Les cytokines en thérapeutique anti-infectieuse

M
I S E
A U
P O I N T
Les cytokines en thérapeutique anti-infectieuse
! C. Amiel*
RÉSUMÉ. Les cytokines sont des petites glycoprotéines utilisées dans la communication intercellulaire, qui agissent en réseau et présentent de
nombreuses interactions. Elles participent à l’équilibre de deux grands systèmes de l’immunité : cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, ou cytokines de type Th1 et de type Th2. L’utilisation des cytokines en pathologie infectieuse pourrait répondre à deux objectifs :
– réduire la réponse inflammatoire à l’infection (choc septique, neuropaludisme) en modulant la balance inflammatoires/anti-inflammatoires ;
– augmenter la réponse immune à l’infection, soit directement en orientant vers une réponse en cytokines de type Th1 et vers une activation
des cellules cytotoxiques, soit indirectement en augmentant le nombre de cellules immunocompétentes (interleukine 2, facteurs de croissance
hématopoïétiques [FCH]).
Les principales cytokines actuellement utilisées en pathologie infectieuse sont représentées par les FCH lors des neutropénies (G-CSF, GMCSF), l’interféron α dans le cadre des hépatites chroniques B et C et l’IL2 dans la pathologie VIH. Les FCH augmentent la prolifération, l’activation et la capacité fonctionnelle des cellules phagocytaires (macrophages, polynucléaires), ce qui pourrait faire élargir leurs indications
en thérapeutique. L’érythropoïétine est rarement utilisée dans les anémies liées au VIH, et son efficacité est essentiellement rattachée à un taux
d’érythropoïétine bas (anémie réfractaire). L’IL2 présente une efficacité et une toxicité dose-dépendantes ; elle est actuellement utilisée chez
les patients VIH+ en cas de lymphopénie CD4 malgré un traitement antirétroviral combiné bien conduit. D’autres cytokines comme l’IL12
sont intéressantes. L’IL12 stimule la réponse innée et la réponse cellulaire spécifique de type Th1 et représenterait un excellent adjuvant de
vaccination, mais sa toxicité limite actuellement son utilisation en thérapeutique. Des chimiokines ou analogues sont également à l’étude dans
l’infection à VIH. De nombreuses études cliniques doivent être mises en place afin d’utiliser ces cytokines de façon optimale, que ce soit en
termes de schéma posologique ou d’indication thérapeutique.
Mots-clés : Cytokine - Infection - Immunothérapie - IL2.
L
a meilleure connaissance de la physiopathologie des
infections (choc septique, infections à germes intracellulaires, infection à VIH…) ainsi que la limite de
nos thérapeutiques anti-infectieuses actuelles amènent à rechercher d’autres stratégies de traitement, orientées vers la réponse
immune aux infections.
La réponse de notre système immunitaire à tout processus infectieux est, de ce fait, essentielle à connaître. Dans la majorité des
cas, l’hôte répond par une activation salutaire de son système
immunitaire, ce qui permet l’éradication du germe, avec ou sans
thérapeutique anti-infectieuse spécifique (antibiotiques, antiviraux, antifongiques et antiparasitaires). Parfois, le micro-organisme va persister dans l’organisme comme dans le cas des infections à germes intracellulaires (infection à mycobactéries,
aspergillose…), ce qui nécessitera l’intervention d’un traitement
spécifique long et dont l’efficacité dépendra de la qualité de la
réponse immune sous-jacente ; d’où le premier concept d’augmenter la réponse immune. Enfin, l’infection peut entraîner une
réponse immune délétère, engageant, à elle seule, le pronostic
vital du patient. C’est le cas du choc septique ou du neuro* Service du Pr W. Rozenbaum, hôpital Rothschild, 75571 Paris Cedex.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
paludisme, où la symptomatologie est liée aux effets directs
des cytokines qui sont sécrétées en réponse à la stimulation
antigénique du micro-organisme. Dans cette situation, il est
possible, du moins en théorie, d’intervenir sur la modulation
de la réponse immune, en stimulant ou à l’inverse en inhibant
l’action de certaines cytokines.
CYTOKINES : GÉNÉRALITÉS ET CONCEPT D’UTILISATION
Les cytokines sont des petites protéines (8-80 kDa) qui interviennent comme médiateurs solubles de la communication intercellulaire. Les anciens termes lymphokines ou monokines reflétaient l’origine respectivement lymphocytaire ou monocytaire
de ces protéines, mais l’immense diversité des cellules à l’origine de la production de ces protéines immuno-actives a fait
généraliser ce terme sous le nom de cytokines. Les cytokines
envoient des signaux de communication entre les cellules du
système immunitaire, et interviennent ainsi dans la régulation
de la réponse immune en déterminant l’intensité de la réponse
et en orientant celle-ci selon le facteur déclenchant (selon le
germe). Elles ont une action de proximité, autocrine et paracrine, et agissent en réseau avec un système de régulation très
complexe (récepteurs, antagonistes des récepteurs, récepteurs
393
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solubles, cytokines antagonistes). Elles peuvent avoir entre elles
des effets synergiques, additifs, indifférents ou antagonistes,
avec de nombreux rétrocontrôles positifs ou négatifs. Les études
faites in vitro isolent les cytokines de leur contexte, et l’interprétation des résultats reste donc très délicate.
On peut distinguer les cytokines en cinq groupes : les interférons (IFN) α, β et γ ; les interleukines (IL) [18 sont actuellement connues] ; les facteurs de croissance hématopoïétiques
(CSF : G, M, GM-CSF, érythropoïétine), les chimiokines
(RANTES, MIP1 α et β, IL16), et les autres (TNF, TGF…).
Les cytokines sont utilisées de façon indirecte depuis longtemps,
la première génération d’immunomodulateurs étant représentée
par les glucocorticoïdes qui diminuent la synthèse de cytokines
pro-inflammatoires, augmentent les cytokines anti-inflammatoires et diminuent l’immunité à médiation cellulaire
(IL2, IFNγ). La thalidomide et la pentoxyfilline ont
également été utilisées pour leur activité anti-TNF. Actuellement, la plus grande utilisation des cytokines en infectiologie
concerne l’IFNα dans le traitement des hépatites virales B et C.
L’utilisation des cytokines en thérapeutique repose sur deux
concepts :
! Réduire la réponse inflammatoire à l’infection (choc septique, neuropaludisme) en modulant la balance molécules proinflammatoires/molécules anti-inflammatoires : diminution de
l’expression des cytokines inflammatoires, augmentation de
l’expression des molécules anti-inflammatoires par des antagonistes des cytokines inflammatoires ou de leurs récepteurs.
! Augmenter la réponse immune à l’infection, soit directement
en orientant vers une réponse en cytokines de type Th1 (en particulier lors des infections à germe intracellulaire) et vers une
activation des cellules cytotoxiques (IFN, IL12…), soit indirectement en augmentant le nombre de cellules immunocompétentes (IL2 et lymphocytes ; CSF et polynucléaires neutrophiles et/ou macrophages…).
Les principales cytokines actuellement utilisées en pathologie
infectieuse sont représentées par les CSF lors des neutropénies
(G-CSF, GM-CSF), l’IL2 en cas de lymphopénie CD4 lors de
l’infection par le VIH , et l’IFNα dans le cadre des hépatites
chroniques B et C. D’autres cytokines comme l’IL12 sont intéressantes, mais leur toxicité limite actuellement leur utilisation
en thérapeutique (tableau I).
LES GRANDS ÉQUILIBRES DANS LA RÉPONSE IMMUNE
Pour les interventions thérapeutiques au niveau du système
immunitaire, il faut tenir compte des grands équilibres qui
existent au sein du réseau des cytokines et qui sont souvent
perturbés lors des infections.
Équilibre cytokines pro-inflammatoires/cytokines
anti-inflammatoires
Les cytokines pro-inflammatoires sont essentiellement représentées par l’IL1, le TNFα, l’IL6, l’IFNγ et l’IL12. Elles sont
principalement sécrétées par les macrophages et sont à l’origine de la fièvre, de la synthèse de prostaglandines et de protéines de l’inflammation, mais présentent aussi, à l’inverse, de
Tableau I. Cytokines ayant reçu une autorisation de mise sur le marché et leurs indications.
Cytokine
α
IFNα
β
IFNβ
IFNγγ
G-CSF
GM-CSF
Érythropoïétine
IL2
Eprex
NéoRecormon
Proleukin®
Macrolin
Anémie
d’origine
rénale
" Anémie
de chimiothérapie
contenant
cisplatine
" Production
de sang
autologue
" Anémie
du prématuré
Proleukin® :
" adénocarcinome
rénal métastasé
Nom commercial
Roféron A
(IFNα-2a)
Introna®
(IFNα-2b)
Viraféron
(IFNα-2b)
Laroféron
(IFNα-2a)
Avonex
(IFNβ-1a)
Rebif®
(IFNβ-1a)
Betaféron®
(IFNβ-1b)
Imukin
(IFNγ-1b)
Neupogen
(RmetHuG-CSF)
Granocyte
(RHuG-CSF)
Leucomax
(GM-CSF)
Indications
Roféron® A
et Introna :
" hépatite B
" hépatite C
" Kaposi
" leucémie aiguë
myéloblastique
" leucémie
à tricholeucocytes
" lymphome
folliculaire
" myélome
" tumeur
carcinoïde
Viraféron :
" hépatite B et C
Laroféron :
" hépatite C
Réduire
la progression
du handicap
et la fréquence
des rechutes
et des poussées
de sclérose
en plaques
Réduire
la fréquence
des infections
graves
chez
les patients
atteints de
granulomatose
septique
Réduire
la durée
et les complications
des neutropénies :
" chimiothérapies
cytotoxiques
" auto/allogreffes
" mobilisation
cellules souches
" neutropénies
chroniques :
Neupogen®
Réduire
la durée
et les complications
des neutropénies :
" chimiothérapies
cytotoxiques
et myélosuppressives
" neutropénie
induite
par le ganciclovir
lors des rétinites
à CMV
394
®
®
®
®
®
®
"
Macrolin :
en ATU : patient
VIH+
ayant moins de
200 lymphocytes
CD4/mm3
"
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
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multiples effets bénéfiques comme par exemple l’IFNγ qui a
une action antivirale, antitumorale et immunomodulatrice.
Les cytokines anti-inflammatoires sont l’IL4, l’IL10, l’IL13 (et
le G-CSF) ; d’autres molécules anti-inflammatoires interviennent également comme le récepteur soluble du TNF (sTNFR)
et l’antagoniste du récepteur de l’IL1 (IL1Ra).
Réduire la réponse inflammatoire à un processus infectieux ne
doit être envisagé que lorsqu’elle présente un caractère morbide, voire mortel. Ainsi, la réduction de l’inflammation se justifie lors du neuropaludisme, ou du choc septique. À l’inverse,
inhiber toute réponse inflammatoire comme, par exemple, inhiber la réponse en TNFα pourrait devenir très délétère chez
l’homme. Ainsi, on sait que l’inhibition du TNFα sécrété par
les macrophages lors d’infections à mycobactéries atypiques
empêche l’apoptose de ces macrophages infectés, et donc favorise la pullulation microbienne (1).
Équilibre cytokines de type Th1/cytokines de type Th2 (2)
" Les cytokines de type 1 (Th1) sont l’IL2, l’IFNγ, l’IL12
et le TNFα. Elles favorisent l’immunité à médiation cellulaire
et stimulent les CTL et macrophages. La réponse de type 1,
induite par certaines bactéries (mycobactéries, endotoxines)
et par les virus, peut être délétère (la majorité des cytokines
de type 1 sont des molécules inflammatoires) ; la réponse
de type 1 serait en particulier impliquée dans l’ulcère lié à
Helicobacter pylori, dans la maladie de Crohn, dans certaines
maladies auto-immunes et dans des avortements à répétition.
" Les cytokines de type 2 sont l’IL4, IL5, IL6, IL10, IL13.
Elles orientent vers une réponse immune à médiation humorale, favorisent la synthèse d’anticorps (dont les IgE) et activent les polynucléaires éosinophiles. Cette réponse est induite
par certaines helminthiases (en particulier les nématodes gastro-intestinaux), et pourrait être responsable d’atopie, de fibrose
pulmonaire idiopathique, de sclérose en plaques…
L’orientation d’un micro-organisme vers une réponse de type 1 ou
2 modifie la réponse à l’infection. Ainsi, dans la lèpre tuberculoïde,
la réponse est de type 1, avec des granulomes florides et peu de
micro-organismes ; dans la lèpre lépromateuse où la réponse est
de type 2, les granulomes inflammatoires sont rares mais les microorganismes pullulent (3). D’une manière générale, les infections
à mycobactéries (tuberculose ou autres) doivent faire intervenir
l’immunité de type 1 pour obtenir une éradication du germe. Cette
réponse immune est difficilement obtenue, en particulier chez les
patients immunodéprimés, c’est pourquoi certains auteurs préconisent une “cytokinothérapie” pouvant faire intervenir l’IL2,
l’IL12, l’IFNγ ou le GM-CSF (4).
CHOC SEPTIQUE
Les cytokines ont été largement utilisées dans le choc septique,
dont la physiopathologie est partiellement connue : les lipopolysaccharides (LPS) de la paroi des bacilles à Gram négatif
déclenchent la sécrétion par les monocytes et macrophages
d’IL1, de TNFα, d’IL6 et d’IL8, responsables du choc sepLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
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tique ; les bactéries à Gram positif, par le biais de certaines
toxines (exotoxine B du streptocoque…), activent la réponse
lymphocytaire T et augmentent la sécrétion d’IFNγ qui peut
également être délétère.
Une vingtaine d’essais cliniques de phase II/III ont été effectués avec l’IL1Ra, le sTNF-R, des anticorps anti-TNF, anti-platelet activating factor (PAF) ou anti-prostaglandines (ibuprofène), ou de la méthylprednisolone (5-8). Les résultats,
globalement négatifs (pas d’amélioration de la survie des
patients), peuvent s’expliquer par la méconnaissance de
la physiopathologie du choc septique, l’utilisation d’une seule
cible évoluant dans un réseau de cytokines, un volume de distribution très réduit, un schéma thérapeutique inadéquat dans
le temps, un polymorphisme génétique avec variabilité interindividuelle des réponses aux pathogènes et au traitement.
INTERFÉRONS
Les interférons sont des cytokines immunomodulatrices, antitumorales et antivirales. L’IFNγ, en particulier, augmente l’expression des molécules HLA de classe I et II et la fonction des
lymphocytes T cytotoxiques (CTL), des cellules natural killer
(NK), des polynucléaires neutrophiles (PNN) et des macrophages. De nombreux modèles animaux ont démontré l’intérêt
de l’IFNγ, par son action sur le système phagocytaire, dans les
infections à germes intracellulaires (leishmanioses disséminées ; lèpre lépromateuse ; infection à Mycobacterium avium)
(9). Chez l’homme, les résultats restent décevants, l’immunothérapie par IFNγ entraînant une restauration immune insuffisante. Son intérêt a néanmoins été prouvé dans les infections
associées à la granulomatose septique (aspergillose, mycobactéries, entérobactéries) et a conduit à une autorisation de mise
sur le marché (4, 9).
L’IFNα est utilisé dans le traitement de l’hépatite virale chronique B et C (10-12). Pour l’hépatite B, l’IFNα est utilisé
selon des critères bien précis, à la posologie de 5 à 10 MU/j
trois fois par semaine pendant plus de six mois. Le taux de
réponse définie par la séroconversion Ag Hbe-Ac anti-HBe
est de 40 %. L’IFNα peut être associé à des analogues nucléosidiques, en particulier la lamivudine, mais aussi au famciclovir (11). Les facteurs prédictifs d’une bonne réponse sont :
l’infection récente, l’origine caucasienne, la contamination
hétérosexuelle, la forte élévation des transaminases, l’importance des lésions histologiques, le faible taux d’ADN circulant, l’absence de co-infection VIH et les virus des hépatites C et D. Pour l’hépatite C, le traitement associe
généralement la ribavirine à l’IFNα ; la posologie d’IFN est
de 3 MU/j pendant 6 à 12 mois, ce qui peut induire une
réponse virologique soutenue de l’ordre de 30-40 % (12). Les
facteurs prédictifs d’une bonne réponse sont : le jeune âge,
le sexe féminin, l’infection récente, le score d’activité histologique faible, l’absence de cirrhose, la normalité des γGT,
le génotype viral (génotype 1b non sensible à l’IFN), le faible
taux d’ARN circulant. Enfin, de nouveaux essais apparaissent avec le GM-CSF (13).
395
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INTERLEUKINE 2
L’IL2 stimule l'activation et la prolifération des cellules CD4
et CD8, l’activité des CTL et la production d’IFN. La première
utilisation de l’IL2 en thérapeutique humaine remonte à 1983.
Il s’agissait alors d’une préparation purifiée contenant de l’IL2
obtenue à partir de surnageant de leucocytes stimulés par la
PHA, utilisé chez deux patients atteints de mélanome (14). Dès
1985, l’IL2 est proposée dans l’infection à VIH, en particulier
pour les patients présentant une maladie de Kaposi (15).
Depuis, l’IL2 a fait l’objet de différents essais thérapeutiques,
dont le but était d’augmenter le taux de lymphocytes CD4.
Toutes ces études cliniques concernaient des patients présentant un statut immunitaire et thérapeutique varié et traités avec
des schémas posologiques d’IL2 différents (tableau II)
(16-26). Ainsi, ni le schéma posologique ni les indications ne
peuvent être définis de façon optimale. Néanmoins, ces études
permettent de préciser plusieurs points :
" la réponse à l’IL2 est meilleure si le taux de lymphocytes
CD4 est élevé ;
" il existe une toxicité dose-dépendante ;
" les schémas thérapeutiques retenus sont des cures de 5 jours,
par voie sous-cutanée, espacées de 4 à 8 semaines, avec des
doses journalières allant de 3 à 15 MU/j.
En France, les différents essais utilisent une IL2 recombinante
à la posologie de 2 x 4,5 MU/j par voie sous- cutanée, toutes
les 6 à 8 semaines.
La toxicité dose-dépendante de l’IL2 se traduit par des effets
secondaires fréquents, principalement représentés par un
syndrome pseudogrippal avec fièvre (presque constante),
céphalées, myalgies, arthralgies, voire un syndrome de fuite
capillaire avec hypotension, rétention d’eau, troubles cardiovasculaires, un rash, des désordres thyroïdiens, une polyarthrite
rhumatoïde, une néphrite interstitielle...
Cette toxicité a été confirmée, en particulier par Davey et al.,
qui rapportent 59 % de toxicité de grade III [malaise/fatigue :
32 % ; myalgies : 21 % ; arthralgies : 12 % ; trouble du sommeil : 11 %] (25), avec cinq fois plus d’épisodes de fatigue et
de malaise dans le groupe à 15 MU/j par rapport au groupe à
3 MU/j. Le principal effet secondaire est le syndrome pseudogrippal, avec fréquemment une toxicité de grade III ou IV pour
la fièvre. Ainsi, l’utilisation systématique d’antipyrétiques
(paracétamol) est préconisée.
L’efficacité de l’IL2 dans l’augmentation quantitative du
nombre de lymphocytes CD4 est connue, mais la capacité fonctionnelle de ces cellules est de connaissance plus réduite.
L’équipe italienne de de Paoli a montré pour la première fois
que les cellules de patients traités par IL2 présentaient in vitro
une capacité accrue de sécrétion d’IL2, d’IFNγ et d’IL4 (17).
Depuis, les résultats restent contradictoires, en particulier sur
la capacité endogène de production d’IL2 chez les patients traités, et sur l’efficacité réelle de l’IL2 en termes d’élévation du
396
nombre de lymphocytes CD4 chez les patients mis sous traitement antirétroviral combiné hautement actif (HAART) (23, 24).
Imani, dans une étude portant seulement sur trois patients très
immunodéprimés, soulève néanmoins quelques points intéressants : l’IL2 augmente plus l’activité et le nombre des cellules
NK que celui des lymphocytes CD4 ; elle augmente l’activation cellulaire (augmentation d’expression de CD38 et de CD95
[Fas]), d’où le risque, du moins théorique, d’apoptose ; elle
pourrait réverser le profil de sécrétion de cytokine des patients
d’un type 2 vers un type 1 (diminution de l’IL4 en réponse
aux antigènes, et augmentation de l’IFNγ spécifique ou non du
VIH). Enfin, il existe un intérêt potentiel de la “bithérapie”
GM-CSF + IL2 avec apparition d’une réponse proliférative
spécifique ou non du VIH (non objectivée sous IL2 seule) et
augmentation de la production endogène d’IL2 (24).
En France, l’IL2 a fait l’objet de deux essais soutenus par
l’Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS) :
" L’ANRS 048 concernait des patients mis sous zidovudine
et didanosine, ayant un taux de lymphocytes CD4 situé entre
250 et 500/mm3 et traités par IL2 par voie intraveineuse, souscutanée (2 x 4,5 MU-5 j/8 sem. pendant 48 semaines) ou par
PEG-IL2 : l’IL2 par voie sous-cutanée a permis d’obtenir un
gain de 564 CD4 à un an et une augmentation de plus de 80 %
des CD4 à un an chez 77 % de ces patients (26). L’augmentation du nombre de lymphocytes CD4 sous IL2 concerne non
seulement les cellules mémoires, mais aussi les cellules naïves
associées à un élargissement du répertoire de reconnaissance
des antigènes.
" L’ANRS 082 concernait des patients sous trithérapie contenant un inhibiteur de protéase depuis plus de 6 mois, et ayant
un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200/mm3 (IL2 à
2 x 4,5 MU-5 j/6 sem.- 4 cycles) : l’IL2 par voie sous-cutanée
a permis d’obtenir un gain modéré mais significatif de 65 CD4
à 6 mois (contre 18 CD4 sans IL2) ; 41 % des patients sous IL2
contre 3 % ont un gain de plus de 80 cellules. L’étude fonctionnelle des lymphocytes CD4 dans l’essai ANRS 082 est en
cours.
Ces résultats sont à l’origine de l’autorisation temporaire d’utilisation de l’IL2 chez les patients ayant moins de 200 CD4/mm3.
Elle est essentiellement proposée aux patients sous HAART,
avec réponse virologique mais échec immunologique.
Aucune de ces études ne permet de savoir s’il existe un bénéfice clinique à l’utilisation de l’IL2. Deux essais à venir permettront de répondre à cette question (ESPRIT : CD4 > 300
et SILCAT : CD4 < 300), pour lesquels ni la charge virale
plasmatique ni les traitements antirétroviraux n’entrent dans
les critères de sélection.
INTERLEUKINE 12
L’IL12 est un hétérodimère, produit principalement par les cellules présentatrices d’antigènes (macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhans). Elle stimule la réponse innée
.../...
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
n = 29 : ARV seul
n = 31 : ARV + IL2 i.v. : 18 MU/j-5 j
6 cycles/2 mois
n = 6 : ARV seul
n = 10 : ARV + IL2
6 MU/j : J1-J5 et J8-J12 ; 6 cycles/28 j
n = 12
6 MU/j : J1-J5 et J8-J12 ;
6 cycles/28 j
n = 25
1 x 3 MU/j-24 sem.
1 : n = 5 à 1 MU/j-5 j/sem.-4 sem. de suite
2 : n = 5 à 3 MU/j-5 j/sem.-4 sem. de suite
n=8
1,2 MU/m2/j (2 M/j)-90 j de suite
1 : 9 MU/j-5 j ;1 cycle/6 sem.-52 sem. (n = 21)
2 : IL2 si CD4 $ < 1,25 x valeur base (n = 19)
3 : HAART seul (n = 18)
répondeurs = > 20 % #
répondeurs partiels = entre 0 et 20 % #
non-répondeurs = $
n = 10
6 MU/j : J1-J5 et J8-J12 ; 6 cycles/28 j
n = 3, dont 1 avec MAC
IL2 : 2 x 5 MU-5 j/6 sem.-3 cycles
+ GM-CSF 3e cycle (60 000 U/kg/j)
n = 49 ; 4 schémas posologiques :
1 : 2 x 1,5 MU/j-5 j/4 sem.
2 : 2 x 1,5 MU/j-5 j/8 sem.
3 : 2 x 7,5 MU/j-5 j/4 sem.
4 : 2 x 7,5 MU/j-5 j/8 sem.
3 cycles minimum ; 12 mois maximum
1 : AZT/ddI (n = 26)
2 : AZT/ddI + IL2 en intraveineuse
(12 MU/j) (n = 22)
3 : AZT/ddI + IL2 en sous-cutanée 5 j
(2 x 3 MU/j) (n = 24)
4 : AZT/ddI + PEG-IL2
(2 M/m2 bolus en intraveineuse)
Tous les 2 mois de S2 à S50
Kovacs
(1995 et 1996)
De Paoli
(1997)
Simonelli
(1998)
Arno
(1999)
Bartlett
(1998)
Khatri
(1998)
Hengge
(1998)
Zanussi
(1999)
Imani
(1999)
Davey
(1999)
Levy
(1999)
Mis sous AZT/ddI
± IL2
ARV > 6 sem.
HAART
Naïfs ou 2 RTI
Charge virale > 500
(moyenne 50 000 copies/ml)
mis sous HAART ± IL2
AZT/3TC/SQV 3 mois
(avant = AZT + 3TC)
AZT 5 x 200 seul 8 sem.
puis + IL2 S9-S12
ARV non modifié
Charge virale < 500 copies/ml
AZT/ddI
AZT/ddI en même temps
ARV
ARV
250-550
> 500
CD4 < 100
> 200
(moyenne 350)
200-500
sida
> 400
< 250
200-500
200-500
> 200
stratification :
< strate > 500
strate < 500
CD4
S24 = 392
S24 = 650
+ 564
3:
+ 77 %
+ 68 %
- 1,20
- 0,88
4:
+ 105
–
- 1,29
$ CD38, # CD45RA+, # réponse Ag de rappel (S56) pour groupes 2 et 3
+ 676
A U
2:
# nombre de CD4 à S56, # 80 % CD4 à S56, $ charge virale
1:
+ 55
+9%
- 1,37
# nombre de CD4/mois
# % CD4/mois
# % CD4 à M6
1:
+ 30
+ 1,7 %
+ 19 %
2:
+ 24
+ 0,9 %
+ 19 %
3:
+ 146
+ 3,4 %
+ 95 %
4:
+ 86
+ 2,1 %
+ 44 %
59 % patients toxicité grade III & 73 événements ;
liés à la dose (5 fois moins de fatigue/malaise à 3 MU)
# activité et nombre NK ; faible # CD4 (56 % 63)
$ IL4 en réponse aux Ag, # IFNγ spécifique ou non VIH (Elispot)
# CD38, # CD95 (Fas)
sous GM-CSF : # réponse proliférative et # production IL2
à S24 : même # CD4 avec ou sans IL2 (350 à 550 CD4)
pas # endogène d’IL2, mais # IL4, IL13 et IFNγ et $ MCP1
Nombre
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
de cycles médian
8
5
–
CD4 J0
363
358
369
CD4 S52
485 (+ 34 %)
462 (+ 29 %) 375 (+ 7 %)
57 % ont un gain maximal en CD4 après le 1er cycle (médiane 767 CD4)
pas variation CD4 ; $ expression gène IL10
# expression endogène gène IFNγ (NK/CD8) et Il12
1 : CD4 S (0-8) = 711 ; S (9-12) = 1 235 ; S (13-20) = 778
2 : CD4 S (0-8) = 828 ; S (9-12) = 1 567 ; S (13-20) = 990
HLADR id ; # CD38 et LPA ; 15 AE grade III/IV
# CD4 = + 105 versus + 30 (groupe contrôle)
# CD4 mémoires puis CD4 naïfs (> contrôles)
moyenne CD4 344 (± 81),
charge virale = 34 800 (± 47 600) ;
# CD4 (2 à 5 x CD4 dès début injections ; # CD4/CD25
# CD45RO/RA ; $ charge virale plasma et ADN proviral
3 grade III (hématotox.) ; 0 grade IV ; surtout fièvre...
et réaction locale
n = 6 : AZT/ddI :
J0 CD4 = 320
n = 10 : ARV + IL2 : J0 CD4 = 331
# production IFNγ , IL2 et IL4 in vitro
Gain moyen : + 69 CD4/mois contre -4,8 (gain aussi en %)
corrélation avec CD4 de base
Résultats CD4
I S E
397
ARV : antirétroviraux ; # : augmentation (entre 0 et 20 % d’augmentation des CD4).
Nombre de patients et posologie IL2
Auteur (année)
Tableau II. Résumé de différents essais cliniques utilisant l’IL2 chez les patients VIH+.
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.../...
(naturelle) des cellules NK ainsi que la réponse cellulaire spécifique de type Th1.
Plus précisément, elle aide à la différenciation des cellules T
naïves en cellules de type 1 (Th1), favorise la prolifération des
cellules NK et T activées, augmente l’activité cytotoxique des
cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), induit
la production d’IFNγ par les cellules NK et les lymphocytes T
(activés ou au repos) et inhibe les réponses Th2 (27).
L’intérêt de l’IL12 est illustré en pathologie humaine : les
patients ayant un déficit en récepteur de l’IL12 (IL12R) présentent une fréquence accrue d’infections respiratoires à mycobactéries ou digestives à salmonelles. Lorsque la réponse
immune oriente vers une sécrétion accrue d’IL12, des effets
délétères peuvent apparaître sous forme de processus inflammatoires, choc endotoxinique, ou phénomènes auto-immuns
(27).
L’IL12, en augmentant la production d’IFNγ par les macrophages, représenterait un excellent adjuvant à des vaccins composés d’Ag solubles (28). Injectée dans le péritoine de souris
avec des œufs de Schistosoma mansoni, l’IL12 prévient la formation de granulomes pulmonaires et diminue la fibrose, le tout
dans un contexte de réversion d’une réponse de type 2 vers une
réponse de type 1 (29). Son intérêt est également retrouvé
dans la leishmaniose viscérale lorsque l’on utilise des cellules
dendritiques pulsées ex vivo par des Ag solubles de Leishmania donovani : lorsque ces cellules sont transfectées avec
l’IL12, apparaît une libération paracrine d’IL2 et la réponse
immune est augmentée (30).
L’intérêt essentiel de l’IL12 réside dans le renforcement de
l’immunité, en particulier de l’immunité des muqueuses.
Okada et al., utilisant, par voie nasale, un vaccin ADN-VIH
dans un plasmide exprimant IL12 et GM-CSF, montrent une
augmentation de la réponse cellulaire et muqueuse avec ces
cytokines (31). Arulanandam et al. proposent également d’utiliser l’IL12 comme adjuvant de vaccination, en remplacement
de la toxine cholérique ou de l’entérotoxine de Escherichia coli,
qui sont des adjuvants responsables de diarrhée et inducteurs
d’une réponse de type Th2. Ainsi, l’utilisation chez la souris,
en intranasal, d’une sous-unité vaccinale du virus de la grippe
(H1N1) associée à l’IL12 réduit considérablement le taux de
mortalité. Il s’y associe une augmentation d’IFNγ, d’IL10, d’anticorps opsonisants (IgG2a) et d’IgA sécrétoires dans les poumons (32). Enfin, le transfert de sérum et de liquide de lavage
bronchoalvéolaire de souris vaccinées avec IL12 augmente la
survie, ce qui démontre bien l’activité inductrice de l’IL12 au
niveau de l’immunité mucosale (32).
Si de nombreuses études in vitro et animales ont prouvé l’intérêt de l’IL12, en particulier en thérapeutique anti-infectieuse,
l’intérêt de l’IL12 exogène chez l’homme est encore incertain
et sa toxicité dose-dépendante reste un facteur limitant : élévation des transaminases, toxicité pulmonaire, leucopénie. Des
essais sont en cours dans le carcinome rénal, les lymphomes,
398
l’hépatite C chronique (33-36). Dans les cancers avancés,
l’IL12 intraveineuse ou sous-cutanée entraîne une augmentation du taux d’IFNγ dans le sérum et une amélioration de l’activité cytolytique des cellules NK et des réponses prolifératives T. Elle est également utilisée en intralésionnel (lymphome
T cutané). Plus récemment, l’IL12 a fait l’objet d’un essai en
escalade de dose dans l’hépatite C chronique. Soixante patients
ont été traités avec des posologies allant de 0,03 à 0,25 µg/kg
pendant 10 semaines ; une diminution de plus de 50 % de
l’ARN du VHC était observée dans un tiers des cas, et une normalisation des transaminases dans 12 % des cas, surtout aux
fortes doses (36).
FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOÏÉTIQUE (CSF)
L’apparition d’une infection entraîne systématiquement une
cascade de sécrétion de CSF : les cellules endothéliales et les
fibroblastes produisent du G-CSF et du GM-CSF, les monocytes-macrophages du GM-CSF et du M-CSF et les lymphocytes T de l’IL3. Une seule cellule peut sécréter plusieurs CSF,
un CSF peut agir sur différentes cellules cibles et différentes
CSF peuvent agir sur une seule cellule.
Les CSF comme le GM-CSF, le G-CSF ou le M-CSF induisent
la prolifération, la différenciation et l’activation des cellules du
système phagocytaire. Ils augmentent leur capacité fonctionnelle, que ce soit leur migration, leur chimiotactisme (controversé), leur phagocytose, leur bactéricidie ou leur fongicidie
(38, 39).
Sur les PNN essentiellement, le G-CSF et le GM-CSF augmentent l’expression des récepteurs aux immunoglobulines
(en particulier aux IgA) et au complément (FcR), et modulent
l’expression de certaines molécules d’adhésion comme les intégrines (notamment CD11b/CD18). Cette modulation augmente
la capacité bactéricide des cellules phagocytaires et est dosedépendante. La phagocytose et le pouvoir oxydatif (capacité de
production de dérivés de l’oxygène) sont également améliorés
sous CSF (surtout pour le GM-CSF). L’amélioration du stress
oxydatif ainsi que la diminution de l’apoptose de ces cellules
permettent une activité microbicide accrue. Enfin, il existe une
synergie microbicide in vitro avec l’IFNγ (37, 38). De plus, le
GM-CSF stimule la lignée des monocytes-macrophages, en
améliorant en particulier la présentation de l’antigène et la phagocytose, la cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC), la
réponse oxydative, la production et le pouvoir cytotoxique des
PNE. Le M-CSF présente les mêmes effets que le GM-CSF,
mais restreints aux monocytes (stimulation de la phagocytose
des macrophages). L’IL3 agit beaucoup plus en amont et présente des effets qualitatifs très restreints ; elle stimule également la prolifération et la différenciation des progéniteurs des
trois lignées, ainsi que la fonction des monocytes matures et
des PNE, mais pas la fonction des PNN (37) (figure 1).
Les doses nécessaires à l’amélioration des fonctions du système phagocytaire sont inférieures aux doses nécessaires pour
obtenir un effet sur la croissance hématopoïétique, ces dernières
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
M
cellule souche
IL3
CFU-S (CFU-blaste)
GM-CSF
CFU-GEMM
CFU-E
CFU-GM
CFU-Eo
IL5
PNE
CFU-G
G-CSF
PNN
CFU-M
EPO
M-CSF
Monocyte
Érythrocyte
Figure 1. Facteurs de croissance impliqués dans l’hématopoïèse
des monocytes, polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et
érythrocytes.
étant le plus souvent utilisées en pratique. Ainsi, les effets secondaires restent un facteur limitant, en particulier pour le
GM-CSF qui peut entraîner fièvre, tachycardie, hypotension,
myalgies, dyspnée, nausées, vomissements, et plus rarement
une fuite capillaire (polysérite) [associée à la sécrétion d’IL1
et de TNFα]. Le G-CSF est mieux toléré, n’entraîne pas de libération de TNFα, mais peut induire à long terme (plusieurs mois)
des céphalées, des douleurs musculaires ou osseuses et un rash
dans un tiers des cas. Il a été incriminé dans le syndrome de
détresse respiratoire aiguë lié à une hyperactivation des PNN,
mais cet effet semble peu probable aux doses utilisées. Le
M-CSF entraîne une thrombopénie dose-dépendante. Enfin, les
CSF peuvent également être responsables de maladies inflammatoires dermatologiques (vascularite, éruption, psoriasis…)
et de manifestations auto-immunes, principalement la thyroïdite auto-immune.
G-CSF ET GM-CSF
Les effets des CSF sur l’aplasie et les infections dans les
modèles animaux sont clairs, mais les effets anti-infectieux en
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pathologie humaine sont moins évidents, et le bénéfice thérapeutique réel dans les prophylaxies et les traitements des infections est encore discuté, que les patients soient neutropéniques
ou non. De nombreux travaux in vitro ont testé l’activité microbicide des CSF, portant principalement sur Staphylococcus aureus,
E. coli, Candida albicans, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, Leishmania, Mycobacteria, Klebsiella… Chez
l’homme, les principaux essais cliniques concernent les neutropénies ; quelques essais rapportent l’intérêt potentiel des CSF
dans les infections sévères et la leishmaniose viscérale avec
neutropénie [GM-CSF associé au glucantime] (37, 38).
! Infection à VIH. Dans l’infection à VIH, le G-CSF et le
GM-CSF ont prouvé leur efficacité dans les neutropénies
chimio-induites ou non (37-40). Leur utilisation est actuellement réduite du fait de la restauration immune fréquemment
obtenue sous HAART. Mais d’autres applications pourraient
encore faire l’objet d’essais cliniques, en particulier la restauration fonctionnelle de la capacité microbicide des cellules du
système phagocytaire (intérêt dans les infections à germe intracellulaire) ou la mobilisation de cellules souches, y compris les
précurseurs des lymphocytes CD4 (CD34+).
Kuritzes et al., dans une étude randomisée incluant
258 patients VIH+ modérément neutropéniques (750 à
1000 PNN/mm3), démontrent que l’administration de filgrastime (G-CSF) est associée à la réduction de l’incidence des
infections bactériennes et des jours d’hospitalisation pour infection, sans augmentation de la charge virale plasmatique (41).
Ces résultats sont confirmés par Keiser et al., qui retrouvent
une diminution des bactériémies et une prolongation de la survie chez les patients VIH+ neutropéniques sous G-CSF (42).
Le G-CSF présente aussi un intérêt sur la capacité fonctionnelle du système immunitaire. Ainsi, Hartung et al. démontrent que le filgrastime restaure in vitro la production d’IL2
chez les patients ayant moins de 500 lymphocytes CD4.
Le G-CSF induirait également une lymphocytose concernant
en partie les lymphocytes CD4+, dose-dépendante avec un
maximum au huitième jour de traitement (43). Nielsen retrouve
une lymphocytose CD4 chez 10 patients VIH+ recevant
300 µg/j de G-CSF pendant cinq jours : le nombre de lymphocytes CD34 et CD4 augmente (de 236 à 452 CD4/mm3), surtout la proportion de CD4 naïfs, ainsi que leur fonction. Selon
ses travaux, le G-CSF augmente le nombre de progéniteurs
matures, mais pas le nombre de progéniteurs T (44, 45). La
mobilisation des cellules souches CD34+ est plus efficace si
les patients présentent un taux élevé de lymphocytes CD4+ ; la
viabilité des cellules CD34 n’est pas affectée par le VIH, ainsi
que leur capacité à se différencier en progéniteur myéloïde et
érythrocytaire (46). Enfin, Coffey et al. démontrent également
l’intérêt du G-CSF dans la cryptococcose, par augmentation de
l’activité microbicide des PNN (47).
L’utilisation du GM-CSF semble également intéressante chez
les patients VIH+, sans risque d’augmenter la réplication virale
du VIH. Ainsi, Hammer et al. démontrent une activité synergique du GM-CSF et de la zidovudine (AZT) contre le VIH in
vitro, en particulier dans des macrophages alvéolaires ; ces
399
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résultats sont confirmés par Matsuda et al., qui retrouvent une
inhibition de la réplication du VIH dans des macrophages dérivés des monocytes par le GM-CSF (48-50). Également,
Di Mazio et al. retrouvent une inhibition par le GM-CSF de la
réplication des souches M tropes par induction de sécrétion de
β-chimiokines qui inhibent de façon compétitive la pénétration
du VIH (51). Enfin, Skowron et al., dans une étude randomisée en double aveugle, montrent l’intérêt du GM-CSF dans l’infection à VIH chez 20 patients sous HAART comprenant un
inhibiteur de protéase depuis au moins deux mois. Le taux de
lymphocytes CD4 initial était de 243 dans le groupe HAART
et de 178 dans le groupe HAART + GM-CSF, et la charge virale
initiale était respectivement de 33 000 et 217 600 copies/ml.
À la posologie de 250 µg trois fois par semaine pendant huit
semaines, le taux de lymphocytes CD4 à la huitième semaine
est significativement plus élevé lorsque le GM-CSF est ajouté
au traitement antirétroviral (+130 cellules versus + 57 sous
HAART seul ; p = 0,02) et le nombre de patients voyant
chuter leur charge virale de plus de 0 ,5 log est de 5/10 dans le
groupe GM-CSF contre 1/10 dans le groupe HAART seul (52).
L’intérêt des CSF dans l’infection à VIH persiste, même si les
traitements antirétroviraux ont permis chez de nombreux
patients une restauration immune telle que leur place (ainsi que
celle de l’IL2) est désormais plus limitée.
! Prophylaxie des infections. Le premier essai randomisé en
1991 dans les aplasies chimio-induites utilisait le G-CSF. Sur
un total de plus de 200 patients atteints de cancer du poumon,
le G-CSF diminuait de façon significative les épisodes fébriles,
le nombre de jours d’antibiothérapie, le nombre de jours d’hospitalisation et l’incidence des infections confirmées. En
revanche, la survie médiane était identique dans les deux bras.
De nombreux autres essais effectués avec le G-CSF ou le GMCSF, en particulier au cours de lymphomes ou de leucémies,
confirment les données précédentes [pas de différence de
survie] (38). Dans le traitement préemptif et curatif des neutropénies fébriles, le G-CSF et le GM-CSF permettent le plus
souvent une diminution du nombre de jours avec fièvre et une
résolution plus rapide de la neutropénie.
Infections à germes intracellulaires. L’intérêt théorique des
CSF dans les infections à germes intracellulaires n’est toujours
pas démontré en pratique, faute d’études. Quelques exemples
illustrent néanmoins le potentiel de ces CSF. Bodey et al. rapportent 8 cas d’infections fongiques avec neutropénie (5 candidoses, 2 aspergilloses, 1 trichosporonose) traitées par GMCSF associé au traitement spécifique. Les doses élevées de
GM-CSF (100 à 750 µg/m2) étaient responsables de trois fuites
capillaires ; 2 échecs étaient retrouvés [1 candidose et 1 aspergillose] (53). Nemunaitis rapporte la possibilité d’utiliser également le M-CSF dans les infections fongiques afin d’améliorer la fonction phagocytaire des monocytes-macrophages (54).
Différentes études de synergie avec des antibiotiques ont été
effectuées. Ainsi Onyeji et al. montrent l’intérêt du GM-CSF
dans les infections à MAC in vitro en association avec des doses
minimes d’antibiotiques (55). Daschner et al., dans le même
!
ordre d’idée, montrent une synergie avec la ceftazidime à
concentrations subinhibitrices dans les infections à E. coli (56).
Les CSF présenteraient donc un intérêt dans les sepsis graves,
les infections néfastes sur l’hématopoïèse (leishmaniose,
MAC), les infections fongiques graves (GM ou M), les neutropénies, et dans l’infection à VIH, en particulier en cas de
neutropénie et d’infections bactériennes ou fongiques. Des
essais commencent actuellement pour le traitement des hépatites chroniques (13).
Érythropoïétine (EPO)
L’EPO est classiquement utilisée dans les anémies médicamenteuses et les syndromes myélodysplasiques. Elle peut remplacer le traitement conventionnel de l’anémie qui est la transfusion sanguine, dont l’effet immunomodulateur peut être
délétère pour l’organisme.
Dans une étude ouverte portant sur 1 943 patients sidéens avec
hématocrite inférieur à 30 %, l’EPO était utilisée à la posologie de 4 000 UI en sous-cutané, 6 jours par semaine pendant
54 semaines. Tous les patients avaient un taux d’EPO endogène
inférieur à 500 MU/ml ; l’hématocrite augmentait significativement, que les patients prennent ou non de l’AZT, passant de
26 % à 33,5 % à la 48e semaine, et le nombre de transfusions
diminuait également significativement (57). Dans les syndromes myélodysplasiques, le taux de réponse à l’EPO est de
20 % (5-40 %), avec des posologies allant de 75 U/kg 3 fois
par semaine à 240 U/kg/j (58).
En pratique, le taux normal d’EPO dans le sérum est de 5 à
30 mU/ml. Le traitement par EPO est essentiellement indiqué
chez les sujets qui ont un taux inférieur à 500 mU/ml. Il est
conseillé d’effectuer dans le cadre du suivi biologique une évaluation du taux de réticulocytes (un taux supérieur à 40.109/l
après la quatrième semaine de traitement est prédictif d’une
réponse), et un dosage sérique du fer, de la ferritine et de la
saturation de la transferrine. Compte tenu du risque de déficit
en fer, surtout au début du traitement, un traitement préventif
peut être proposé (200 mg/j de fer par voie orale, soit 900 mg
de sulfate). Enfin, surtout si l’anémie est associée à une insuffisance rénale, l’EPO peut être responsable d’hypertension artérielle et de malaise (59).
Les meilleurs facteurs prédictifs d’une réponse à l’EPO sont le
sexe féminin, le taux initial d’EPO bas, l’anémie réfractaire
sans excès de blastes et un caryotype normal.
Compte tenu de l’effet multilinéage du G-CSF et du GM-CSF,
il serait théoriquement intéressant de les associer à l’EPO (58).
CHIMIOKINES ET VIH
Les chimiokines (cytokines chimiotactiques) qui se fixent sur
leurs récepteurs utilisés par le VIH comme corécepteurs de
pénétration (CCR5, CXCR4…) pourraient inhiber la pénétration du VIH par phénomène de compétition (60). Ainsi, les bêta-
.../...
400
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
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chimiokines comme MIP-1α, MIP-1β et RANTES se fixent
sur CCR5 et inhibent la réplication des souches R5 (souches
M-tropes) ; SDF1 (α-chimiokine) se fixe sur CXCR4 et inhibe
les souches X4 (souches T-tropes).
inhibitrice du VIH au niveau transcriptionnel, que ce soit sur des
souches T-tropes ou M-tropes ou dans des modèles d’infection
aiguë ou d’infection endogène, et diminue l’expression des gènes
de CCR5 et CXCR4 au niveau des macrophages (62, 63).
L’utilisation de ces chimiokines pose le problème de leur effet
inflammatoire lié à leur fort pouvoir de chimiotactisme. De
plus, selon certaines conditions in vitro, les chimiokines peuvent paradoxalement stimuler la réplication virale, comme par
exemple les β-chimiokines qui augmentent la réplication des
souches R5 dans les macrophages, contrairement aux lymphocytes. Un variant de MIP-1α, BB-10010, a déjà été utilisé en
clinique, mais sans efficacité, sans doute à cause de sa trop
faible concentration sanguine liée à une faible biodisponibilité
orale. D’autres β-chimiokines modifiées qui n’auraient pas d’effet, ni inflammatoire ni stimulant pour le VIH sont en cours
d’étude : RANTES (9-68), AOP-RANTES (inhibe l’infection
dans les lymphocytes et les macrophages des souches R5), ou
autres dérivés dirigés contre les souches X4 (T22) (60).
CONCLUSION
D’autres stratégies visant à rendre les cellules résistantes à l’infection sont en cours d’élaboration. Ainsi, des études précliniques de thérapie génique utilisent des vecteurs exprimant des
intrakines (chimiokines comme SDF1 ou RANTES modifiées)
qui restent au niveau intracellulaire et internalisent leur récepteur, qui sera rapidement dégradé. Les lymphocytes exprimant
ces intrakines sont résistants aux souches R5 et X4. Les intracorps, qui sont des anticorps monoclonaux internalisés, pourraient également capturer et internaliser les récepteurs de chimiokines. Enfin, différents anticorps monoclonaux ont été
développés pour bloquer les récepteurs de chimiokines, comme
l’anticorps 2D7, qui bloque la liaison et le chimiotactisme des
β-chimiokines et empêche la pénétration des souches R5 et
X4R5 (60).
AUTRES CYTOKINES
L’IL6 est utilisée dans les cancers et les lymphomes. Plus
récemment, l’IL10 a été proposée dans le traitement de maladies inflammatoires. L’IL10 est la principale cytokine de type 2.
Elle favorise l’immunité humorale, réduit l’immunité cellulaire,
inhibe la synthèse de la majorité des cytokines inflammatoires
et des chimiokines (61). C’est donc une cytokine anti-inflammatoire immunomodulatrice ; cela peut être illustré par le fait
que des souris déficientes en IL10 sont plus sensibles au choc
septique et développent avec l’âge des entéropathies inflammatoires. L’IL10 commence à être utilisée dans les maladies
inflammatoires comme la maladie de Crohn (tentative aussi de
traitement avec les anti-TNF),ou la polyarthrite rhumatoïde
(61). Mais une des conditions initiales à cette immunothérapie
est de dépister et de traiter les infections, compte tenu de l’inhibition par l’IL10 de la réponse immune cellulaire.
Enfin, de nouvelles cytokines comme l’IL16 semblent prometteuses dans les études in vitro. L’IL16 est une chimiokine produite principalement par les cellules CD8, qui est le ligand naturel de la molécule CD4. Elle présente in vitro une activité
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
La compréhension du réseau des cytokines et l’interprétation
des données restent complexes et le passage des études in vitro
ou animales aux essais humains est souvent décevant. Ainsi,
pour l’instant, les principales indications dans le domaine de
l’infectiologie restent l’IFNα dans les hépatites B et C chroniques, l’IL2 dans les lymphopénies CD4 sévères et le G-CSF
ou le GM-CSF dans les neutropénies. L’intérêt des CSF pour
améliorer la capacité fonctionnelle des PNN et macrophages
dans les infections à germes intracellulaires devrait faire
l’objet d’études randomisées. L’IL12 aussi présente des
propriétés qui justifient de poursuivre son étude. Le problème
principal est notre trop faible connaissance du rôle précis des
cytokines et de leur interaction en réseau, et les traitements
actuels utilisent des molécules injectées par voie systémique
qui bouleversent l’équilibre du réseau des cytokines et induisent des effets secondaires. Aussi, l’utilisation de systèmes de
délivrance différents comme les liposomes, la thérapie génique
ou l’administration orale pourrait augmenter l’index thérapeu'
tique de ces molécules.
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
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Notre groupe de presse
a participé
au premier Grand Prix Éditorial organisé par le Syndicat
National de la Presse Médicale (SNPM), le 5 octobre dernier.
L’article “Qualité et risque zéro” a été sélectionné
pour le prix du meilleur éditorial.
Un grand bravo à l’auteur, T. Vallot,
pour cette distinction.
Merci à toute l’équipe
et rendez-vous dans deux ans pour de nouveaux prix !
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 9 - novembre 2000
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