Le problème des faibles doses en radiothérapie : quel risque de

Synthèse
General review
Volume 100 • N◦ 12 • décembre 2013
John Libbey Eurotext
©
Le problème des faibles doses
en radiothérapie : quel risque
de carcinogenèse radio-induite ?
The issue of low doses in radiation therapy and impact on
radiation-induced secondary malignancies
Cyrus Chargari1,2 , Jean-Marc Cosset3,4
1
Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, service d’oncologie-radiothérapie, 75005 Paris, France
Institut Gustave-Roussy, Inserm 1030, radiothérapie moléculaire, 94805 Villejuif, France
3 Institut Curie, département d’oncologie-radiothérapie, 75005 Paris, France
4 Hôpital privé des Peupliers, unité de radiothérapie, groupe Générale de Santé, 8, place de l’Abbé-Georges-Hénocque,
75013 Paris, France
<[email protected]>
2
Article reçu le 17 septembre
2013,
accepté le 19 septembre 2013
Tirés à part : J.-M. Cosset
doi : 10.1684/bdc.2013.1855
Pour citer cet article : Chargari C, Cosset JM. Le problème des faibles doses en radiothérapie : quel risque de
carcinogenèse radio-induite ? Bull Cancer 2013 ; 100 : 1333-42.
doi : 10.1684/bdc.2013.1855.
Résumé. Plusieurs études suggèrent fortement qu’il
existe une augmentation du risque de seconds cancers
chez les patients longs survivants d’un premier cancer
et ayant reçu une radiothérapie dans l’historique
de leurs traitements. Le plus souvent, les cancers
radio-induits surviennent dans les volumes exposés
aux plus fortes doses d’irradiation. Cependant, l’impact
des « faibles » doses (< 5 Gy) dans la carcinogène
radio-induite est d’autant plus important à considérer
que les techniques modernes de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) ou
de radiothérapie stéréotaxique augmentent significativement les volumes concernés par ces faibles doses.
Le risque inhérent à ces nouvelles technologies est
discuté et les estimations réalisées sont étroitement
dépendantes du modèle de risque utilisé. Ainsi, le
modèle linéaire sans seuil, remis en question par
certains auteurs, suggère que la RCMI pourrait doubler
le risque de seconds cancers. Il semble que seule la
protonthérapie permette de protéger les tissus sains à la
fois des faibles et des fortes doses. À l’exception notable
des tumeurs pédiatriques, où le risque de seconds cancers (beaucoup plus important que chez l’adulte) doit
impérativement être pris en compte, les données épidémiologiques tendent à relativiser le risque de second
cancer lié aux faibles doses. Cependant, le recul
clinique demeure encore insuffisant et une augmentation même modérée du risque de seconds cancers
pourrait dans certains cas contrebalancer le bénéfice
lié à une radiothérapie de haute précision. Il demeure
donc indispensable d’intégrer le risque inhérent aux
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
Abstract. Several studies have well documented
that the risk of secondary neoplasms is increasing
among patients having received radiation therapy
as part of their primary anticancer treatment. Most
frequently, radiation-induced neoplasms occur
in volume exposed to high doses. However, the
impact of “low” doses (<5 Gy) in radiation-induced
carcinogenesis should be clinically considered
because modern techniques of intensity-modulated
radiation therapy (IMRT) or stereotactic irradiation
significantly increase tissue volumes receiving
low doses. The risk inherent to these technologies
remains uncertain and estimates closely depend on
the chosen risk model. According to the (debated)
linear no-threshold model, the risk of secondary
neoplasms could be twice higher with IMRT, as
compared to conformal radiation therapy. It seems
that only proton therapy could decrease both high
and low doses delivered to non-target volumes.
Except for pediatric tumors, for which the unequivocal risk of second malignancies (much higher
than in adults) should be taken into account, epidemiological data suggest that the risk of secondary
cancer related to low doses could be very low, even
negligible in some cases. However, clinical followup remains insufficient and a marginal increase
in secondary tumors could counterbalance the
benefit of a highly sophisticated irradiation technique. It therefore remains necessary to integrate
the potential risk of new irradiation modalities in a
1333
C. Chargari, J.-M. Cosset
nouvelles technologies d’irradiation dans une évaluation au cas par cas intégrant les objectifs thérapeutiques
mais également les cofacteurs de risque, tels que l’âge
(essentiellement), les chimiothérapies associées ou le
mode de vie. Mots clés : faibles doses, irradiation, seconds cancers,
radiothérapie avec modulation d’intensité
Introduction
De nombreuses études soulignent qu’il existe un excès
du risque de seconds cancers chez les patients ayant
un antécédent de radiothérapie. En 2007, l’analyse de
11 cohortes de patients avait permis d’estimer que le
risque relatif (RR) de présenter un second cancer était de
1,31 (IC95 % : 1,15-1,49) après radiothérapie, comparé
à la population générale. Cette augmentation du risque
n’est pas spécifique à la radiothérapie, car le RR pour les
patients non irradiés était de 1,12 par rapport à la population générale. La comparaison des patients irradiés
avec les patients pris en charge pour un cancer, mais
n’ayant pas reçu de radiothérapie, montre un écart nettement plus faible, avec un RR de 1,08 (1,00-1,17) [1].
Ces seconds cancers surviennent préférentiellement à
proximité des volumes ayant reçu une dose intermédiaire ou élevée, définie comme une dose allant de 5 à
50 Gy, voire en plein volume de traitement. Ce constat
ne doit pas faire négliger l’impact des faibles doses dans
la carcinogenèse radio-induite. En effet, les organes
éloignés des volumes recevant les fortes doses sont également concernés par le risque de tumeur radio-induite,
à l’exception notable des sarcomes secondaires qui
se développent typiquement dans les volumes irradiés
aux plus fortes doses [2-4]. Par ailleurs, la problématique des faibles doses prend toute son importance avec
les évolutions des traitements réalisées au cours des
20 dernières années. Largement utilisées aujourd’hui
en routine, les « nouvelles » technologies comme
la radiothérapie conformationnelle avec modulation
d’intensité (RCMI) permettent de mieux « conformer »,
c’est-à-dire adapter, le volume irradié au volume cible.
En réduisant l’irradiation à fortes doses des organes
sains, il est possible de diminuer la toxicité déterministe
de la radiothérapie, voire d’envisager des stratégies
d’escalade de dose pour améliorer le contrôle locorégional. Cependant, ces techniques augmentent le
volume d’irradiation des tissus sains, bien que la dose
reçue soit faible, et certaines modélisations ont même
suggéré un doublement du risque de carcinogenèse
radio-induite par la RCMI [5]. Nous présentons ici un
état des lieux du risque de carcinogenèse radio-induite
et de la contribution respective des faibles doses, à
l’éclairage de l’impact des nouvelles technologies de
traitement.
1334
risk-adapted strategy taking into account therapeutic objectives but also associated risk factors, such
as age (essentially), chemotherapy, or life style. Key words: low doses, irradiation, secondary neoplasms,
intensity-modulated radiation therapy
Préambule : définition
des « faibles » doses
La définition des faibles doses, telle qu’on peut la trouver dans le rapport BEIR VII, est d’environ 0,1 Gy pour
les photons et les électrons utilisés en radiothérapie [6].
Ce seuil, basé sur des données de radioprotection, est
difficilement applicable à la radiothérapie et d’autres
définitions ont donc été proposées. Ainsi, le seuil supérieur de 5 Gy est plus souvent retenu pour définir les
« faibles » doses en radiothérapie, alors que les « fortes »
doses sont définies au-delà de 50 Gy. En revanche, ce
seuil de 5 Gy, cohérent dans le cadre du traitement
des cancers, est très supérieur aux 100 mSv (0,1 Gy),
le plus souvent considéré comme « seuil » du risque
carcinogène chez l’adulte.
Il existe schématiquement trois sources de rayonnements responsables de l’irradiation en dehors des
champs :
– le rayonnement diffusé dans le patient à partir des
faisceaux de traitement ;
– le rayonnement diffusé à partir de l’accélérateur, principalement ses collimateurs, les filtres, les caches et les
lames ;
– l’irradiation de « fuite » de la tête de la machine.
La contribution respective de ces sources d’irradiation
varie selon la région anatomique que l’on étudie. Dans
les régions de fortes doses, il s’agit principalement du
rayonnement diffusé dans le patient et du diffusé lié
aux collimateurs. Quand on s’éloigne des volumes de
traitement, dans les régions dites « intermédiaires »,
la contribution relative du rayonnement diffusé dans
le patient augmente. Enfin, dans les régions de faibles
doses, à distance, il s’agit principalement du diffusé
dans le patient et de l’irradiation de fuite de la tête de
la machine.
Faibles doses et carcinogenèse
radio-induite : données cliniques
Lymphomes de Hodgkin
Le bon pronostic de la maladie de Hodgkin localisée, l’utilisation sur une longue période de champs
de traitement étendus et le long recul sur de grandes
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
Problématique des faibles doses en radiothérapie
cohortes de patients ont fait de cette maladie l’un
des meilleurs modèles d’étude du risque de seconds
cancers radio-induits [7]. La technique réalisée dans
les années 1970 et 1980 utilisait une irradiation susdiaphragmatique en mantelet et/ou une irradiation en
« Y inversé » (plus ou moins complet), et délivrait
une dose de l’ordre de 40 Gy à de larges volumes.
Avec un suivi atteignant 20 à 25 ans, l’observation
d’un excès de seconds cancers a conduit à limiter
les volumes de traitement [7, 8]. Un jeune âge au
moment du traitement et l’étendue des champs de
radiothérapie sont les principaux facteurs de risque [913]. L’analyse du devenir des patients traités pour une
maladie de Hodgkin montre que les principaux types
de cancers secondaires sont le cancer du sein chez
la femme et de la thyroïde chez l’homme ; les deux
sexes sont touchés par les cancers des glandes salivaires, les cancers pleuropulmonaires et les tumeurs
cutanées et osseuses. Ces cancers surviennent majoritairement dans les zones de fortes doses [9-13]. Dores
et al. ont analysé 2 153 cas de seconds cancers survenant chez 32 591 patients traités entre 1935 et 1994,
et ont montré que le principal site concerné était le
poumon, avec un RR de 2,8. Il n’était pas retrouvé
d’incidence accrue des cancers touchant les organes
situés à distance des faisceaux ou systématiquement
protégés, comme le larynx [7]. Le risque de cancer
mammaire est particulièrement élevé. Pour une femme
âgée de 55 ans et irradiée à l’âge de 25 ans en mantelet pour une maladie de Hodgkin, il atteindrait 29 %
(IC95 % : 20,2-40,1) [14]. Ces données sont à nuancer
car le risque est inférieur lorsque l’irradiation mammaire incidente s’inscrit dans le traitement d’autres
pathologies, suggérant l’existence d’une susceptibilité
spécifique aux seconds cancers en cas de maladie
de Hodgkin [15, 16]. Par ailleurs, certains cofacteurs
de risque, comme l’utilisation d’une chimiothérapie
à base d’agents alkykants mais surtout le tabagisme,
augmentent exponentiellement le risque de seconds
cancers [12, 17-20]. Lorigan et al. ont effectué une analyse systématique des études ayant porté sur la toxicité
tardive du traitement des lymphomes. Le RR de cancer
pulmonaire était compris entre 2,6 et 7,0. La radiothérapie et la chimiothérapie contribuaient toutes deux à
cette augmentation du risque, sur un mode additif. Le
tabagisme multipliait le risque associé à chacun de ces
traitements [21]. Dans une étude cas-témoins incluant
plus de 19 000 patients traités pour un lymphome,
Travis et al. ont estimé que le tabagisme multipliait
par 20 le risque de cancer pulmonaire. Dans le sousgroupe des patients ayant reçu une radiothérapie et
des agents alkylants, le RR de cancer bronchopulmonaire était de 7,2 (IC95 % : 2,8-21,6) chez les
non-fumeurs ou lorsque le tabagisme était inférieur à
un paquet par jour. En cas de tabagisme supérieur à
un paquet par jour, le RR atteignait 49,1 (!) (IC95 % :
15,1-187) [22].
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
Cancers mammaires
Dans une revue extensive des seconds cancers survenant après traitement d’un cancer du sein chez
322 863 femmes diagnostiquées entre 1973 et 2000, le
risque était augmenté de 18 %. La radiothérapie entraînait un surcroît de seconds cancers de l’œsophage,
de cancers du poumon et de sarcomes [23]. Dans
la méta-analyse conduite en 2005 par l’Early Breast
Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), la
radiothérapie augmentait le risque de seconds cancers,
en particulier de cancers mammaires controlatéraux
(p = 0,002), et de cancers pulmonaires (p = 0,0007). Le
risque de cancer de l’œsophage était à la limite de
la significativité (p = 0,05) [24]. Dans l’expérience de
l’institut Curie, qui a porté sur 13 471 patientes recevant
une radiothérapie et 3 234 patientes témoins, le risque
cumulatif à dix ans était significativement augmenté
pour les sarcomes (p = 0,02) et les cancers pulmonaires
(p = 0,02), sans effet sur les autres types de cancers
situés plus à distance des faisceaux de radiothérapie [4].
Récemment, Berrington de Gonzalez et al. ont évalué
le risque de second cancer chez 182 057 survivantes à
cinq ans d’un traitement locorégional pour un cancer
du sein invasif. Avec un suivi médian de 13 ans, le RR de
second cancer solide était de 1,45 (IC95 % : 1,33-1,58)
pour les régions recevant des doses supérieures à 1 Gy
(poumon, œsophage, plèvre, os, tissus mous), mais de
1,09 seulement (IC95 % : 1,04-1,15) pour le cancer
mammaire controlatéral (irradiation de l’ordre de 1 Gy).
Il n’était pas montré d’augmentation du risque pour les
sites recevant des doses inférieures à 1 Gy [25]. Comme
pour les lymphomes, le tabagisme est un important
facteur de risque de survenue de cancers pulmonaires
après radiothérapie [26]. Il existe également des facteurs de risque non liés au traitement. Ainsi, une étude
publiée en 2011 montre un excès du RR de seconds
cancers non mammaires chez des patientes préménopausées, même si elles n’ont reçu ni radiothérapie, ni
traitement systémique adjuvant [27].
Cancers de la prostate
L’impact des irradiations prostatiques sur le risque de
second cancer est controversé et pourrait s’inscrire dans
un biais de surveillance ou de diagnostic [28, 29].
Cependant, plusieurs grandes études suggèrent une
élévation du risque de certains cancers, en particulier du cancer de vessie. L’analyse du devenir de
34 889 patients traités pour un cancer de la prostate
montre que le risque de carcinome urothélial de vessie n’est pas significativement augmenté après huit ans
de suivi [30]. Mais d’autres études portant sur plus de
120 000 patients montrent un excès significatif, mais
cependant faible, de la fréquence des tumeurs solides
chez les longs survivants irradiés, en particulier de carcinomes de vessie et du rectum, et des sarcomes dans
les champs de traitement [31]. Il semble cependant que
1335
C. Chargari, J.-M. Cosset
la différence s’explique surtout par un risque inférieur
de cancers dans le groupe chirurgical seul, peut-être en
raison de biais de sélection (ex. : moins de tabagisme
chez les opérés) [32]. Dans l’expérience de la Mayo
Clinic, seul le risque de cancer vésical était augmenté
et uniquement en situation adjuvante, une explication
possible étant que la paroi vésicale est alors davantage
irradiée [33]. D’autres auteurs rapportent des données
plus péjoratives. Ainsi, Bhojani et al. ont examiné le
risque de cancer de vessie, du rectum ou du poumon
après prostatectomie radicale (n = 8 455) ou radiothérapie (n = 9 390). À 60 mois ou plus du traitement,
le risque de cancer de vessie, du rectum, ou même
du poumon était significativement supérieur dans le
groupe radiothérapie (p = 0,02, p < 0,001, p = 0,004,
respectivement) [34]. Les données de la littérature sont
cependant concordantes pour souligner que le risque
lié à la curiethérapie est inférieur à celui de la radiothérapie externe, voire nul. L’analyse du devenir de
243 082 patients a montré que comparativement à la
prostatectomie, le RR de cancer de vessie était de
1,72 après radiothérapie (IC95 % : 1,55-1,90) versus 1,56 après association radiothérapie-curiethérapie
(IC95 % : 1,30-1,87) versus 1,23 après curiethérapie
seule (IC95 % : 1,01-1,50). Pour les cancers rectaux, il
était de 1,17 (IC95 % : 1,01-1,35) pour la radiothérapie,
mais non significatif pour l’association radiothérapiecuriethérapie ou la curiethérapie seule [35]. Huang
et al. ont rapporté leur expérience d’une cohorte de
2 120 patients ayant reçu une radiothérapie 2D (36 %),
3D ou avec modulation d’intensité (29 %), une curiethérapie (16 %) ou l’association d’une radiothérapie
2D à une curiethérapie (19 %). La comparaison avec
une cohorte appariée de patients traités chirurgicalement montrait que la radiothérapie externe augmentait
le risque de cancer à plus de cinq ans du traitement
(HR = 1,86 ; IC95 % : 1,36-2,55). En analysant les techniques utilisées, seule la radiothérapie 2D augmentait
le risque de second cancer, à moins que ne soit utilisée la technique du complément en curiethérapie [36].
Le risque absolu de seconds cancers semble donc très
faible, voire non significatif, en particulier avec les
techniques de traitement modernes et concerne principalement les organes situés dans les zones exposées
aux plus fortes doses [37].
Population pédiatrique
Globalement, les survivants d’une radiothérapie dans
l’enfance ont un risque de trois à six fois supérieur
de développer un second cancer, avec une incidence
cumulée de 3,5 à 25 %. Kleinerman a étudié les cancers de la thyroïde survenant après radiothérapie chez
des enfants, principalement irradiés pour des tumeurs
bénignes (plus de 10 000 irradiations pour traitement
d’une teigne et plus de 28 000 irradiations pour un
hémangiome), et ayant reçu des doses relativement
1336
faibles (en moyenne 0,1 à 1,4 Gy au niveau de la thyroïde). Pour les enfants âgés de moins de 15 ans au
moment de l’exposition, il existait une relation linéaire
dose-réponse à partir de 0,1 Gy et l’excès du RR était
de 7,7 (IC95 % : 2,1-2 8,7) par Gray. Le risque de cancer de la thyroïde diminue lorsque les patients sont
irradiés à un âge plus avancé, mais il persiste 30 ans
après l’exposition [37]. Ces données montrent que la
thyroïde des enfants est particulièrement sensible aux
effets carcinogènes de l’irradiation, même à des doses
très faibles. Pour des doses dépassant 1 à 2 Gy, il existe
également un risque accru de tumeurs cérébrales, qui
diminue quand les patients sont irradiés à un âge plus
avancé [38, 39]. Il faut intégrer à ce risque une susceptibilité génétique, en fonction de la tumeur primitive
initialement traitée. Ainsi, il a été montré que le ratio des
cas de cancers observés sur les cas attendus était de 6,4
(IC95 % : 5,7-7,1) chez des patients irradiés avant l’âge
de 21 ans, la plupart des cas de cancers survenant dans
les champs de traitement. Le risque était le plus élevé
lorsque les patients étaient traités pour un neuroblastome (RR = 24,2), mais il était nul pour les néoplasies
du système nerveux central [40, 41]. L’impact de la
chimiothérapie doit également pris en compte, en particulier celui des anthracyclines qui augmentent le risque
de seconds cancers [42].
Traitements modernes
et faibles doses
Imagerie de repositionnement
Le développement de technologies d’irradiation de
plus en plus précises oblige à l’amélioration des techniques d’imagerie embarquée et de repositionnement,
permettant elles-mêmes de réduire les marges autour
des volumes cibles. Cependant, la multiplication des
procédures d’imagerie entraîne elle-même une augmentation des faibles doses délivrées en dehors des
volumes cibles. La dose totale délivrée par une imagerie quotidienne au cours d’un traitement sur plusieurs
semaines peut dans certains cas dépasser le Gray, et
il faut alors la prendre en compte dans la dosimétrie.
Cependant, outre l’impact théorique sur le risque de
carcinogenèse à distance du volume cible, on ignore
aujourd’hui quels sont les effets biologiques d’une irradiation à faibles doses liée à l’imagerie, et en particulier
dans quelle mesure l’impact d’une telle irradiation sur
les mécanismes adaptatifs (systèmes de réparation, etc.)
peut affecter la réponse à la radiothérapie quand la
séance de traitement est réalisée immédiatement après
l’imagerie de repositionnement. Kan et al. ont étudié les doses délivrées par la tomographie à faisceaux
coniques (CBCT), utilisée dans le cadre d’une radiothérapie guidée par l’imagerie embarquée. La dose
efficace délivrée était de 10,3 mSv pour une imagerie
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
Problématique des faibles doses en radiothérapie
de la région oto-rhino-laryngée et atteignant 27,3 mSv
pour une imagerie thoracique. Ces données suggèrent
que la réalisation quotidienne d’une imagerie de type
CBCT pourrait augmenter le risque de second cancer
[43]. Un projet de soutien aux techniques innovantes et
coûteuses (STIC) en cours vise à évaluer la radiothérapie
guidée par l’imagerie dans le cancer de la prostate et en
particulier la fréquence optimale des contrôles de repositionnement. Un suivi prolongé sera nécessaire afin de
mettre en évidence un éventuel impact sur le risque de
seconds cancers.
Radiothérapie conformationnelle
avec modulation d’intensité
La RCMI permet de diminuer les volumes recevant
des fortes doses d’irradiation. Cette amélioration est
permise par le gradient de dose de la technique et
la diminution du rayonnement diffusé du collimateur
et/ou dans le patient. En effet, les faisceaux sont habituellement plus petits et les filtres dynamiques génèrent
moins d’irradiation diffusée que les filtres mécaniques.
Cependant, l’utilisation de la RCMI et d’un nombre plus
élevé de faisceaux augmente le volume irradié à doses
faibles et intermédiaires. De plus, c’est l’irradiation de
fuite au niveau de la tête qui prédomine à distance
des volumes cibles. Par conséquent, la dose « faible »
distribuée avec la RCMI augmente, puisque le nombre
d’unités moniteurs (UM) nécessaires au traitement pour
délivrer la dose attendue à la tumeur est plus élevé,
d’un rapport 3 à 4, comparativement à la radiothérapie
conformationnelle 3D. Le choix de l’énergie des photons utilisés est également un facteur d’irradiation en
dehors des volumes de traitement, car les fortes énergies
sont un facteur de production de neutrons secondaires.
Ainsi, Schneider et al. ont fait l’estimation que la RCMI
de la prostate utilisant des photons de 6 MV augmenterait le risque de 15 % en comparaison à une
radiothérapie conventionnelle à quatre faisceaux, et
que cette augmentation atteindrait 20 et 60 % pour des
photons de 15 et 18 MV, respectivement [44]. D’autres
auteurs se sont intéressés à la radiothérapie postopératoire des cancers du col utérin et de l’endomètre et
ont également calculé un risque accru lié à l’utilisation
de photons de haute énergie dans le cadre d’une RCMI
[45].
Il faut noter le cas de l’utilisation de filtres mécaniques en radiothérapie conformationelle 3D, qui est
un facteur important d’augmentation du nombre d’UM
[46, 47]. Followill et al. ont évalué la dose équivalente corps entier délivrée par différentes techniques
de traitement et estimé le risque de second cancer
lié à une irradiation focalisée à la dose de 70 Gy.
Avec une radiothérapie conventionnelle, l’utilisation de
filtres mécaniques augmentait le risque, quelle que soit
l’énergie photonique utilisée, en augmentant le nombre
d’UM et le rayonnement diffusé [48]. Dans une étude
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
prospective portant sur 120 patientes prises en charge
pour un cancer du sein (50 Gy), Woo et al. ont mesuré la
dose d’irradiation à quatre sites distincts et ont montré
que la dose minimale diffusée reçue à un point situé
sur l’abdomen allait de 0,06 à 1,55 Gy. L’utilisation
de filtres mécaniques comme technique de compensation était le facteur le plus significativement associé
à une augmentation du rayonnement diffusé, triplant
la dose délivrée en dehors du faisceau, en comparaison à un traitement par RCMI et filtres dynamiques
[49]. Fréquemment utilisés pour une irradiation mammaire classique, les filtres mécaniques sont donc un
facteur d’irradiation à faibles doses qui pourrait augmenter le risque de second cancer, encourageant donc
l’utilisation de filtres dynamiques.
Tomothérapie hélicoïdale
La tomothérapie hélicoïdale (« tomothérapie »)
présente l’intérêt d’une irradiation avec rotation hélicoïdale d’une source de photons de 6 MV. Elle permet
de créer des gradients de dose étroits autour des
volumes cibles [50]. Cependant, l’irradiation hélicoïdale augmente également le volume de tissu sain irradié
à faibles doses. Dès 1997, Followill et al. avaient estimé
la probabilité de décéder d’un second cancer après
une irradiation à la dose de 70 Gy, et estimé que le
risque était de 2,5 % pour une tomothérapie hélicoïdale avec photons de 6 MV, soit plus du double du
risque d’une RCMI avec photons de 6 MV. Cependant,
ce risque estimé restait inférieur à celui lié à une RCMI
utilisant des photons de plus haute énergie (4,5 % pour
la RCMI 18 MV, 8,4 % pour la RCMI 25 MV) [48].
L’augmentation du nombre d’UM pour les traitements
en tomothérapie aurait pu laisser présager une augmentation plus significative du risque, mais ce désavantage
était compensé par le fait qu’une irradiation à énergies
élevées augmente la production de neutrons secondaires. Plusieurs auteurs ont calculé les doses délivrées
en dehors des champs de traitement par la tomothérapie
sérielle et hélicoïdale, et montré qu’elle était supérieure
à celle délivrée par des traitements conventionnels [51].
Cependant, cette augmentation pourrait être compensée par les améliorations réalisées sur les appareils de
nouvelle génération :
– la diminution du rayonnement résiduel de fuite
autour de la tête de l’accélérateur ;
– l’amélioration de l’homogénéité de la dose ;
– la réduction de la dose intégrale délivrée aux organes
sains [52-54].
Radiothérapie stéréotaxique :
l’exemple du Cyberknife®
Le Cyberknife® utilise un accélérateur de 6 MV monté
sur un robot sophistiqué [55]. Bien que l’irradiation soit
très précise, car réalisée au moyen d’un grand nombre
1337
C. Chargari, J.-M. Cosset
de petits faisceaux, le nombre d’inclinaisons de bras
nécessaire au traitement peut être considérable et donc
augmente le volume de tissus sains recevant des faibles
doses, tout comme un rayonnement de fuite, initialement non négligeable, de la tête de l’appareil. Ce
volume peut être réduit en fonction de la technique
utilisée, ainsi que des moyens d’optimisation du plan
de traitement. Petti et al. ont mesuré les doses délivrées
en dehors des volumes de traitement par la radiochirurgie au Cyberknife® [56]. Les auteurs ont montré
que le volume concerné par les faibles doses pouvait
être deux à cinq fois supérieur à celui d’un traitement
en Gammaknife® , et environ quatre fois supérieur à
celui d’une RCMI. Par la suite, les constructeurs de
Cyberknife® ont fait progresser les appareils pour diminuer le rayonnement de fuite au niveau de la tête et
donc la dose délivrée à distance des faisceaux, cette
réduction pouvant atteindre 40 à 70 %, selon la distance à la cible où la mesure est effectuée [57, 58].
Protonthérapie
La technique de protonthérapie permet une distribution
de dose d’irradiation extrêmement précise en profondeur, tout en épargnant les tissus sains avoisinants.
Elle est particulièrement utile, et d’ailleurs utilisée, en
oncologie pédiatrique. Plusieurs études dosimétriques
soulignent que la protonthérapie diminue la dose délivrée totale à l’organisme pour une irradiation focalisée,
en comparaison à une RCMI ou même une radiothérapie conformationnelle 3D [44, 59, 60]. Ainsi, Hoppe
et al. ont montré que la protonthérapie, utilisée pour
une irradiation de type involved node d’un lymphome
de Hodgkin, diminuait le volume de tissus sain recevant 4 Gy de 51 %, en comparaison à une radiothérapie
conformationnelle, et de 59 %, en comparaison à une
RCMI [59]. Une autre étude a comparé protonthérapie et RCMI pour une radiothérapie prostatique ou de
la sphère ORL et calculé que les doses moyennes délivrées à 20-60 cm de l’isocentre lors d’une RCMI étaient
de l’ordre de 1 à 3 mSv/Gy, nettement supérieures à
celles délivrées par une protonthérapie. Pour certains
auteurs, les calculs de dose équivalente estiment que
le risque de seconds cancers survenant en dehors des
faisceaux de traitement est cinq fois supérieur pour une
RCMI que pour une protonthérapie de la prostate [60].
La technique de protonthérapie présente cependant
quelques limites, en particulier lorsque les faisceaux
de protons sont filtrés de manière passive. Il en résulte
une production de neutrons secondaires qui contribue
significativement à la dose délivrée en dehors des faisceaux [5]. La dose de neutrons reçue à distance par le
patient au cours d’une protonthérapie dépend principalement du type de machine, de l’énergie du faisceau, de
la présence d’air, de la distance aux bords du faisceau,
des dimensions du faisceau et du volume de traitement.
Bien que la dose physique soit faible, l’efficacité bio-
1338
logique relative des neutrons secondaires est élevée et
doit être prise en compte. Les appareils de protonthérapie les plus récents utilisent la technique du faisceau
de protons « balayés » (scanned beam, par opposition
au scattered beam), qui diminue très significativement
la production de neutrons secondaires. Récemment,
Chung et al. ont rapporté les résultats rétrospectifs et
non randomisés d’une cohorte de 558 patients ayant
reçu une protonthérapie entre 1973 et 2001 qu’ils ont
comparé à 558 patients de la SEER appariés et traités au
moyen de photons. Avec un suivi médian de six à sept
ans, les auteurs montraient une incidence inférieure de
cancers secondaires dans le groupe « protonthérapie »
(4,2 % versus 7,5 % ; p = 0,009) [61], mais ces résultats sont relativisés dans un éditorial publié dans le
même numéro du journal, car la différence porte quasi
uniquement sur les cancers « secondaires » survenus
dans les cinq ans suivant l’irradiation, ce qui paraît peu
compatible avec ce que nous savons des longs délais
d’apparition des cancers radio-induits [62]. Un suivi
plus prolongé demeure donc indispensable avant de
conclure à un effet bénéfique de la protonthérapie en
matière de cancers radio-induits.
Modélisation du risque
Vu la relative rareté et l’imprécision fréquente des
données issues directement de la clinique, les effets
biologiques des faibles doses sont souvent basés sur
des estimations réalisées à partir des observations faites
chez les survivants des irradiations d’Hiroshima et
de Nagasaki. Par ailleurs, ces estimations utilisent le
modèle linéaire sans seuil, qui postule que le risque par
Gray est proportionnel à la dose, et cela quelle que soit
la dose (aussi faible soit-elle). D’après ce modèle, toute
dose est donc potentiellement carcinogène, même si
elle est infinitésimale. . . Par ailleurs, le modèle postule
que le risque augmente linéairement avec la dose, y
compris à très fortes doses.
Deux auteurs ont calculé le risque de second cancer
en utilisant le modèle linéaire sans seuil et en se limitant à l’analyse des zones de faibles doses. De cette
façon, ils ont estimé, comme déjà noté, que le risque
de seconds cancers était doublé avec l’utilisation de
la RCMI, avec un risque par organe allant de 1,2 à
2,4 [63, 64]. Cependant, les effets biologiques des irradiations sont probablement plus complexes que ne le
suggère le modèle linéaire sans seuil (ou modèle dit
linear no-threshold [LNT]). Des données précliniques et
cliniques suggèrent des modèles alternatifs au modèle
LNT, lequel pourrait surestimer le risque lié aux faibles
doses, et de plus ne paraît pas bien adapté aux fortes
doses de la radiothérapie.
Plusieurs extrapolations sont possibles pour des doses
inférieures à 100 mSV. Ainsi, le modèle avec seuil
repose sur le postulat que les faibles doses sont inoffensives sous un certain seuil. Le modèle de réponse
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
Problématique des faibles doses en radiothérapie
adaptative suggère même un effet protecteur. Ce
modèle repose sur l’observation que des cellules irradiées à ces faibles doses présentent moins d’anomalies
chromosomiques lorsqu’elles sont exposées ensuite à
des fortes doses, en comparaison aux cellules irradiées d’emblée à fortes doses [65]. Ce modèle fait
appel à l’activation par les faibles doses de mécanismes de réparation de l’ADN. Inversement, le modèle
d’effet bystander suggère à partir d’observations précliniques que l’irradiation à faibles doses pourrait être
encore plus délétère que ne le prédit le modèle linéaire
sans seuil, peut-être par l’intermédiaire d’interactions
cellule-cellule impliquant des interleukines ou d’autres
cytokines du stress oxydatif, ou encore du fait de
l’impact du microenvironnement [66]. En réalité, il
semble que la validité de ces modèles dépende de multiples paramètres et des conditions expérimentales, en
particulier de la physiologie cellulaire (comme la phase
dans le cycle ou le type de culture), ainsi que du choix
des particules utilisées et de l’énergie des faisceaux de
rayonnement.
En pratique clinique, les faibles doses telles qu’elles
sont définies dans les modèles de risque (quelques milligrays) sont difficilement exploitables, et les « faibles »
doses utilisées en radiothérapie (quelques Grays) sont
par définition, de fait, des doses « intermédiaires à élevées » pour le radioprotectionniste et le radiobiologiste.
Par ailleurs, à l’autre extrémité de la courbe, le
modèle linéaire sans seuil est très discuté pour des
doses dépassant 2,5 mSv, qui semblent plus pertinentes
en radiothérapie pour le risque de carcinogenèse.
L’analyse de la littérature montre, on l’a vu, que le
risque se situe surtout dans les régions des fortes doses.
Mais pour les « très fortes » doses, la courbe doseeffet pourrait s’infléchir pour atteindre un plateau, voire
même diminuer, au-delà de 10 Gy, c’est-à-dire que
l’augmentation relative du risque diminuerait avec la
dose, à ces niveaux d’irradiation. Cette inflexion de
courbe s’expliquerait par la compétition entre mort et
transformation cellulaire (modèle compétitif) : une cellule tuée par l’irradiation ne pouvant donner naissance
à un cancer. Cette notion avec une courbe de risque en
« cloche » est ancienne, puisque remontant aux travaux
de Gray qui datent de plus d’un demi-siècle [67].
Une difficulté supplémentaire dans l’appréciation du
risque est qu’il existe une grande hétérogénéité entre
organes, et aussi dans l’impact du volume relatif
d’organe irradié. Par exemple, Schneider et al. ont
estimé que pour un organe recevant 2 Gy dans 50 %
de son volume et 18 Gy dans le reste de son volume, le
RR calculé de cancer était de 14 si on étudiait la dose
moyenne, mais de 8 si on étudiait la dose pondérée. Le
travail de Schneider montrait une courbe en cloche audelà de 5 Gy, avec un risque de cancer dans les fortes
doses inférieur à celui calculé par le modèle linéaire
sans seuil [68].
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
D’autres éléments remettent en cause l’utilisation du
modèle, issus des survivants des bombes A. Dans une
large cohorte de patientes traitées pour un cancer du
sein, le risque de seconds cancers était, encore une
fois, à dose égale, très inférieur à celui des survivants
de la bombe A, avec un excès du RR de 0,002 pour les
patientes traitées versus 0,3 selon l’estimation d’après
le modèle linéaire sans seuil. En effet, l’effet carcinogène pourrait être proche de nul lorsque l’irradiation
est délivrée sur un mode fractionné, avec des doses par
fraction souvent inférieures à 150 mGy, comme c’est
le cas à distance des volumes de traitement [69], alors
qu’à Hiroshima et Nagasaki, la dose avait été délivrée
en une fraction de seconde. Une méta-analyse publiée
en 2011 a estimé l’excès de RR de seconds cancers
à 0,4 pour des enfants ayant reçu une radiothérapie,
ce qui est beaucoup plus faible que l’excès de RR des
survivants des bombes atomiques [70].
Sachs et Brenner ont proposé un modèle intégrant
des données biologiques et quantitatives, ainsi que le
fractionnement. Ce modèle, qui permettrait de mieux
évaluer le risque de second cancer du sein ou du
poumon, présente également un plateau au-delà de
quelques Grays [71]. Contredisant les estimations alarmistes de Hall et Kry, d’autres auteurs ont tenu compte
des régions de fortes doses et utilisé la notion de « dose
équivalente » qui permet d’estimer le risque de cancer
radio-induit à partir d’estimations 3D. Ils montraient
que le risque de seconds cancers était le même pour
une radiothérapie conformationnelle utilisant des photons de 18 MV et une RCMI avec photons de 15 MV
[72]. Ruben et al. ont également comparé le risque
carcinogène de la RCMI et de la radiothérapie conformationnelle 3D, en tenant compte de l’ensemble des
organes, et pas uniquement de ceux inclus dans les histogrammes dose-volume. Leur étude suggérait un effet
carcinogène comparable entre les deux techniques de
traitement [73]. Puisque les estimations du risque réalisées sur ces modèles sont des sujets de controverses et
qu’aucun modèle n’a réellement été validé, la meilleure
appréciation de l’impact de l’irradiation demeure, malgré leurs imprécisions relatives, l’analyse des données
cliniques et épidémiologiques disponibles sur la carcinogenèse.
Conclusion
Les nouvelles techniques d’irradiation ont fait naître la
problématique du compromis entre diminution significative de la toxicité radio-induite et augmentation
modélisée mais non démontrée du risque de seconds
cancers [74]. Il est donc indispensable d’adapter le
choix de la technique d’irradiation à l’histoire naturelle de la maladie et aux caractéristiques du patient,
en particulier son âge. L’analyse de la littérature semble
bien montrer qu’à l’exception des enfants, le risque
1339
C. Chargari, J.-M. Cosset
Distribution de la dose
en dehors des faisceaux
RT 2D et coins
mécaniques
RCMI
RT 3D
RT 2D
Protonthérapie
Faibles
doses
Doses
intermediaires
Fortes
doses
Volume
cible
Figure 1. Vision schématique de l’impact du choix de la technique de traitement sur la distribution des doses d’irradiation en
dehors des volumes de traitement. RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité.
de cancer radio-induit est faible (voire quasi nul dans
certains cas – patients âgés), avec l’utilisation des techniques modernes de traitement, et en tout cas bien
inférieur au risque attendu à partir du modèle linéaire
sans seuil de la cohorte des survivants des bombes
atomiques. Un âge jeune au traitement est un facteur
majeur de survenue de seconds cancers. Dans la population pédiatrique, l’impact des faibles doses sur le
risque de carcinogenèse est significatif et il doit entrer
en considération dans le choix de la technique de traitement. Les avantages balistiques de la protonthérapie
en font une technique de référence pour les irradiations
curatives en oncologie pédiatrique.
La plus large étude disponible en la matière, publiée en
2011, a porté sur 647 672 patients avec un suivi moyen
de 12 ans. Parmi eux, 60 271 (9 %) ont développé un
second cancer solide. Le RR de second cancer lié à
la radiothérapie dépendait de la localisation tumorale
initialement irradiée. Il atteignait 1,43 (IC95 % : 1,131,84) après traitement d’une tumeur testiculaire. Le RR
était globalement supérieur pour des doses délivrées
dépassant 5 Gy, diminuait quand l’âge au diagnostic
était plus avancé et augmentait au cours du temps.
Selon les estimations des auteurs, cinq cancers survenaient en excès à 15 ans pour 1 000 patients recevant
une radiothérapie [75]. Les volumes d’irradiation ont
un impact important, la diminution des volumes liés à
la technique de curiethérapie permettant de réduire le
risque à probablement zéro. Comme le schématise la
figure 1, la RCMI et les techniques stéréotaxiques diminuent les volumes de tissus sains irradiés à fortes doses.
Ces techniques modernes augmentent en revanche les
faibles doses délivrées à distance des volumes cibles, à
1340
moins qu’on ne les compare à une RT 3D conformationelle utilisant les filtres en coin mécaniques, qui sont
(étaient ?) des contributeurs importants à l’irradiation
en dehors des volumes de traitement.
Bien qu’il existe un risque théorique d’augmentation du
risque de carcinogenèse selon le modèle linéaire sans
seuil, l’augmentation du risque pourrait être compensée par l’amélioration de la balistique, puisque la
plupart des cancers radio-induits surviennent à proximité des volumes cibles. Il faut s’attacher à diminuer
les volumes irradiés chaque fois que c’est possible
sans compromettre l’efficacité thérapeutique (cas de
l’irradiation adjuvante de la chaîne mammaire interne
en cancérologie mammaire ou de l’irradiation ganglionnaire pelvienne pour le cancer de la prostate).
La prise en compte de paramètres tels que le mode de
vie, les prédispositions génétiques ou le choix de la
chimiothérapie devrait permettre de mettre en application des stratégies préventives qui dépassent le seul
problème de la radiothérapie. En parallèle, le suivi
prolongé des cohortes de patients traités en situation
curative par RCMI est nécessaire pour mieux évaluer
dans le temps l’impact de ces techniques sur le risque
de second cancer. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt
en rapport avec l’article.
Références
1. Suit H, Goldberg S, Niemierko A, et al. Secondary carcinogenesis
in patients treated with radiation: a review of data on radiationinduced cancers in human, non-human primate, canine and rodent
subjects. Radiat Res 2007 ; 167 : 12-42.
2. Huang J, Mackillop WJ. Increased risk of soft tissue sarcoma after radiotherapy in women with breast carcinoma. Cancer
2001 ; 92 : 172-80.
3. Rubino C, de Vathaire F, Shamsaldin A, Labbe M, Lê MG. Radiation dose, chemotherapy, hormonal treatment and risk of second
cancer after breast cancer treatment. Br J Cancer 2003 ; 89 : 840-6.
4. Kirova YM, De Rycke Y, Gambotti L, Pierga JY, Asselain B, Fourquet A. Second malignancies after breast cancer: the impact of
different treatment modalities. Br J Cancer 2008 ; 98 : 870-4.
5. Hall EJ. Intensity-modulated radiation therapy, protons, and the
risk of second cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 65 : 1-7.
6. BEIR. Health risks from exposure to low levels of ionizing radiation:
BEIR VII, phase 2. Washington, DC : National Academy of Science,
2006.
7. Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al. Second malignant
neoplasms among long-term survivors of Hodgkin’s disease:
a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol
2002 ; 20 : 3484-94.
8. Hodgson DC, Gilbert ES, Dores GM, et al. Long-term solid cancer
risk among 5-year survivors of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol
2007 ; 25 : 1489-97.
9. Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al. Breast cancer and other
second neoplasms after childhood Hodgkin’s disease. N Engl J Med
1996 ; 334 : 745-51.
10. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, et al. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s
disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol
2003 ; 21 : 4386-94.
11. Guibout C, Adjadj E, Rubino C, et al. Malignant breast tumors
after radiotherapy for a first cancer during childhood. J Clin Oncol
2005 ; 23 : 197-204.
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
Problématique des faibles doses en radiothérapie
12. Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE, et al. Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. J Natl
Cancer Inst 2002 ; 94 : 182-92.
13. Cosset JM, Henry-Amar M, Dietrich PY, et al. Secondary solid
tumors after Hodgkin’s disease radiotherapy; experience at the Gustave Roussy Institute. Bull Cancer 1992 ; 79 : 387-8.
14. Longo DL. Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a
Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 2005 ; 97 : 1394-5.
15. Guibout C, Adjadj E, Rubino C, et al. Malignant breast tumors
after radiotherapy for a first cancer during childhood. J Clin Oncol
2005 ; 23 : 197-204.
16. Travis LB, Rabkin CS, Brown LM, et al. Cancer survivorship–
genetic susceptibility and second primary cancers: research strategies
and recommendations. J Natl Cancer Inst 2006 ; 98 : 15-25.
17. Van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, et al. Roles of radiotherapy and smoking in lung cancer following Hodgkin’s disease. J
Natl Cancer Inst 1995 ; 87 : 1530-7.
18. Gilbert ES, Stovall M, Gospodarowicz M, et al. Lung cancer after
treatment for Hodgkin’s disease: focus on radiation effects. Radiat
Res 2003 ; 159 : 161-73.
19. O’Brien MM, Donaldson SS, Balise RR, Whittemore AS, Link
MP. Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin’s
lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin
Oncol 2010 ; 28 : 1232-9.
20. Swedlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al. Second cancer risk
after chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma: a collaborative British
Cohort Study. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 4096-104.
21. Lorigan P, Radford J, Howell A, Thatcher N. Lung cancer after
treatment for Hodgkin’s lymphoma: a systematic review. Lancet
Oncol 2005 ; 6 : 773-9.
22. Travis L, Gospodarowicz M, Curtis R, et al. Lung cancer following
chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. J Natl Cancer
Inst 2002 ; 94 : 182-91.
23. Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al. New malignancies among
cancer survivors: SEER cancer registries, 1973-2000. Bethesda,
MD : National Cancer Institute, 2006 (NIH Publ. No. 05-5302).
24. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and
of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
Lancet 2005 ; 366 : 2087-106.
25. Berrington de Gonzalez A, Curtis RE, Gilbert E, et al. Second solid
cancers after radiotherapy for breast cancer in SEER cancer registries.
Br J Cancer 2010 ; 102 : 220-6.
26. Neugut AI, Murray T, Santos J, et al. Increased risk of lung cancer
after breast cancer radiation therapy in cigarette smokers. Cancer
1994 ; 73 : 1615-20.
27. Langballe R, Olsen JH, Andersson M, Mellemkjær L. Risk for
second primary non-breast cancer in pre- and postmenopausal
women with breast cancer not treated with chemotherapy, radiotherapy or endocrine therapy. Eur J Cancer 2011 ; 47 : 946-52.
28. Movsas B, Hanlon AL, Pinover W. Is there an increased risk of
second primaries following prostate cancer irradiation? Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1998 ; 41 : 251-5.
29. Thellenberg C, Malmer B, Tavelin B. Second primary cancer in
men with prostate cancer: an increased risk of male breast cancer. J
Urol 2003 ; 169 : 1345-8.
30. Neugut AI, Ahsan H, Robinson E. Bladder carcinoma and other
second malignancies after radiotherapy for prostate carcinoma. Cancer 1997 ; 79 : 1600-4.
31. Moon K, Stukenborg GJ, Keim J, Theodorescu D. Cancer incidence after localized therapy for prostate cancer. Cancer 2006 ; 107 :
991-8.
32. Kendal WS, Eapen L, Macrae R, Malone S, Nicholas G. Prostatic irradiation is not associated with any measurable increase in
the risk of subsequent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006 ; 65 : 661-8.
33. Chrouser K, Leibovich B, Bergstralh E, Zincke H, Blute M. Bladder
cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation
for prostate cancer. J Urol 2005 ; 174 : 107-10.
34. Bhojani N, Capitanio U, Suardi N, et al. The rate of secondary
malignancies after radical prostatectomy versus external beam radiation therapy for localized prostate cancer: a population-based study
on 17,845 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 ; 76 : 342-8.
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013
35. Nieder AM, Porter MP, Soloway MS. Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer: a
population based cohort study. J Urol 2008 ; 180 : 2005-9.
36. Huang J, Kestin LL, Ye H, Wallace M, Martinez AA, Vicini
FA. Analysis of second malignancies after modern radiotherapy versus prostatectomy for localized prostate cancer. Radiother Oncol
2011 ; 98 : 81-6.
37. Zelefsky MJ, Housman DM, Pei X, et al. Incidence of secondary
cancer development after high-dose intensity-modulated radiotherapy and image-guided brachytherapy for the treatment of
localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 ; 83 :
953-9.
38. Kleinerman RA. Cancer risks following diagnostic and therapeutic radiation exposure in children. Pediatr Radiol 2006 ; 36 : 121-5.
39. Taylor AJ, Little MP, Winter DL, et al. Population-based risks of
CNS tumors in survivors of childhood cancer: the British Childhood
Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 5287-93.
40. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y, et al. Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: Childhood Cancer
Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 618-29.
41. Bassal M, Mertens AC, Taylor L, et al. Risk of selected subsequent carcinomas in survivors of childhood cancer: a report
from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2006 ; 24 :
476-83.
42. Henderson TO, Rajamaran P, Stovall M, et al. Risk factors associated with secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a
report from the Childhood Cancer Survivor Study. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2012 ; 84 : 225-30.
43. Kan MW, Leung LH, Wong W, Lam N. Radiation dose from cone
beam computed tomography for image-guided radiation therapy. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ; 70 : 272-9.
44. Schneider U, Lomax A, Pemler P, et al. The impact of IMRT
and proton radiotherapy on secondary cancer incidence. Strahlenther
Onkol 2006 ; 11 : 647-52.
45. Zwahlen DR, Ruben JD, Jones P, Gagliardi F, Millar JL, Schneider U. Effect of intensity-modulated pelvic radiotherapy on second
cancer risk in the postoperative treatment of endometrial and cervical
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 ; 74 : 539-45.
46. Klein EE, Maserang B, Wood R, Mansur D. Peripheral doses from
pediatric IMRT. Med Phys 2006 ; 33 : 2525-31.
47. Mansur DB, Klein EE, Maserang BP. Measured peripheral dose
in pediatric radiation therapy: a comparison of intensity-modulated
and conformal techniques. Radiother Oncol 2007 ; 82 : 179-84.
48. Followill D, Geis P, Boyer A. Estimates of whole-body dose equivalent produced by beam intensity modulated conformal therapy. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 38 : 667-72.
49. Woo TC, Pignol JP, Rakovitch E, et al. Body radiation exposure in
breast cancer radiotherapy: impact of breast IMRT and virtual wedge
compensation techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 65 : 528.
50. Bichay T, Cao D, Orton CG. Point/counterpoint. Helical tomotherapy will ultimately replace linear accelerator based IMRT
as the best way to deliver conformal radiotherapy. Med Phys
2008 ; 35 : 1625-8.
51. Xu XG, Bednarz B, Paganetti H. A review of dosimetry studies
on external-beam radiation treatment with respect to second cancer
induction. Phys Med Biol 2008 ; 53 : 193-241.
52. Ramsey C, Seibert R, Mahan SL, Desai D, Chase D. Out-of-field
dosimetry measurements for a helical tomotherapy system. J Appl
Clin Med Phys 2006 ; 7 : 1-11.
53. Shi C, Peñagarícano J, Papanikolaou N. Comparison of IMRT
treatment plans between linac and helical tomotherapy based on integral dose and in homogeneity index. Med Dosim 2008 ; 33 : 215-21.
54. Di Betta E, Fariselli L, Bergantin A, et al. Evaluation of the peripheral dose in stereotactic radiotherapy and radiosurgery treatments.
Med Phys 2010 ; 37 : 3587-94.
55. Dieterich S, Pawlicki T. Cyberknife image-guided delivery and
quality assurance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ; 71 : 126-30.
56. Petti PL, Chuang CF, Smith V, Larson DA. Peripheral doses in
CyberKnife radiosurgery. Med Phys 2006 ; 33 : 1770-9.
57. Chuang C, Larson D, Zytkovicz A, Smith V, Petti P. Peripheral
dose measurement for CyberKnife radiosurgery with upgraded linac
shielding. Med Phys 2008 ; 35 : 1494-6.
1341
C. Chargari, J.-M. Cosset
58. Di Betta E, Fariselli L, Bergantin A, et al. Evaluation of the peripheral dose in stereotactic radiotherapy and radiosurgery treatments.
Med Phys 2010 ; 37 : 3587-94.
59. Hoppe BS, Flampouri S, Su Z, et al. Consolidative involved-node
proton therapy for stage IA-IIIB mediastinal Hodgkin lymphoma: preliminary dosimetric outcomes from a phase II study. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2012 ; 83 : 260-7.
60. Yoon M, Ahn SH, Kim J, et al. Radiation-induced cancers from
modern radiotherapy techniques: intensity-modulated radiotherapy
versus proton therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 ; 77 : 147785.
61. Chung C, Yock T, Nelson K, Xu Y, Keating NL, Tarbell NJ. Incidence of second malignancies among patients treated with proton
versus photon radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 ; 87 :
46-52.
62. Bekelman JE, Schultheiss T, Berrington de Gonzalez A. Subsequent malignancies after photon versus proton therapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2013 ; 87 : 10-2.
63. Hall EJ, Wuu CS. Radiation-induced second cancers: the impact
of 3D-CRT and IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 ; 56 :
83-8.
64. Kry SF, Salehpour M, Followill DS, et al. The calculated risk
of fatal secondary malignancies from intensity-modulated radiation
therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 ; 62 : 1195-203.
65. Olivieri G, Bodycote J, Wolff S. Adaptive response of human
lymphocytes to low concentrations of radioactive thymidine. Science
1984 ; 223 : 594-7.
66. Zhou H, Suzuki M, Randers-Pehrson G, et al. Radiation risk to
low fluences of alpha particles may be greater than we thought. Proc
Natl Acad Sci U S A 2001 ; 98 : 14410-5.
1342
67. Gray LH. Radiation biology and cancer. In : Cellular radiation
biology: a symposium considering radiation effects in the cell and possible implications for cancer therapy. Baltimore : William & Wilkins,
1965, p. 8-25.
68. Schneider U, Kaser-Hotz B. Radiation risk estimates after radiotherapy: application of the organ equivalent dose concept to plateau
dose-response relationships. Radiat Environ Biophys 2005 ; 44 : 2359.
69. Rubino C, de Vathaire F, Shamsaldin A, Labbe M, Lê MG. Radiation dose, chemotherapy, hormonal treatment and risk of second
cancer after breast cancer treatment. Br J Cancer 2003 ; 89 : 840-6.
70. Doi K, Mieno MN, Shimada Y, Yonehara H, Yoshinaga S. Metaanalysis of second cancer risk after radiotherapy among childhood
cancer survivors. Radiat Prot Dosimetry 2011 ; 146 : 263-7.
71. Sachs RK, Brenner DJ. Solid tumor risks after high doses of ionizing radiation. Proc Natl Acad Sci U S A 2005 ; 102 : 13040-5.
72. Schneider U. Calculated risk of fatal secondary malignancies
from intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006 ; 64 : 1290.
73. Ruben JD, Davis S, Evans C, et al. The effect of intensitymodulated radiotherapy on radiation-induced second malignancies.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ; 70 : 1530-6.
74. Cella L, Conson M, Pressello MC, et al. Hodgkin’s lymphoma
emerging radiation treatment techniques: trade-offs between late
radio-induced toxicities and secondary malignant neoplasms. Radiat
Oncol 2013 ; 8 : 22.
75. de Gonzalez AB, Curtis RE, Kry SF, et al. Proportion of second
cancers attributable to radiotherapy treatment in adults: a cohort
study in the US SEER cancer registries. Lancet Oncol 2011 ; 12 :
353-60.
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 12 • décembre 2013