04/12/2013 AGARD Geoffray BMCTTM O. Blin Correcteur 5
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BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique 04/12/2013 AGARD Geoffray BMCTTM O. Blin Correcteur 5 12 pages Pharmacologie et Système Cholinergique Plan A. Généralités : Domaine Cholinergique B. Récepteurs I. Muscariniques II. Nicotiniques C. Principaux effets de la stimulation parasympathique I. Effets Muscariniques II. Effets Nicotiniques D. Agonistes Cholinergiques (Directs & Indirects) I. Agonistes Cholinergiques Directs II. Agonistes Cholinergiques Indirects E. Anticholinergiques (Directs & Indirects) I. Antagonistes Cholinergiques Naturels Directs II. Antagonistes Cholinergiques Directs de Synthèse III. Antagonistes Cholinergiques Directs Muscariniques IV. Antagonistes Cholinergiques Indirects Ce que je vais écrire ne va certes pas vous faire plaisir, mais tout les médicaments spécifiés dans ce cours sont à apprendre (et pour le prof hip hip hip hourrah !!). Pour vous faciliter l'apprentissage je les ai mis comme ceci : Médicament → ENJOY ! (note du correcteur : seules les DCI sont à apprendre, c'est toujours ça de gagné !) A. Généralités : Domaine Cholinergique Domaine Cholinergique : Ensemble des neurones (centraux et périphériques) ayant l’acétylcholine comme médiateur. Localisation des synapses cholinergiques • SNC • Jonctions ganglionnaires nerfs parasympathiques et sympathiques • Jonction neuro-musculaire (plaque motrice) • Terminaison Parasympathique Système Cholinergique : 2 Localisations • 3 principaux nerfs ◦ Nerf oculomoteur (III) ◦ Nerf facial (VII) = larme, salive ◦ Nerf vague (X) = cœur, poumon,œsophage, estomac, pancréas bile, intestin grêle, colon proximal • Plexus pelvien : Système vésical, organes génitaux, colon distal, rectum 1/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique Synthèse de l'Acétylcholine 2/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique Synapse Cholinergique • • • • • Acétylcholine (Ach) stockée dans des vésicules Quanta libérés par le potentiel d’action Stimulation des récepteurs post-synaptiques Médiateur détruit à 90% par les cholinestérases au niveau de le fente synaptique en acétate et en choline Pour certaines synapses : rétro-contrôle par des récepteurs présynaptiques M2 B. Récepteurs Récepteurs Cholinergiques : 2 Types • Type liés à une protéine G : Muscariniques • Type canal ionique : Nicotiniques I. Récepteurs Muscariniques couplés à une protéine G • • • Récepteurs à 7 domaines transmembranaires Spécifiquement stimulés par la muscarine et bloqués par l’atropine 5 sous-types (3 pertinents cliniquement à ce jour) Récepteurs Localisation Organe Messagers M1 Post-synaptiques SNC, ganglions, estomac Phospholipase C M2 Pré et post-synaptiques Cœur, muscles lisses Inhibent l'Adénycyclase M3 Post-synaptiques Muscles lisses viscéraux, sécrétions glandulaires, muscles lisses, endothélium (NO) Phospholipase C M4, M5 ? SNC ? 3/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique II. Récepteurs Nicotiniques • N1 (couplés au canal sodique) : Stimulation → Ouverture du canal, entrée de sodium dans la cellule et dépolarisation rapide de la membrane. ◦ Système nerveux central ◦ Ganglion végétatif • N2 (couplés au canal calcique) ◦ Jonction neuromusculaire (plaque motrice) 4/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique Action de l'Acétylcholine sur un Récepteur Nicotinique C. Principaux effets de la stimulation parasympathique I. Effets Muscariniques ↓ Fréquence cardiaque par ↑ conductance K+ M2 ↓ Vitesse de conduction au niveau du nœud Auriculo-Ventriculaire M2 Effet inotrope négatif modeste auriculaire M2 Inhibition présynaptique de la libération d'Ach M1 (M2) Vasodilatation endothélium dépendante (NO) M3 Contracture muscle lisse, bronchoconstriction M3 Facilitation de la dégranulation mastocytaire M3 ↑ sécrétions bronchiques et de l'activité mucociliaire M3 Inhibition présynaptique de la libération d'Ach M2 Sécrétions ↑ sécrétions bronchiques, digestives, pancréatiques, sudorales, salivaires, lacrymales M3 Tube Digestif ↑ Tonus et Péristaltisme + ↑ Sécrétions ↓ du relâchement des sphincters M3 Vessie Contraction détrusor relâchement sphincter M3 Œil Myosis, spasme d'accommodation, diminution pression intra-oculaire M3 Organes Génitaux Érection ? ↑ transmission ganglionnaire (synapse neuro-neuronale) M1 ↑ mémorisation & apprentissage M1 Cœur Vaisseaux Poumons ↑ attention et vigilance SNC Contrôle motricité extra-pyramidale (tremblements) M1 Hypertension M2 Thermorégulation ? Régulation sécrétion d'ACTH, FSH ADH ? 5/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique Effet du Parasympathique sur l'œil II. Effets Nicotiniques • • • Stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires : Effets de la stimulation des effecteurs de l’ortho et parasympathique. Jonction neuro-musculaire (nicotiniques) : Contraction du muscle strié. Effets centraux : Diminution de l’éveil, facilitation de la mémoire à court terme et de l’apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidal (tremblement, rigidité). Effets de l'Inhibition du Parasympathique • Effets Muscariniques • Effets Nicotiniques => L'un est l'inverse de l'autre (inhibition Vs stimulation) D. Agonistes Cholinergiques (Directs & Indirects) • • Directs : Acétylcholine et dérivés (acétylcholinomimétiques = parasympathomimétiques) Indirects : Inhibiteurs des cholinestérases 6/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique I. Agonistes Cholinergiques Directs • Ubiquitaires : Acétylcholine • Muscariniques : ◦ Muscarine ◦ Pilocarpine (glaucome) ◦ Métacholine (EFR : test de provocation dans les Explorations Fonctionnelles Respiratoires) • Nicotiniques Ganglionnaires : Nicotine • Nicotiniques Musculaires : Curares acétylcholinomimétiques → Contraction initiale puis paralysie par blocage de la transmission par dépolarisation. ◦ Célocurine® (Suxaméthonium) Curares Acétylcholinomimétiques II. Agonistes Cholinergiques Indirects : augmentent l'Ach synaptique Inhibiteurs des Cholinestérases : • Myasthénie : Maladie neuromusculaire liée à défaut de transmission entre nerf et muscles liée à des Ac de la plaque motrice se traduisant par une fatigue musculaire ◦ Prostigmine® (Néostigmine) ◦ Mestinon® (Pyridostigmine) ◦ Mytelase® (Ambénonium chlorure) => Augmentent contraction musculaire ; Ne passent pas la BHE (Effets indésirables) 7/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique Maladie d’Alzheimer : ce sont les neurones cholinergiques qui dégénèrent le plus ◦ Cognex® (Tacrine) ◦ Exelon® (Rivastigmine) ◦ Aricept® (Donépézil) ◦ Reminyl® (Galantamine) => Augmentent la transmission ; passent la BHE • • Organophosphorés (irréversibles) : Insecticides, toxiques de guerre (Sarin) E. Anticholinergiques (Directs & Indirects) • • Directs ◦ Naturels ◦ De synthèse Indirects ◦ Blocage de la synthèse (blocage du captage de la choline) ◦ Blocage du stockage ◦ Blocage de la libération (toxine botulinique) I. Antagonistes Cholinergiques Naturels Directs (Muscarinobloquants) => Alcaloïdes de la belladone, datura, douce -amère… • Atropine, Scopolamine Effets sur • Cœur, • Muscle lisse : bronche intestin vessie, oeil • Sécrétions • SNC 8/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique Effets Indésirables de l'Atropine dits « Anticholinergiques » Tachycardie Mydriase avec troubles de l’accommodation Sécheresse buccale Sécheresse oculaire Constipation Augmentation Tension Oculaire Dysurie Syndromes Confuso-Oniriques (enfant et vieillard) Exemples de médicaments à effets anticholinergiques : antidépresseurs tricycliques ou anti histaminiques Contre-Indications des Atropiniques • Hypertrophie bénigne de la prostate: risque de rétention urinaire • Glaucome par fermeture de l’angle : la mydriase entraîne une fermeture de l’angle irido cornéen où est évacuée l’humeur aqueuse Déconseillé chez : • Vieillard • Enfant • Toxicomane Effet des Parasympatholytiques sur l'œil Le terme « Belladone » vient de l'habitude qu'avaient les femmes italiennes de se mettre quelques gouttes de ce produit dans les yeux ce qui dilatait leurs pupilles leur donnant un air « plus inspiré » qui plaisait beaucoup aux messieurs qui disaient alors : « Ma che bella donna ! » (Quelle belle femme !) II. Antagonistes Cholinergiques Directs de Synthèse (Muscarinobloquants) • • • • • • • Mydriatiques : Mydriaticum® (Tropicamide) Antispasmodiques : Viscéralgine® (Tiemonium), Scopolamine Diarrhées : Diarsed®, Probanthine® Vessie instable : Oxybutynine - Ditropan®, toltérodine - Détrusitol®, solifénacine-Vésicare®), énurésie Antiémétiques : Scopoderm tts ® (Scopolamine) Antiparkinsoniens : Artane® (Trihéxyphénidyl), Lepticur® (Tropatépine) Antiasthmatiques : Atrovent®, Bronchodual® (Ipratropium), Spiriva® (Tiotropium), … 9/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique Antiparkinsoniens • Antagoniste M1 au niveau central (rôle de la balance Ach/DA) • Diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique Antagonistes Cholinergiques • Parkinane®, Artane® (Trihéxyphénidyl) • Lepticur® (Tropatépine) • Akineton® (Bipéridène) Dans la maladie de Parkinson il y a neurodégénérescence des neurones dopaminergiques de la voie nigro striée (substance noire). La diminution de la sécrétion de dopamine va déséquilibrer la balance entre les 2 systèmes ce qui va entrainer une hypercholinergie et une diminution de la motricité volontaire. On va donc fournir des antagonistes cholinergiques pour rétablir l’équilibre de la balance → Très efficaces contre les tremblements de cette maladie. Traitement de la BPCO ◦ Atrovent®, Bronchodual® (Ipratropium) ◦ Spiriva ® (Tiotropium) • • • Dérivés à action local (ammonium quaternaire) utilisés en aérosol (peu ou pas d’effets généraux) Inhibition de l’Ach au niveau des bronches Mise en jeu du Parasympathique par la stimulation des récepteurs à l’irritation 10/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique III. Antagonistes Cholinergiques Directs : Nicotiniques • Nicotinobloquants Musculaires : Curares acétylcholinocompétitifs (ammoniums quaternaires) ◦ Pancuronium (Pavulon®) → Bloque la transmission de l’efflux • Nicotinobloquants Ganglionnaires : Ganglioplégiques Curares Acétylcholinocompétitifs IV. Antagonistes Cholinergiques Indirects • • • Blocage de la synthèse → Blocage du captage de la choline : Hémicholinium Blocage du stockage → Vésamicol Blocage de la libération : Toxine botulinique Utilisation de la Toxine Botulique • Toxine de type A (Botox®, Vistabel®) • Toxine de type B (Neurobloc®) => Myorelaxant à action périphérique Indications AMM: Spasme hémifacial, torticolis spasmodique (dystonie cervicale), blépharospasme, spasticité chez l’enfant (équin dynamique dans infirmité motrice cérébrale), hyperhydrose axillaire primaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînant un retentissement psychologique et social important • Usage Cosmétique: Effacement temporaire des rides frontoglabellaires (Seule Vistabel® a une AMM) F. Conclusion • • • Acétylcholine : neurotransmetteur ubiquitaire Nombreuses classes pharmacologiques Nombreuses pathologies concernées 11/12 BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique 12/12
