Cancer colorectal
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Cancer colorectal Deux types génétiques alternatifs - Instabilité chromosomique: CIN (MSS, LOH) KRAS (40%) Epithelium normal APC (60-70%) 5q- (25%) MYH STK11 Crypte aberrante 85-92% APC (80%) 5q- (50%)/APC (30%) 18q- (80%)/SMAD (27%) 17p- (70%)/p53 (50%) Dissémination par voie sanguine Adénome MMR KRAS (40%) - Instabilité génomique: MIN (MSI, RER) Cancer Envahissement ganglionnaire TGFBR2 (80%) BAX (30%) IGF2R 8-15% Autres: CTNNB1, PTEN, TCF4 … Métastases à distance Risque évolutif des cancers coliques 8p-/8q+ 4pType génétique MSS (90%) 19q- ??? APC: 1er hit Epithelium normal Crypte aberrante Adénome Grade de dysplasie Cancer Stade T Envahissement ganglionnaire N T4 (5-10%) +/- perforation différenciation colloïde (10%) envahissement vasculaire (30%) Métastases à distance M Les prédispositions génétiques majeures Polyposes: M(âge) 39-55 ans, P(mut) 0.2-0.4, contribution <5% Polypose adénomateuse familiale (FAP) Polyposes adénomateuses atténuées (MAP) Polypose de Peutz-Jeghers Polyposes juvéniles (Li-Fraumeni) Tumeurs MSS Epithelium normal APC MYH STK11 Crypte aberrante SMAD p53 Adénome Cancer Envahissement ganglionnaire Tumeurs MSI MMR TGFBR2 Syndrome de Lynch (HNPCC) M(âge) 45 ans, P(mut) > 0.8, contribution 2-3% Métastases à distance Les allèles à faible pénétrance GWAS: 8q23.3, 8q24 9p24 10p14 11q23 14q22.2 15q13.3 16q22.1 18q21 (SMAD7) 20p12.3 Tumeurs MSS Epithelium normal Tumeurs MSI Gènes candidats: MMP PAI1 APC p.Ile1307Lys Crypte aberrante Adénome Cancer Envahissement ganglionnaire Métastases à distance Le projet iCOMET Inherited COlon cancer METastases GWAS Tumeurs MSS N0 au diagnostic Suivi des patients 4.5 ans Epithelium normal Crypte aberrante Adénome Type génétique Cancer Envahissement ganglionnaire Éléments pronostiques: T4 (5-10%) +/- perforation différenciation colloïde (10%) envahissement vasculaire (30%) Métastases à distance Etude de faisabilité Hypothèses: - Modèle génétique additif (multiplicatif) - Fréquence de l’allèle « à risque »: 0.1-0.4 - OR: 1.25-1.50 - Déséquilibre de liaison avec l’allèle fonctionnel r2=0.8 Génotypage initial: - 650 M+/1 300 M- (série rétrospective, 550 000 SNPs avec MAF=0.05) Confirmation: - 650 M+/1 300 M- (série rétrospective, 550 000 SNPs avec MAF=0.05) - 1 300 M+/2 600 M- (série prospective, 25 000 associations les + fortes) Modélisation -seuil retenu: 10-7 Minor All. Freq. 0.10 0.20 0.40 OR 1.25 0.11 0.56 0.90 OR 1.50 0.99 1.00 1.00 Soutien du projet: GERCOR, FRENCH, AFC – SNFGE, ANGH, SFED – SFP - Collaborations: Belgique, Suisse, Algérie, Chine - Soutien financier: ARC – partie rétrospective (Gene Discovery) 1950 patients, Laboratoire SERVIER (participation de la Chine)
