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2016-2017
Les Oses (suite)
Chimie Organique
– UE : –V
Semaine : n°2 (du 12/09/16 au
16/09/16)
Date : 15/09/2016
Heure : de 8h35 à
9h30
Binôme : n°44
Professeur : Pr. Flippo
Correcteur : n°49
Remarques du professeur : pas de remarque.
PLAN DU COURS
I)
Acide carbonique et dérivés
A)
Propriété
B)
Dérivé de l'acide carbonique
II)
Le Phosgène
A)
Propriété du phosgène
B)
Réaction du phosgène avec les alcools
C)
Réaction du phosgène avec les amines
D)
Le Triphosgène
III)
Les Carbonates
IV)
Les Urées
A)
Propriété de l'Urée
B)
synthèse des alkylurées
C)
alkylation et acylation de l'urée
D)
formation des barbituriques
V)
Les Carbamates
A)
Propriété et synthèse des carbamates
B)
Groupement protecteur le plus courant
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I)
Les Oses (suite)
Acide carbonique et dérivé
A)
Propriété
L'acide carbonique est un acide non isolable.
Il est en équilibre avec deux formes il possède
donc une double acidité (pKa)
L'acide acétique est en équilibre avec l'acétate (pKa = 4,7). si
on le compare à l'acide carbonique on remarque que le pKa
est plus élevé pour l'acide carbonique et le carbonate. Cette
différence de pKa s'explique par les différents équilibres.
L'acide trifluoroacétique a lui un Pka = 0,3 donc comparé a l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique est un acide
beaucoup plus fort.
Pour comparé l'acidité, il faut regarder la stabilité de la base conjugué, plus la base conjugué est stable plus
l'acide sera fort.
Un acide fort aura tendance a perdre facilement un proton,la perte de ce proton conduit un une espèce stable, et
donc a un base conjugué stable.
Dans le cas d'un acide faible, la base conjugué formé ne sera pas stable car l'acide aura tendance a garder son
proton.
Ici, l'acide trifluoroacétique possède un groupement CF3 qui
est attracteur d'électron, donc par effet attracteur inducteur les
électrons vont se diriger vers le fluor plus électronégatif.
Il possède également un groupement CH3, qui est lui donneur
par effet inductif, car on aura l'atome de C qui est plus
électronégatif que H.
Les électrons tirées par CF3 vont permettre une stabilisation de la base conjugué (F tire les électrons) et de la
charge négative.
Alors que pour CH3, qui est donneur d'électron, il y aura déstabilisation de la charge négative, la base conjugué
sera plus faible et donc l'acide moins fort.
CH3 donne des électrons par effet inductif, ce qui provoque une déstabilisation de la charge.
Dans le cas de l'hydrogénocarbonate, on a des doublets non liant sur l'oxygène ce qui va donner des électrons par
effet mésomère.
L'effet mésomère est plus fort que l'effet inductif donc on va plus déstabiliser la base conjuguée.
Comme on déstabilise plus cette base conjuguée, on a un acide moins fort et donc le pKa sera plus élevé que
l'acide acétique
Pour la deuxième acidité, on a un O- qui va donner des électrons par effet mésomère ce qui va donner encore plsu
d'électrons donc on va avoir une base conjuguée encore moins stable et donc un acide moins fort et un pKa plus
élevée
B)
Dérivé de l'acide carbonique
L'acide carbonique possède plusieurs dérivé.
– Sous forme ester on a l'hydrogénocarbonate d’alkyle (monocarbonate d’alkyle) et le carbonate dialkyle
– sous forme de chlorure d'acide et anhydride d'acides on a le phosgène, le triphosgène, le dicarbonate
d'alkyle et le chloroformiate d'alkyle
II)
A)
Le Phosgène
Propriété du phosgène
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Le phosgène est un gaz toxique utilisé comme gaz de combat, il est couramment utilisé dans
l'industrie chimique mais nécessite des mesures de sécurité stricte. Le phosgène est dangereux
car il très électrophile donc très réactif avec de nombreux nucléophile (alcool, thiol, amine...).
Sa réactivité provient du fait qu'il possède deux fonction chlorure d'acide.
L'éléctrophilie du C est renforcé par les atomes de chlore qui tirent les électrons vers eux.
Réaction
on aura d'abord attaque du NU sur le carbone électrophile, ce qui fait que les électrons de la double liaison vont se
rabattre vers l'O qui sera chargé négativement.
La formation d'une double liaison nécessité la rupture d'une liaison plus fragile, on a donc rupture de la liaison CCl, et libération de Cl- (qui récupère ensuite un H du nucléophile).
Puis à partir du composé formé ( possède une fonction chlorure d'acide), on aura une nouvelle attaque du C
électrophile par le nucléophile. Le doublet non liant du nucléophile va donner des électrons au C, et donc diminuer
la réactivité du carbonyle réactivité inférieur a celle du phosgène.
La réaction précédente se répète, le composé formé subit une attaque du nucléophile, formation d'un intermédiaire
avec un O- et un Nu+H+. puis formation de la double liaison C = O, et départ du nucléofuge ( jamais de C a 5
liaison), et libération de H-Cl, Le produit final est nouveau composé sans Chlorure.
B)
Réaction du phosgène avec les alcools
Formation des chloroformiates. : phosgène + alcool → chloroformiates. (C=O,Cl OR)
→ formation des carbonates ;
chloroformiate + alcool → carbonate +
molécule d'HCl.
→ formation des carbamates : Chloroformiates + amines → carbamates.
Le dnl de l'amine attaque le C
électrophile, rupture de la liaison
Cl-C, libération de Cl- qui forme
une nouvelle liaison avec le H+
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que le N a perdu.
C)
Réaction du phosgène avec les amines
→ Formation des isocyanates : phosgène + amine → fonction isocyanate.
Lors de la réaction on a formation d'un intermédiaire avec libération d'une molécule de chlore, N forme une double
liaison avec C et perd un H . Les électrons des doubles liaison remonterons ensuite soit vers O soit vers N. La
fonction isoacyanate est un composé hautement réactif car elle possède un carbone très électrophile,
→ réaction : isocyanate + alcools → carbamates.
Carbone électrophile ; OH avec dnl attaque carbone.
→ Réaction : isocyanates + amine → urées.
D)
Le Triphosgène
Le phosgène est un composé utile car sa réaction avec les amines ou les alcools conduit à de
nombreuses fonction chimique différentes. Mais il est très toxique donc en laboratoire on
utilisera du triphosgène qui est un composé cristallins, plus simple a utiliser. (rappel :
phosgène = gaz)
Le triphosgène réagit de la même manière.
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le Nu attaque C, les électrons de la double liaison C=O remonte vers O. on a ensuite formation d'un intermédiaire
par le départ d'un chlore qui permet la formation de la double liaison C= O, et ainsi libération d'une molécule de
phosgène et de l'intermédiaire avec NuH+ (Cl- récupère H+ de NuH+ pour former Cl-H)
puis la réaction se répète avec un deuxième Nu, et formation a la fin d'une molécule de phosgène et de Cl-.
Selon que le Nucléophile est un alcool ou une amine, on formera différente fonction.
– si le Premier et deuxième nucléophile = alcool → formation d'une fonction carbonate
– si le premier Nu = alcool et le deuxième = amine → fonction carbamate
– si le premier et deuxième Nu = amine → fonction urée.
III)
Les Carbonates
Synthèse : chloroformiate + alcool → carbonate
Les prodrogue des ces nouvelles molécule peuvent être utilisé comme prodrogue des ac carboxylique.
Exemple de la Bacampicilline
c'est la prodrogue de l'ampicilline qui été largement utiliser pour traiter les infections bactériennes dans les année
60. Cependant l'ampicilline a une faible absorption par voie oral. Pour augmenter son absorption, on a synthétisé
la prodrogue, bacampicilline, en changeant la fonction ac carboxylique par une fonction ester. L'ester peut être
clivé (car lipophile) enzymatiquement, ce qui augmente l'absorption de la prodrogue.
La prodrogue devient active in vivo une fois que l'ester lipophile a été clivé par des estérases. Le clivage conduit a
une molécule d'éthanol et à un carbonate (= dérivé d'ac carbonique), qui se décompose ensuite et donne une
fonction ac carboxylique + une molécule de CO2 + un acétaldéhyde.
Donc l'intérêt de l'utilisation des carbonates, et que l'estérase peut cliver la prodrogue et redonner la molécule
active c'est à dire l'ampicilline.
IV)
Les urées
La fonction urée se retrouve dans l'ac barbiturique et l' hydantoines, molécules qu'on retrouvent dans les
médicaments.
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Structure de l'urée : CO(NH2)2 c'est un solide blanc qui peut former des liaisons hydrogènes, l'urée est donc très
soluble dans l'eau (1 g / mL = 1 kg / litre ). F° = 132°C
L'urée est formée dans le foie, lors du cycle de l'urée à partir de l'ammoniac qui provient de la dégradation des
AA, et permet l'élimination non toxique de l'azote métabolique. L'urée est éliminé par l'urine. (~ 30g / jour dans
l’urine)
Utilisation importante de l'urée dans les engrais azotés car dans un sol humide l'urée peut être hydrolysé en
ammoniac et en dioxyde de carbone. ( Urée + H2O → 2NH3 + CO2 )
A)
Synthèse des alkylurées à partir des acides aminés
B)
Alkylation et acylation de l'urée
l'Alkylation n'est pas possible en présence de fonction amide, en effet on à un dnl de N de l'amine qui peut se
rabattre, mais ce qui provoque la délocalisation des électrons et la formation d'une forme mésomère, le doublet de
N n'est donc pas disponible.
Dans le cas des urées un des deux doublet est non
disponible, mais il reste un doublet disponible sur le
deuxième N, ce qui explique qu'on puisse réaliser des
réaction d'alkylation et d'acylation avec l'urée (non
possible avec amide).
→ Alkylation : Réaction de l'urée avec RX (halogène).
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L'azote de l'urée attaque R de l'halogène, formation d'une nouvelle liaison R-N et libération de HX.
La réaction se répète sur le deuxième N, avec un nouvelle halogène. A la fin de la réaction on aura formation de
l'urée dissymétrique.
→ Acylation : réaction de l'urée avec le chlorure d'acyle.
L'azote de
l'urée attaque le C, on ensuite formation d'une nouvelle liaison N-C et départ de HCl. La réaction se répète ensuite
sur le deuxième azote avec un nouveau chlorure d'acyle. On a une double aCylation de l'urée. Ces réactions
d'acylation de l'urée permettent de former les acides barbiturique.
C)
Formation des barbiturique
Résumé de la réaction : réaction au départ avec OEth- deux fois → formation de Malonate de diéthyle qui réagit
avec urée pour formée le phénobarbital.
On pars d'un ester benzylique qui
réagit avec l'éthanolate de sodium
(base).
Présence de H mobile et acide (car
a coté d'un CO) sur l'ester
benzylique qui sont arrachés par la base, on à alors formation d'un carbanion + éthanol (rappel : lorsqu'une
molécule neutre réagit avec une molécule chargé négativement on a formation d'un produit négatif et présence du
contrion Na+).
Le carbanion réagit ensuite avec un carbonate
de diéthyle (C delta +), qu'il attaque. On aura
départ de EtO-Na+ et formation d'un nouvelle
intermédiaire, qui réagit avec l'éthanolate de
sodium.
Puis la base EtO- arrache un proton, on alors
formation d'un nouveau carbanion qui réagit
avec du bromure d'éthyle. Le carbanion attaque
le C électrophile du bromure d'éthyle, ce qui
provoque le départ de Br - et la formation du
malonate de diéthyle.
Ce malonate réagit ensuite avec l'urée, par une
réaction de double acylation pour formée un
acide barbiturique = phénobarbital. La
deuxième acylation permet de fermé le cycle.
Le dnl de N attaque le C de l'ester, ce qui
provoque le départ d'une molécule d'EtOH.
En fonction des substituants du carbone, une
suite de réaction sera nécessaire pour former
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le malonate diéthyle, l'important est de faire ensuite, à partir de ce produit une double acylation pour former
l'acide barbiturique.
V)
A)
Les carbamates
Propriété et synthèse
Les carbamates proviennent de l'acide carbamique, qui est instable et
non isolable.
Le carbamate est un ester de l'acide carbamique, il est stable, mais
faiblement soluble car il possède un caractère lipophile important, et il
est non ionisable (non protonable/déprotonable).
Il existe deux formes mésomères possible selon que le dnl (de N ou de
O) qui se rabat pour former une double liaison, qui à pour but de
diminuer l'électrophilie du C.
Le carbonyle sera moins électrophile que celui des amides ou esters.
Synthèse des carbamates : chloroformiate + amine → carbamates
synthétise : dicarbonate d'alkyle + amine → dérivé d'acide carbonique instable qui se décompose en alcool +
CO2.
Synthétisé : isocyanate + alcool (isocyanate est très réactif au niveau du C électrophile)
Donc les carbamates sont synthétisé soit a partir d'amine soit d'alcool.
B)
Groupement protecteur le plus courant
Le plus souvent, la synthèse des carbamates se fait a partir d'amine car le carbamate est utilisé comme protecteur
des fonctions amines. Ce qui fait que la fonction amine n'est plus nucléophile, et ne réagit donc plus. Les
carbamates peuvent ensuite régénérer l'acide en milieu acide ou basique. Il y a clivage du groupement R, qui
donne le dérivé d'acide carbamatique qui sera découpé spontanément en COB2 + amine.
Il existe trois types de carbamates.
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1)
Le groupement Cbz OU Z
il peut être clivé par hydrogénolyse.
Peut aussi être clivé par acidolyse en milieu acide.
HF = anhydre est un acide très fort, qui permet de protonné la fonction carbonyle. Il y formation d'un carbocation
ce qui permet de libéré un cation benzylique et enfin la formation de dérivé d'acide carbamique, qui se décompose
spontanément en CO2 + amine.
Il y a une stabilisation du carbocation benzylique par effet mésomère, ce qui permet de cliver par un acide très
fort.
Cbz est un groupement stable en milieu acide fort(TFA pur, AcOH bouillant), et en milieu basique (NaOH,
NH2-NH2).
2)
Le tertio-ButylOxyCarbonyle : Boc
Il est clivée par acidolyse avec des acide fort ( TFA (CF3-COOH) ou HCl 4N/dioxane) . Lors de la réaction il y a
formation d'un acide tertiobutylique qui n'est pas stable et se décompose pour reformer l'amine.
Le groupement Cbz plus stable que Boc.
Le Carbocation tertiobutylique subit une réaction d'élimination qui conduit a de l'isobutène,qui est une molécule
non chargé et stable. Cette réaction nécessite donc un acide moins fort que pour le clivage du groupement Cbz.
Boc stable en milieu basique. (déprotonée en acide)
3)
FluorénylMéthylOxyCarbonyle : Fmoc
Il est clivé en milieu basique, en utilisant de la pipéridine. On peut arraché un proton, qui conduit a un carbanion,
la base conjugué stable qui sera d'autant plus stabilisé par mésomérie grâce aux deux cycles.
Il y a ensuite formation de dibenzofulvène qui se décompose pour former l'amine et du Co2. A vérifier (correcteur
please on est pas sur que se soit bien le dibenzofluvène qui se décompose)
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Les Oses (suite)
Fmoc est stable en milieu basique.
Tableau récapitulatif a retenir !!
Les groupements protecteurs Fmoc et Cbz peuvent être synthétisé a partir du chloroformiate.
Par contre pour former Boc on ne peut utiliser de chloroformiate, car il y a libération de HCL et clivage de Boc,
l'amine est ainsi reformer, et réactive.
Boc est synthétisé a partir de dicarbonate diterbutyle = Boc2O (deux fois boc avec O au milieu).il y a libération
d'une molécule de carbonate au lieu de HCL, le carbonate se décompose en CO2 + OH.
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