– UE 6 : Chimie organique et bioinorganique–

2015-2016
Acide carbonique
Dérivés de l'acide carbonique
– UE 6: Chimie organique et bioinorganique–
Il y a une annexe en fin d'heure.
Semaine : n°6 (du 12/10/15 au
16/10/15)
Date : 12/10/2015
Heure : de 8h00 à
10h00
Binôme : n°6
Professeur : Pr. Flipo
Correcteur :
Remarques du professeur
• quelques erreurs sur le diapo moodle pour ceux l'ayant téléchargé avant 21h.
PLAN DU COURS
I)
Acide carbonique et ses dérivés.
II)
Le phosgène.
1)
Généralités.
2)
Réaction du phosgène avec les alcools.
3)
Réaction du phosgène avec les amines.
4)
Le triphosgène.
III)
Les carbonates.
IV)
L'urée.
1)
Généralités et propriétés.
2)
Synthèse des alkylurées à partir des amines.
3)
Alkylation et acylation de l'urée.
4)
Formation des acides barbituriques.
V)
Les carbamates.
1)
Généralités et propriétés.
2)
Synthèse.
3)
Groupes protecteurs carbamates les plus courants.
4)
Synthèse des groupes protecteurs carbamates.
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I)
Acide carbonique
Acide carbonique et ses dérivés.
L'acide carbonique a une structure avec un C double liaison O. C'est un acide instable qui se transforme assez
rapidement en dioxyde de carbone.
L'acide carbonique possède 2 OH donc 2 acidités :
•
un OH bicarbonate : pKa = 6,3,
•
un OH carbonate pKa = 10,3.
Plus la base conjuguée est stable, plus l'acide est fort car il aura tendance à perdre un proton. Si la perte du
proton conduit à une espèce stable, l'acide sera plus fort.
Ici la base conjuguée est forte car on a une double liaison avec délocalisation. La charge négative peut être
délocalisée mais on aura un donneur par effet inductif donc moins fort qu'un effet mésomère. L'acide acétique est
plus fort que l'acide carbonique donc pKa acide acétique plus faible.
Hydro ou monocarbonate
d'alkyle
Dans les esters, on peut avoir :
•
les hydrogénocarbonates d'alkyle,
•
les monocarbonates d'alkyle,
•
les carbonates de dialkyle.
Carbonate dialkyle
Les chlorures d'acide regroupent le phosgène , le triphosgène ; les chloroformiates d'alkyle ; les dicarbonates
d'alkyle (= anhydride d'acide)).
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II)
Acide carbonique
Le phosgène.
1)
Généralités.
C'est un gaz toxique utilisé comme gaz de combat. C'est un composé très réactif car il a 2 fonctions chlorure
d'acide.
Très réactif car le carbone est très électrophile et on a la fois les électrons qui remontent de l'oxygène + les chlores
qui tirent les électrons. Très électrophile donc très réactif.
Quand un nucléophile va réagir, les électrons vont remonter vers l'oxygène, le nucléophile va attaquer le carbone
électrophile. La charge négative va se rabattre pour éliminer un Cl -. Réaction d'addition – élimination.
Ce composé formé est toujours électrophile puisqu'on a les électrons qui remontent vers l'oxygène.
Mais le nucléophile va pouvoir redonner des électrons pour diminuer l'électrophilie du carbone.
Ce composé est toujours réactif et on peut recommencer la même réaction. À la fin, on se retrouve avec 2
nucléophiles et libération d'une molécule d'HCl.
2)
•
Réaction du phosgène avec les alcools.
Phosgène + Alcool → Chloroformiate.
L'oxygène de l'alcool va attaquer le carbone électrophile. On va avoir addition puis élimination pour former un
chloroformiate.
C'est un composé réactif qui va réagir avec les alcools pour former un carbonate.
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Acide carbonique
De la même façon, réaction d'addition – élimination pour conduire à un carbonate : C double liaison O avec 2 fois
OR.
•
Chloroformiates + Alcools → Carbonates
•
Chloroformiates + Amines → Carbamates.
Les carbamates c'est une amine liée à C double liaison O + O – R.
3)
•
Réaction du phosgène avec les amines.
Formation d'un isocyanate.
Cet isocyanate est réactif puisqu'on a un carbone électrophile avec des électrons qui peuvent se rabattre vers le
carbone ou vers l'oxygène.
•
Isocyanate + alcool → carbamate.
Le doublet non liant de OH va attaquer le carbone électrophile pour former le carbamate.
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•
Acide carbonique
Isocyanate + amines → urée.
Le phosgène permet de former des carbonates, des carbamates, et des urées.
Beaucoup utilisé dans l'industrie pharmaceutique.
Au laboratoire, on a changé le phosgène en triphosgène qui est un
cristallin.
4)
Le triphosgène.
Il est cristallin.
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Acide carbonique
Exemple de réaction avec un alcool mais idem avec une amine.
On fait réagir le triphosgène avec un alcool. L'O va attaquer le C électrophile.
•
Étape 1 : addition de l'oxygène sur le carbone électrophile.
Les électrons remontent vers l'oxygène pour former O -. L'oxygène de l'alcool est +.
•
Étape 2 : les électrons se rabattent pour former une double liaison et faire partir un Cl - et libération du
phosgène.
•
Etape 3 : le Cl- va aller chercher un proton pour former OCOClOR1 + OCCl3 + H-Cl.
•
Étape 4 : on repart de OCCl3 que l'on va faire réagir avec un 2 e alcool. L'alcool va attaquer le carbone
électrophile. Les électrons remontent vers l'oxygène et le nucléophile peut attaquer le carbone électrophile.
On va former O-COCCL3OR1 + OHR2. On a un oxygène à 3 liaisons donc chargé +.
•
Étape 5 : réaction d'élimination. Les électrons sur l'oxygène vont se rabattre pour former une double
liaison O-C et faire partir Cl -. Formation de OCOR1OHR2 + phosgène + Cl-.
•
Étape 6 : formation de OCR1R2 (le carbonate) + OCCl2 + H-Cl.
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Acide carbonique
On peut faire cette réaction avec d'autres nucléophiles. On peut soit faire d'abord une réaction avec l'alcool puis
avec une amine pour obtenir un carbamate ; soit faire réagir 2 amines pour former une urée.
Le triphosgène a la même réactivité au niveau du carbone. On libère HCl + phosgène pour obtenir carbamate ;
carbonate et urée.
III)
Les carbonates.
Peuvent être synthétisés à partir d'un chloroformiate + alcool.
Ils sont utilisés comme prodrogues des acides carboxyliques.
Exemple : L'ampicilline est utilisée pour traiter les infections bactériennes. Mais faible absorption par voie orale :
40 %. Pour augmenter l'absorption orale, ils ont essayé de faire des prodrogues : transformation de l'acide
carboxylique par un ester avec un carbonate.
On va augmenter l'absorption orale. La fonction est clivée in vivo.
On obtient ainsi la bacampicilline : la prodrogue. Son absorption est quantitativée grâce à l'ajout d'une fonction
ester.
Les estérases vont hydrolyser la fonction carbonate pour donner un éthanol + un mono-ester de l'acide
carbonique. Mono-ester instable qui va donner de l'acétaldéhyde et de l'ampicilline.
Comme la bacampicilline a une meilleure absorption, on va pouvoir l'utiliser à des doses plus faibles.
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Acide carbonique
Les prodrogues n'ont pas d'activité en eux même. Ils vont être hydrolysés dans l'organisme pour relarguer le
principe actif.
IV)
1)
L'urée.
Généralités et propriétés.
L'urée est formée dans l'organisme.
C'est un solide blanc qui peut faire des liaisons hydrogènes ; très soluble dans l'eau : 1kg/litre.
L'urée est formée dans le foie lors du cycle de l'urée.
Ça permet l'élimination non toxique de l'azote métabolique.
L'urée est éliminée par l'urine (environ 30g/j).
L'hydrolyse de l'urée va la transformer en ammoniac + CO2. Utilisation sous forme d'engrais azoté.
2)
Synthèse des alkylurées à partir des amines.
Quand on fait réagir le phosgène avec une amine, on va passer par le chlorocarbamate. Il va réagir avec l'amine en
excès pour former une urée symétrique.
Ce composé, si il ne réagit pas avec une amine, il peut être transformé en isocyanate. Composé isolé mais réactif
qui va réagir avec une autre amine : formation d'urée dissymétrique.
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3)
Acide carbonique
Alkylation et acylation de l'urée.
Les alkylurées peuvent être formées par réaction de l'urée avec un halogène.
Avec un chlorure d'acide, on aura un des 2 atomes d'azote nucléophile qui va réagir avec le carbone électrophile de
l'urée. Le 2e NH2 va faire la même chose pour former une 2 e acylation. Ça va servir pour la formation des acides
barbituriques.
4)
Formation des acides barbituriques.
Peut se faire à partir de malonate de diéthyle. On a 2 fonctions esters reliées par un carbone. Les 2 fonctions esters
peuvent réagir avec l'urée pour former un acide barbiturique.
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Acide carbonique
Synthèse du phénobarbital :
Le but est de synthétiser le phénobarbital. C'est un médicament de la classe des barbituriques.
•
Étape 1 : l'éthanolate de sodium va réagir avec l'ester. L'éthanolate est un Nu et une base. Si l'éthanolate
réagit comme un nucléophile, on aura départ d'une molécule de EtO- .
Si il réagit comme une base (électrophile), il va arracher des protons du carbone α. L'éthanolate va venir
arracher sur le carbone α du CO pour former l'éthanol et le carbanion.
•
Étape 2 : le carbanion réagit avec un carbonate. Réaction d'addition – élimination : C- attaque le carbone
électrophile ; les électrons remontent sur l'oxygène, puis vont se rabattre pour faire partir de l'éthanolate.
•
Étape 3 : cette molécule peut encore réagir en milieu basique, avec l'éthanolate de sodium. Il va réagir
comme une base qui va arracher les protons. Formation d'un carbanion : c'est un nucléophile qui va
pouvoir réagir avec du bromoéthane.
•
Étape 4 : réaction de substitution nucléophile → le carbanion va venir attaquer le carbone électrophile
pour faire partir Br-. Réaction SN2. Formation du malonate de diéthyle substitué par un phényle et un
éthyle. Il va pouvoir réagir avec l'urée par diacylation.
•
Étape 5 : le malonate va réagir avec l'urée. Présence d'un doublet non liant sur l'atome d'azote. L'un va être
délocalisé donc il ne sera pas Nu. L'autre est disponible puisqu'on ne peut pas délocaliser les 2 en même
temps.
Attaque du carbone électrophile par réaction d'addition – élimination pour faire partir EtO-.
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Acide carbonique
L'autre atome d'azote va vouloir faire la même réaction. On fait partir de l'éthanolate. Formation d'un acide
barbiturique qui est le phénobarbital.
On a toujours une réaction d'addition - élimination sur des C-O.
V)
Les carbamates.
1)
Généralités et propriétés.
Ils sont importants pour la synthèse nucléique.
Dérivés d'acide carbamique. Instable et non isolable.
Un carbamate est faiblement soluble dans l'eau, caractère lipophile important et
non ionisable.
Quand on a un carbamate, le C-O est électrophile donc on peut rabattre les
électrons sur l'oxygène.
Mais possibilités de former plusieurs formes mésomères.
On a la fois le doublet non liant de l'azote et le doublet non liant de l'oxygène qui
peuvent se rabattre donc son carbone est moins électrophile.
2)
Synthèse.
•
Les carbamates peuvent être synthétisés à partir d'un chloroformiate + amine.
•
A partir du dicarbonate d'alkyle + amine. C'est un anhydride de l'acide carbonique qui peut réagir avec
une amine : réaction d'addition – élimination.
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•
Acide carbonique
A partir d'un isocyanate + alcool. L'oxygène va s'additionner sur le carbone électrophile pour former le
carbamate.
L'intérêt principal c'est comme groupement protecteur des amines.
Pour qu'une amine ne réagisse pas, il faut la protéger avec quelque chose que l'on pourra cliver. Ça va être la
grande utilité des carbamates : protection de l'amine puis réaction en milieu acide ou basique.
Lorsqu'on veut régénérer l'amine, on va réaliser une coupure entre le groupement R et l'oxygène du carbamate. Si
la coupure se fait en milieu acide on a un H en plus sur le O.
Formation d'un composé instable qui va tout de suite se décomposer en CO2 + amine.
Ça fonctionne car on a un bon nucléofuge.
3)
Groupes protecteurs carbamates les plus courants.
1)
Le benzyloxycarbonyle : Cbz ou Z
La fonction carbamate est liée à un groupement benzyle.
Ce groupement peut être coupé par :
•
hydrogénolyse : formation d'un méthylbenzène + dérivé de l'acide carbanique qui va se décomposer,
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•
Acide carbonique
acidolyse : utilisation d'un HF anhydride. Il va permettre de protonner au niveau du C-O pour former le
carbocation. Ensuite, on va pouvoir libérer le groupement benzyle puisque les électrons vont se rabattre +
formation d'une double liaison. Cette réaction est possible car le carbocation benzylique est très stable.
Ce groupement est stable dans les acides forts et dans les milieux basiques.
2)
Le tertio-ButylOxyCarbonyle : Boc
Ce groupement est l'un des plus utilisé pour protéger une amine
car il est plus facile à déprotéger.
Pour cliver un groupement Boc, ça va se faire dans l'acide trifluor-acétique. On va protonner le C-O ; formation d'un
carbocation. On va ensuite cliver la liaison entre O et C pour
former un dérivé de l'acide carbamique pour se décomposer en
CO2 et CH4.
Conduit à la formation d'un carbocation stable.
Le
carbocation terbutilyque va se transformer par une réaction d'élimination de type 1 pour conduire à l'isobutène.
L'isobutène est plus stable que le carbocation car c'est un composé non chargé. Ça va conduire à l'isobutène +
dérivé d'acide carbanique qui va se décomposer en CO2 + amine.
3)
Le fluorénylMéthylOxyCarbonyle :
Fmoc.
Est clivé en milieu basique.
La base va arracher le proton pour faire une E2. On va former
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une double liaison pour former du dibenzofulvène.
Ce groupement est stable en milieu acide.
Tableau récapitulatif.
4)
Synthèse des groupes protecteurs carbamates.
Pour synthétiser le Fmoc et le CBZ c'est à partir de chloroformiates.
Pour synthétiser ces 2 groupements, on aura une réaction d'addition – élimination + libération de Hcl.
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Acide carbonique
Pour le groupement BOC, on ne peut pas faire ça par réaction des chloroformiates car on a libération de HCl or
BOC est clivé par HCl.
L'anhydride appelé Boc2O va réagir avec l'amine pour former un carbamate avec libération d'un mono-ester de
l'acide carbonique.
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