18/11/15 LE BOHEC Blandine L2 CR : Orianne DODIER

BMCTTM–Pharmacologie des médicaments du système nerveux végétatif : système cholinergique
18/11/15
LE BOHEC Blandine L2
CR : Orianne DODIER
BMCTTM
O.Blin
10 pages
Pharmacologie des médicaments du système nerveux végétatif : système cholinergique
Plan
A. Généralités - Domaine Cholinergique
I. Localisations des synapses cholinergiques
II. Système cholinergique : 2 Localisations
III. Synthèse de l'Acétylcholine
B. Récepteurs
I. Les récepteurs Muscariniques
II. Les récepteurs Nicotiniques
C. Principaux effets de la stimulation parasympathique
I. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs muscariniques
II. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs nicotiniques
D. Effets de l'inhibition du parasympathique
E. Les agonistes cholinergiques
I. Agonistes cholinergiques directs
II. Agonistes cholinergiques indirects : augmentent l'Ach synaptique
F. Les antagonistes cholinergiques
I. Antagonistes Cholinergiques Directs : Muscarinobloquants
a. Naturels
b. De Synthèses
II. Antagonistes Cholinergiques Directs: Nicotinobloquants
III- Antagonistes Cholinergiques Indirects
Conclusion
L'Acétylcholine sera notée Ach
En ce qui concerne les noms des médicaments, la DCI et le nom commercial sont tous les deux indiqués. Le
plus important à savoir est la DCI.
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A. Généralités - Domaine Cholinergique
Le Domaine Cholinergique est l'ensemble des neurones (centraux et périphériques) ayant l'acétylcholine
comme médiateur.
I- Localisation des synapses cholinergiques
On trouve des synapses cholinergiques au niveau :
• du SNC ;
• des jonctions ganglionnaires des nerfs
sympathiques et parasympathiques ;
• des jonctions neuromusculaires (plaques
motrices) ;
• des terminaisons parasympathiques.
II- Système cholinergique : 2 localisations
Le système cholinergique se localise essentiellement au niveau :
•
-
de trois principaux nerfs =
N. oculomoteur (III).
N. facial (VII) = larmes, salive.
N. vague (X) innervant le cœur, les poumons, l'œsophage, l'estomac, le pancréas, l'intestin grêle, le
colon proximal.
•
du plexus pelvien qui innerve le système vésical, les organes génitaux, le colon distal, le rectum.
CR : Le système cholinergique est ubiquitaire et adaptatif, il sera impliqué dans de nombreux processus
physiologiques et aussi dans de nombreuses maladies.
Il contrôle tout ce qui est végétatif, les médicaments qui agissent sur ce système vont donc pouvoir modifier
l'activité de l'ensemble de ces organes. Le système étant très ubiquitaire on peut avoir des problèmes de
spécificité d'organe de certains médicaments.
III- Synthèse de l’Acétylcholine
(Surtout bien retenir la deuxième étape +++)
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L'Acétylcholine est un neurotransmetteur.
La synthèse de l’Ach a lieu au niveau de la partie présynaptique (1), puis l'Ach est stockée dans les vésicules (2), pour
être libérée dans la synapse (3) lors de l'arrivée d'un potentiel
d'action.
ensuite
L'Ach agit sur les récepteurs post-synaptiques (4) et se fixe sur
l'Acétylcholinestérase qui est l'enzyme principale de dégradation
l'Ach en acétate et en choline (5) qui vont être recaptés par le
neurone pré-synaptique.
de
Le médiateur est détruit à 90% par l'acétylcholinestérase en acétate et en choline au niveau de la fente
synaptique.
Pour certaines synapses, il existe un rétro contrôle par des récepteurs pré-synaptiques muscariniques de type
M2.
B. Récepteurs
L'Ach une fois libérée va pouvoir, selon le lieu de son action, agir sur deux familles de récepteurs :
• Les récepteurs liés à une protéine G : Muscariniques.
• Les récepteurs de type canal ionique : Nicotiniques.
I. Les récepteurs Muscariniques
Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires spécifiquement stimulés par la muscarine et
bloqués par l'atropine.
Il existe 5 sous types dont 3 sont cliniquement pertinents à ce jour :
Récepteur
Localisation
Organes
Second messager
M1
Post-synaptique
SNC, ganglions, estomac
Phospholipase C
M2
Pré et post-synaptique
Cœur, muscles lisses
Inhibent l'Adénylcyclase
M3
Post-synaptique
Muscles lisses viscéraux,
sécrétions glandulaires
muscles lisses,
endothélium (NO)
Phospholipase C
M4, M5
?
SNC ?
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Ces récepteurs sont constitués de 7 domaines transmembranaires avec un site de fixation pour l'Ach et un
pour la protéine G qui est composée de 3 sous unités.
Quand l'Ach se fixe, elle provoque pour M2 et M4 une diminution de l'AMPc ; alors que pour M1, M3 et
M5 elle provoque une augmentation de calcium.
II- Les récepteurs Nicotiniques
Il existe 2 sous-types N1 et N2 :
• N1 est couplé au canal sodique. La stimulation entraîne l'ouverture du canal, l'entrée de sodium dans la
cellule et donc une dépolarisation rapide. On trouve des récepteurs N1 dans le SNC et les ganglions végétatifs.
• N2 est couplé au canal calcique et on le trouve au niveau de la jonction neuromusculaire (plaque motrice).
Les récepteurs nicotiniques sont formés de 5
protéines qui forment un canal transmembranaire
avec des sites de fixation de l'Ach sur les sous-unités
α.
L'Ach entraîne l'entrée de sodium dans la cellule et
donc la sortie de potassium.
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C. Principaux effets de la stimulation parasympathique
I. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs muscariniques
L'Ach entraîne toujours les mêmes effets.
Au niveau des vaisseaux : c'est ce qui se passe lors d'un malaise vagal.
Au niveau du poumon : si les récepteurs sont stimulés on a une réponse physiologique mais si la réaction va
trop loin cela provoque l'asthme, si on bloque ces récepteurs on améliore le symptôme.
Au niveau des sécrétions : si on bloque les récepteurs comme dans le cas des antidépresseurs on aura la
bouche sèche car il y a une diminution de la sécrétion.
Au niveau du tube digestif en stimulant les récepteurs on a une augmentation de la motricité.
Lorsqu'on stimule le récepteur on a la contraction des fibres circulaires (myosis actif).
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II. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs nicotiniques
Lors de la stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires on va avoir les effets à la fois des
effecteurs de l'orthosympathique (sympathique) et du parasympathique.
Lors de la stimulation au niveau des jonctions neuro-musculaires on va avoir une contraction du muscle
strié.
Au niveau central on va avoir une diminution de l'éveil, facilitation de la mémoire à court terme et de
l'apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidal (tremblement, rigidité).
D. Effets de l'inhibition du parasympathique
=> On a l'inverse de tout ce qui a été dit précédemment dans le cas de la stimulation.
E. Les agonistes cholinergiques
Ils stimulent le système cholinergique.
I- Agonistes cholinergiques directs
Il s'agit de l'Ach et de ses dérivés (qualifiés d'acétylcholinomimétiques ou de parasympathomimétiques).
• Ubiquitaires : l'acétylcholine elle-même stimule à la fois les récepteurs nicotiniques et les récepteurs
muscariniques.
• Muscariniques : la muscarine, la pilocarpine (utilisée dans le traitement du glaucome) et la
métacholine (utilisée comme test de provocation dans les explorations fonctionnelles respiratoires (EFR)).
• Nicotiniques ganglionnaires : la nicotine (Nicorette®, Nicopatch®) est un traitement de substitution
utilisé dans le sevrage tabagique.
• Nicotiniques musculaires : les curares acétylcholinomimétiques provoquent une contraction initiale
puis une paralysie par blocage de la transmission par dépolarisation (Célocurine® = suxaméthonium).
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II. Agonistes cholinergiques indirects : augmentent l'Ach synaptique par inhibition de l'acétylcholinestérase
• Myasthénie (qui se traduit par une fatigabilité, la forme grave touche les muscles de la cage thoracique
et provoque la mort par arrêt respiratoire) : ce sont des antagonistes qui ne passent pas la BHE et donc qui
agissent uniquement en périphérie.
Prostigmine® = néostigmine ;
Mestinon® = pyridostigmine ;
Mytelase® = ambénonium chlorure.
=> ces médicaments augmentent la contraction musculaire.
• Maladie d'Alzheimer (caractérisée par une perte progressive des neurones cholinergiques, donc
l'objectif est d'augmenter l'activité des neurones cholinergiques restants) : ce sont des antagonistes qui passent
la BHE.
Exelon® = rivastigmine ;
Aricept® = donépézil) : le plus utilisé ;
Reminyl® = galanthamine.
=> ces médicaments augmentent la transmission synaptique en inhibant l'acétylcholinestérase au niveau
central. CR : ils permettent de récupérer une partie des fonctions cognitives mais ne traitent pas la maladie
elle-même, les neurones continuent de dégénérer et le trouble continue de s'aggraver. On estime que le
traitement permet de revenir en arrière de 6 mois en moyenne par rapport à la progression de la maladie.
• Organophosphorés (irréversibles) : on les trouve dans les insecticides (les agriculteurs sont soumis à
un risque d'intoxication), ainsi que sous forme de toxiques de guerre (Sarin).
F. Les antagonistes cholinergiques
Directs : ces antagonistes empêchent la fixation de l'Ach à son récepteur. Il s'agit d'antagonistes naturels ou
de synthèse.
Indirects : ces antagonistes agissent par blocage sur la synthèse, le stockage ou la libération de l'Ach.
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I- Antagonistes cholinergiques directs muscarinobloquants
a. Naturels
Il s'agit des alcaloïdes de la belladone, du datura (très puissant), de la douce-amère… Qui contiennent de
l’atropine et de la scopolamine.
Ils ont des effets sur le cœur (risque non négligeable d’arrêt cardiaque), les muscles lisses (bronches,
intestin, vessie, œil), les sécrétions, le SNC.
Les effets indésirables de l'atropine dits ''anticholinergiques'' sont une tachycardie, une sécheresse buccale,
une constipation, une dysurie, une mydriase avec des troubles de l'accommodation et une sécheresse oculaire,
augmentation TO, un syndrome confuso-onirique (enfant et vieillard)
On retrouve toujours ce cortège d'effets indésirables, si un patient présente ces symptômes il faut penser à
une intoxication par des médicaments anticholinergiques.
Le Datura est utilisé comme stupéfiant. Par une infusion de feuilles, fleurs ou graines on obtient des
substances qui provoquent des hallucinations mais le problème c'est qu'elles sont excessivement cardiotoxiques
et entraînent la mort.
Il existe une combinaison Datura-Canabis, le ''petit dragon vert'', très répandu aux Antilles, qui entraîne un
trouble majeur du comportement (agressivité notamment).
Il y a deux contre-indications importantes des atropiniques :
• Hypertrophie bénigne de la prostate : risque de rétention urinaire.
• Glaucome par fermeture de l’angle : la mydriase entraîne une fermeture de l’angle irido-cornéen où est
évacuée l’humeur aqueuse.
Les anticholinergiques sont déconseillés chez le vieillard, l'enfant et le toxicomane.
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b. De Synthèse
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Mydriatiques : Mydriaticum® = tropicamide. Ils induisent une mydriase qui permet au médecin de
regarder le fond de l’œil (pour faire des lunettes chez l’enfant).
Antispasmodiques : Viscéralgine® = tiemonium, scopolamine.
Traitements des diarrhées : Diarsed®, Probanthine®. En bloquant le système cholinergique les
diarrhées sont diminuées
Traitements de la vessie instable : Oxybutynine = Ditropan®, tolterodine = Detrusitol®, solifenacine
= Vesicare®.
Antiémétiques : Scopoderm tts® = Scopolamine.
Antiparkinsoniens : Artane® = trihéxyphénidyl, Lepticur® = tropatépine.
Antiasthmatiques : Atrovent® et Bronchodual® = Ipratropium, Spiriva ® = tiotropium.
Les antiparkinsoniens :
Les antiparkinsoniens sont des antagonistes des récepteurs M1 au niveau central (rôle de la balance
Ach/DA). Ils vont diffuser à travers la barrière hémato-encéphalique.
Au niveau du SNC il y a une balance entre les systèmes cholinergique et dopaminergique.
Quand il y a une maladie de Parkinson il y a une diminution de la dopamine liée à une dégénérescence de la
substance noire et par conséquence une hyperactivité du système cholinergique ce qui provoque une diminution
de la motricité volontaire.
Le blocage du récepteur par des antagonistes cholinergiques permet de rétablir l’équilibre entre une
dopamine qui est diminuée et une Ach que l’on force à diminuer, ce qui permet de rétablir la transmission au
niveau du thalamus, de limiter les tremblements et de retrouver une kinésie. Parmi les antiparkinsoniens le plus
connu est l'Artane®, parfois utilisé comme drogue (mais aussi Parkinane®, Lepticur®, Akineton® ).
Chez les patients schizophrènes, les traitements par des neuroleptiques bloquent les récepteurs
dopaminergiques, ce blocage entraîne une hyper transmission cholinergique et donc augmente les
tremblements. On bloque les effets indésirables des neuroleptiques par des antiparkinsoniens (Lepticur®
surtout).
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La BCPO :
On utilise Atrovent® et Bronchodual® = ipratropium ; ainsi que Spiriva® = tiotropium. Ce sont des dérivés
à action locale (ammoniums quaternaires) utilisés en aérosol, donc ils n'ont que peu ou pas d’effets généraux
car ils inhibent la transmission cholinergique uniquement au niveau des bronches. Ils mettent en jeu le système
parasympathique par la stimulation des récepteurs à l’irritation.
II. Antagonistes cholinergiques directs nicotinobloquants
•
Nicotinobloquants Musculaires : Il s'agit des curares acétylcholinocompetitifs, qui sont des
ammoniums quaternaires. Pavulon® = Pancuronium. Ils permettent de bloquer la transmission de
l’efflux car ils sont compétitifs de l'Ach
•
Nicotinobloquants Ganglionnaires : Ce sont les ganglioplégiques.
III. Antagonistes Cholinergiques Indirects
Ils agissent soit par blocage de la synthèse (en inhibant le captage de la choline), soit par blocage du
stockage, soit par blocage de la libération.
La toxine botulinique agit par blocage de la libération. C'est un puissant myorelaxant à action périphérique
dont il existe deux types : la toxine de type A (Botox®, Vistabel®) et la toxine de type B (Neurobloc®).
Ses indications d'AMM sont le spasme hémifacial, le torticolis spasmodique (dystonie cervicale), le
blépharospasme (spasme de la paupière), la spasticité chez l’enfant (équin dynamique dans l'infirmité motrice
cérébrale), et l'hyperhydrose axillaire primaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînant un
retentissement psychologique et social important.
Elle a aussi un usage cosmétique d'effacement temporaire des rides frontoglabellaires (Seul le Vistabel® a
une AMM pour cette indication).
Conclusion
L'acétylcholine est un neurotransmetteur ubiquitaire, donc de nombreuses classes pharmacologiques
permettent d'agir sur son fonctionnement et de traiter un grand nombre de pathologies
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