLA2002]* 0,71 (0,41-1,22) p = 0,215 [FENG2000]* 1,02 (0,76-1,37) 42,9 % 40,5 % p = 0,28 Tendance bénéfice rth chez T3-4N1 (p = 0,092) donc les IIIA. [DAUTZENBERG1999] 1,33 (1,11-1,59) 42 mois 30 % Récidive locale : 0,85 (0,64-1,14) p = 0,002 27 mois 43 % Métastases : 1,06 (0,85-1,31) *Peto Odds Ratio : résultats actualisés par la méta-analyse PORT 2005. Chir = chirurgie ; rth = radiothérapie ; Gy = Gray. Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 85 Annexe 12 : Classification clinique TNM du cancer pulmonaire [SOBIN2003] Classification du T- Tumeur primitive Statut T Description TX Tumeur prouvée par la cytologie bronchique, mais non visible par imagerie ou bronchoscopie T0 Pas de signe de tumeur primitive. Tis Carcinome in situ. T1 Tumeur ≤ 3cm, entourée de parenchyme pulmonaire ou la plèvre, sans signe endoscopique d’envahissement au-delà de la bronche lobaire. T2 Tumeur > 3 cm ou tumeur envahissant la bronche principale à plus de 2 cm de la carène ou envahissant la plèvre viscérale ou associée à une atélectasie n’intéressant pas tout le poumon. Tumeur de toute taille avec une extension aux structures adjacentes telles que : la paroi thoracique (incluant tumeurs de l’apex), le diaphragme, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal. T3 Ou tumeur de la bronche souche qui à la bronchoscopie est à moins de 2 cm de la carène sans envahissement de celle-ci. Ou tumeur associée à une atélectasie ou une pneumopathie obstruant un poumon entier. Tumeur quelle que soit sa taille qui envahit l’un des organes suivants : médiastin, cœur, grands vaisseaux, trachée, œsophage, corps vertébral, carène ou épanchement pleural positif. T4 Ou plusieurs lésions tumorales dans le même lobe. Ou tumeur avec pleurésie maligne. Classification du N- Adénopathies régionales Statut N Description N0 Pas de signe d’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux. N1 Signes d’envahissement des ganglions péri-bronchiques et/ou hilaires homolatéraux et des ganglions intrapulmonaires y compris par une extension directe de la tumeur primitive. N2 Signes d’envahissement de ganglions lymphatiques médiastinaux homolatéraux et/ou sous-carénaires. N3 Signes d’envahissement des ganglions médiastinaux, hilaires contro-latéraux, des ganglions scaléniques ou sus-claviculaires du même côté ou contro latéraux. Groupement par stade Stades Description Stade 0 In situ Stade 1 T1 N0 M0 ou T2 N0 M0 Stade 2 T1-2 N1 M0 ou T3 N0 M0 Stade 3a T1-3 N2 M0 ou T3 N1 Stade 3b T1-4 N3 M0, T4 et N1-3 M0 Stade 4 Atteinte métastatique Traitement péri-opératoire des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable d’emblée, opérables MAJ du Poumon 2000 ©FNCLCC 2007 86
