03/12/14 BOUTON Natacha L2 CR : BRASSIER Julia

BMCTTM –Pharmacologie du Système Cholinergique
03/12/14
BOUTON Natacha L2
CR : BRASSIER Julia
BMCTTM
O.Blin
12 pages
Pharmacologie du Système Cholinergique
Plan
A. Généralités- Domaines Cholinergiques
I. Localisations des synapses cholinergiques
II. Système cholinergique : 2 Localisations
III. Synthèse de l'Acétylcholine
B. Récepteurs
I. Les récepteurs Muscariniques
II. Les récepteurs Nicotiniques
C. Principaux effets de la stimulation parasympathique
I. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs muscariniques
II. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs nicotiniques
D. Effets de l'inhibition du parasympathique
E. Les agonistes cholinergiques
I. Agonistes cholinergiques directs
II. Agonistes cholinergiques indirects : augmentent l'Ach synaptique
F. Les antagonistes cholinergiques
I- Antagonistes Cholinergiques Directs : Muscarinobloquants
a. Naturels
b. De Synthèses
II- Antagonistes Cholinergiques Directs: Nicotinobloquants
III- Antagonistes Cholinergiques Indirects
Conclusion
L'Acétylcholine sera notée Ach
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A. Généralités- Domaine Cholinergique
Domaine Cholinergique : Ensemble des neurones (centraux et périphériques) ayant l'acétylcholine comme
médiateurs
I- Localisation des synapses cholinergiques
–
–
–
–
SNC
Au niveau des jonctions ganglionnaires des nerfs sympathiques (adrénaline) et parasympathiques
Au niveau des jonctions neuromusculaires (plaques motrices)
Terminaison Parasympathique
On assimile souvent le système cholinergique au système parasympathique
II- Système cholinergique : 2 localisations
•
3 principaux nerfs
- N. oculomoteur (III)
- N. facial (VII) = larme, salive
- N. vague (X)= cœur, poumon, œsophage, estomac,pancréas bile, intestin grêle, colon proximal
•
Plexus pelviens
Système vésical, organes génitaux, colon distal, rectum
Ce système cholinergique contrôle tout ce qui est végétatif, les médicaments qui agissent sur ce système vont
pouvoir modifier l'activité de l'ensemble de ces organes. Le système étant très ubiquitaire on peut avoir des
problèmes de spécificité d'organe de certains médicaments.
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III- Synthèse de l’Acétylcholine
(Surtout bien retenir la deuxième étape +++)
L'Acétylcholine est un neurotransmetteur.
Synthèse de la Acétylcholine (Ach) au niveau de la partie
présynaptique (1),
Puis l'Ach est contenue dans les vésicules (2),
Libération dans la synapse (3)
Agit sur les récepteurs post synaptique (4) et se fixe sur
l'Ach estérase qui est l'enzyme principal de dégradation de
l'Ach en acétate et en choline (5)
La régulation de l'Ach se fait niveau des récepteurs, de la recapture, de l'exocytose (très peu), la synthèse et de
la dégradation.
L'Ach est stockée dans des vésicules, libérée par le potentiel d'action, d'autre part il y a une stimulation des
récepteurs post synaptiques.
Le médiateur est détruit à 90% par les cholinestérases au niveau de la fente synaptique en acétate et en choline
Pour certaines synapses : rétro contrôle par des récepteurs présynaptiques M2.
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B. Récepteurs
Deux types de récepteurs cholinergiques :
- Type liés à une protéine G : Muscariniques
- Type canal ionique : Nicotiniques
I. Les récepteurs Muscariniques
Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires spécifiquement stimulés par la muscarine et bloqués
par l'atropine
Il existe 5 sous types dont 3 sont cliniquement pertinents à ce jour :
Récepteur
Localisation
Organes
Messager
M1
Post-synaptiques
SNC, ganglions, estomac
Phospholipase C
M2
Pré et post-synaptique
Cœur, muscles lisses
Inhibent l'Adénylcyclase
M3
Post-synaptique
Muscles lisses viscéraux,
sécrétions glandulaires
muscles lisses,
endothélium (NO)
Phospholipase C
M4, M5
?
SNC ?
Ces récepteurs sont constitués de 7 domaines transmembranaires avec un site de fixation et la protéine G qui
est composée de 3 sous unités.
Quand l'Ach se fixe :
– pour M2, M4 diminution l'AMPc
– pour M1, M3. et M5 on a une augmentation de Ca++
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II- Les récepteurs Nicotiniques
Il existe 2 sous types N1 et N2
•
N1 couplé au canal sodique; la stimulation entraîne l'ouverture du canal, l'entrée de Na+ dans la cellule
et donc dépolarisation rapide
- Système nerveux central
- Ganglions végétatifs
•
N2 couplé au canal calcique
- Jonction neuromusculaire (plaque motrice)
5 protéines qui forment un canal transmembranaire avec des sites où l'Ach se fixe.
L'Ach entraîne l'entrée de sodium dans la cellule et donc la sortie de de potassium.
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C. Principaux effets de la stimulation parasympathique
I- Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs muscariniques
L'Ach entraîne toujours les même effets.
Au niveau des vaisseaux : c'est ce qui se passe lors d'un malaise vagale.
Au niveau du poumon : si les récepteurs sont stimulés on a une réponse physiologique mais si la réaction va
trop loin cela provoque l'asthme, si on bloque ces récepteurs on améliore le symptôme.
Au niveau des sécrétions : si on bloque les récepteurs comme dans le cas des antidépresseurs on aura la
bouche sèche car il y a une diminution de la sécrétion.
Au niveau du tube digestif en stimulant les récepteurs on a une augmentation de la motricité.
Lorsqu'on stimule le récepteur on a la contraction des fibres
circulaires = myosis.
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II- Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs nicotiniques
•
Lors de la stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires on va avoir les effets à la fois des
effecteurs de l'orthosympathique (sympathique) et du parasympathique.
•
Lors de la stimulation au niveau des jonctions neuro-musculaires on va avoir une contraction du
muscle strié.
•
Au niveau central on va avoir une diminution de l'éveil, facilitation de la mémoire à court terme et de
l'apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidal (tremblement, rigidité).
D. Effets de l'inhibition du parasympathique
On a l'inverse de tout ce qui a été dit précédemment dans le cas de la stimulation.
E. Les agonistes cholinergiques
Ils stimulent la cholinergie.
I- Agonistes cholinergiques directs
L'Acétylcholine et ses dérivés (acétylcholinolimétiques = parasympathométiques).
–
–
–
–
Ubiquitaires : l'acétylcholine lui même qui stimule à la fois les récepteurs nicotiniques et les
muscariniques.
Muscariniques : la muscarine, la pilocarpine (traitement glaucome) et la métacholine (EFR)
Nicotiniques ganglionnaires : la nicotine (Nicorette®, Nicopatch®)
Nicotiniques musculaires : curares acétylcholinolimétiques (contraction initiale puis paralysie par
blocage de la transmission par dépolarisation) Célocurine® (Suxaméthonium)
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II- Agonistes cholinergiques indirects : augmentent l'Ach synaptique
Les inhibiteurs des cholinestérases :
Utilisés dans la Myasténie (qui se traduit par une fatigabilité, la forme grave touche les muscles de la
cage thoracique et provoque la mort par arrêt respiratoire) : ne passent pas la BHE donc agissent
uniquement en périphérie
Prostigmine® (néotigmine)
Mestinon® (pyridostigmine)
Mytelase® (ambénonium chlorure)
=> Augmentent contraction musculaire
–
Utilisés dans la Maladie d'Alzheimer (perte progressive des neurones cholinergique donc l'objectif est
d'augmenter l'activité des neurones cholinergique restant) : passent BHE
Cognex®(tacrine) pas à connaître
Exelon® (rivastigmine)
Aricept® (donéprazil)+++ utilisé préférentiellement
Reminyl® (galanthamine)+++ utilisé préférentiellement
=> Augmentent transmission
–
–
Organophosphorés (irréversibles) :
insecticides (les viticulteurs étaient souvent intoxiqués), toxique de guerre (Sarin)
F. Les antagonistes cholinergiques
Directs : empêchent la fixation
◦ Naturels
◦ De synthèse
Indirects : agissent sur la synthèse, le stockage ou la libération
◦ Blocage de la synthèse (blocage du captage de la choline)
◦ Blocage du stockage
◦ Blocage de la libération (toxine botulinique)
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I- Antagonistes Cholinergiques Directs : Muscarinobloquants
a. Naturels
=> Alcaloïdes de la belladone, datura (très puissant), douce -amère…
Atropine, Scopolamine
Effets sur :
• Cœur,
• Muscle lisse : bronches, intestin, vessie, œil
• Sécrétions
• SNC
Les effets indésirables de l'atropine dits « anticholinergiques » : ( A CONNAITRE PAR COEUR +++)
– Tachycardie
– Sécheresse buccale
– Constipation Dysurie
– Mydriase avec troubles de l'accommodation et sécheresse oculaire, augmentation TO
– Syndromes confuso-onirique (enfant et vieillard)
On retrouve toujours se cortège d'effets indésirables ! Si un patient présente ces symptômes il faut penser à une
intoxication par des médicaments anticholinergiques.
Le Datura est utilisé comme stupéfiant. Par une infusion de feuille, fleur ou graine on obtient des substances qui
provoquent des hallucinations mais le problème c'est qu'elles sont excessivement cardiotoxiques et entraînent la
mort.
Il existe une combinaison Datura-Canabis qui entraîne un trouble majeur du comportement dits « petit diable
vert » et le décès.
Contre-Indications des Atropiniques
- Hypertrophie bénigne de la prostate: risque de rétention urinaire
- Glaucome par fermeture de l’angle : la mydriase entraîne une fermeture de l’angle irido cornéen où est
évacuée l’humeur aqueuse
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Déconseillé chez :
- Vieillard
- Enfant
- Toxicomane
b. De Synthèse
• Mydriatiques : Mydriaticum® (Tropicamide)
• Antispasmodiques : Visceralgine® (Tiemonium), Scopolamine
• Diarrhées : Diarsed®, Probanthine®
• Vessie instable : Oxybutynine - Ditropan®, tolterodine – Detrusitol®, solifenacine-Vesicare), énurésie
• Antiémétiques : Scopoderm tts ® (Scopolamine)
• Antiparkinsoniens : Artane® (Trihéxyphénidyl), Lepticur® (Tropatépine)
• Antiasthmatiques : Atrovent®, Bronchodual ®(Ipratropium), Spiriva ®(Tiotropium), …
Les Antiparkinsoniens
– Antagoniste M1 au niveau central (rôle de la balance Ach/DA)
– Diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique
La maladie de Parkinson est une maladie neurologique avec le tremblement de repos qui est lent et une certaine
rigidité. Cette maladie est liée à une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques.
Au niveau du SNC il y a une balance entre les systèmes cholinergique et dopaminergique.
Quand il y a une maladie de Parkinson il y a une diminution de la dopamine et par conséquence une
augmentation du système cholinergique → diminution de la motricité volontaire.
Le blocage du récepteur permet de rétablir la balance , de rétablir la transmission au niveau du thalamus et
limiter les tremblements. Parmi les antiparkinsoniens le plus connu est l'Artane.
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Chez les patients schizophrènes traités par les neuroleptiques, il y a un déséquilibre des systèmes et des
symptômes extrapyramidaux donc les patients « ressemblent » aux parkinsoniens, on bloque les effets
indésirables (Lepticur® surtout)
Traitement BCPO
- Atrovent®, Bronchodual® ( Ipratropium )
- Spiriva® (Tiotropium)
• Dérivés à action locale (ammonium quaternaire) utilisés en aérosol (peu ou pas d’effets généraux)
• Inhibition de l’Ach au niveau des bronches
• Mise en jeu du Parasympathique par la stimulation des récepteurs à l’irritation
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II- Antagonistes Cholinergiques Directs: Nicotinobloquants
- Nicotinobloquants Musculaires : Curares acetylcholinocompetitifs (ammoniums quaternaires)
Pancuronium (à retenir) (Pavulon®) → Bloque la transmission de l’efflux car ils sont compétitifs de l'Ach
- Nicotinobloquants Ganglionnaires : Ganglioplegiques
III- Antagonistes Cholinergiques Indirects
- Blocage de la synthèse → Blocage du captage de la choline : Hémicholinium
- Blocage du stockage → Vésamicol
- Blocage de la libération +++: Toxine botulinique
Utilisation de la Toxine Botulique
- Toxine de type A (Botox®, Vistabel®)
- Toxine de type B (Neurobloc®)
=> Myorelaxant puissant à action périphérique
Indications AMM: Spasme hémifacial, torticolis spasmodique (dystonie cervicale), blepharospasme (spasme
paupière), spasticité chez l’enfant (équin dynamique dans infirmité motrice cérébrale), hyperhydrose axillaire
primaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînant un retentissement psychologique et social
important.®
Usage Cosmétique: Effacement temporaire des rides frontoglabellaires (Seule Vistabel® a une AMM)
Conclusion
• Acétylcholine : neurotransmetteur ubiquitaire
• Nombreuses classes pharmacologiques
• Nombreuses pathologies concernées
Merci Ubi pour les photos, tu auras droit à d'autres dédicaces dans mes autres ronéos ^^
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