Surveillance active des cancers de la prostate – Active surveillance

Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
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dossier thématique
Dépistage
dans le cancer de la prostate
Surveillance active
des cancers de la prostate
Active surveillance of prostate cancer
N. Mottet*
Points forts Highlights
» Les critères suivants semblent être prédictifs (outre le PSA
< 10 ng/ ml et le stade clinique localisé) : moins de 3 carottes
positives (sur une biopsie comprenant au moins 10 carottes
systématisées), seconde série de biopsies prostatiques avec
éventuellement la réalisation de biopsies de saturation, absence de
grade 4, aucune carotte ayant plus de 3 mm de tissu néoplasique.
» La proposition d’un traitement actif repose sur les éléments suivants :
stade supérieur à T2a, temps de doublement du PSA < 3 ans (fondé
sur au moins 9 prélèvements), PSA > 10 ng/ ml, plus de 2 carottes
positives, Gleason > 7, plus de 3 mm sur une carotte envahie.
Mots-clés : Cancer de la prostate - Cancer non signicatif - Surveillance
active - Cancer latent.
The following criteria appear to be predictive (apart from PSA
< 10 ng/ml and localized clinical stage): less than 3 positive
biopsies (out of at least 10 cores), rebiopsy with possible
saturation sampling, absence of any grade 4, no core with
more than 3 mm of cancer.
An active treatment if: clinical stage above T2a, PSA doubling
time < 3 years (based on at least 9 dosages), PSA > 10 ng/ml,
more than 2 positive cores, Gleason > 7, more than 3 mm of
cancer on a single core.
Keywords: Prostate cancer - Insignicant prostate cancer -
Active surveillance - Indolent prostate cancer.
Formes latentes du cancer de la prostate
Facteurs pronostiques
Quelle que soit l’attitude thérapeutique, toutes les
études montrent l’importance pronostique de la dif-
férenciation tumorale, mais également du volume
tumoral et du stade pathologique pT. Il a été possible
d’isoler un sous-groupe de cancers de la prostate consi-
dérés comme potentiellement latents(1,2) en combi-
nant ces 3critères : stadepT2, volume tumoral inférieur
à0,2-0,5cm
3
, absence de grade4 ou5 majoritaire, voire
score de Gleason strictement inférieur à7. Ces cancers
ont une évolution très lente, ne conduisant à un impact
sur la survie qu’après un délai supérieur à l’espérance
de vie du patient (gure1)[3].
Dépistage et augmentation de l’incidence
du cancer latent de la prostate
Le dépistage diagnostique des stades plus précoces
conduit également à la découverte plus fréquente de
cancers latents, avec comme corollaire une augmenta-
tion du risque de surtraitement. Ce risque est conrmé
par l’équipe de Rotterdam(4), qui rapporte 49 % de
cancers “latents” dans l’étude ERSPC. Des données simi-
laires ont été retrouvées dans le bras nlandais de ce
même protocole(5) : près de 20 % des cancers dépistés
ont un score de Gleason inférieur à7 et sont en outre
unifocaux(encadré1).
Encadré 1. Dépistage et pourcentage de cancers latents.
– Cancer indolent= Gleason <7, volume <0,5ml
– Globalement (base CAPSURE) : 16 % (Barocas et al., JUrol2008)
– Jusqu’à 50 % des patients dépistés (Klotz et al., Urol Oncol2006)
– Rotterdam (dépistage systématique) : 49 % (Laurila et al.,
AUA2006)
– Incidence réelle discutée par certains (<10 %) [Graif et al.,
JUrol 2007 ; Pelzer et al., JUrol 2007]
Pronostic des cancers dépistés (T1c)
et qualiés de bas risque
Les études de cohortes de patients atteints d’un
cancer de la prostate localisé et dépisté (stadeT1c)
et non traités montrent que la survie globale est très
comparable à celle de la population générale dans
un sous-groupe caractérisé par un score de Gleason
* Département d’urologie,
clinique mutualiste,
Saint-Étienne.

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dossier thématique
Dépistage
dans le cancer de la prostate
Figure 1. Mortalité spécique des cancers de stade limité (T1a-T2, Gleason 5 à7).
■ Mortalité globale
■ Mortalité spécifique
De quoi meurent les patients ? Lu Yao JAMA 2009
NB. patients non traités (ou traitement hormonal)
Gleason 5-7
Gleason ≤7
survie spécifique à 10 ans : 80-95 %
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
Stade T1a ou b
Stade T1c
Survie (%)
Stade T2
66 à 69 70 à 74 75 à 79
Figure 2. Étude randomisée suédoise comparant prostatectomie totale à watchful waiting.
Prostatectomie radicale, âge ≥65 ans
Prostatectomie radicale, âge <65 ans
Watchful waiting, âge ≥65 ans
Watchful waiting, âge <65 ans
Probabilité
0,4
0,3
0,2
0,1
0 3 6
Années
912
0
Survie globale
0,4
0,3
0,2
0,1
0 3 6
Années
912
00
Mortalité
par cancer prostatique
inférieur ou égal à7(6), avec une survie spécique à
10ans comprise entre 90 % et 95 %. La seule étude
randomisée comparant la prostatectomie totale à
l’abstention a été rapportée par A. Bill-Axelson(7). Elle
est en faveur du traitement, avec un gain de survie
spécique de l’ordre de 5 % à 10ans (gure2).
Cependant, la population étudiée est très diérente
de celle qui est dépistée : la majorité des patients ont
une tumeur palpable, le PSA moyen est de 12,8 ng/ ml.
Aucune donnée n’est disponible sur les populations
dépistées.
Les données de survie à long terme d’une popu-
lation sourant d’un cancer de la prostate dépisté
sont mal connues. Les données rétrospectives mon-
trent dans l’ensemble un excellent pronostic pour
les patients ayant un stadeT1c. Ainsi, dans l’expé-
rience du MSKCC(8), la survie sans récidive biologique
des patients ayant un PSA inférieur à10 ng/ ml, un
stadeT1c et un Gleason biopsique inférieur à7 est de
l’ordre de 88 % à 10ans après prostatectomie totale,
ou de 86 % à 8ans dans l’expérience de l’équipe de
Cleveland(9). Des chires voisins ont été récemment
présentés après radiothérapie ou curiethérapie.
Rappelons que la survie sans récidive et la survie
globale ou spécique sont des notions fondamen-
talement diérentes.
Diagnostic clinique (hors analyse
de pièce opératoire) des cancers latents
Les tumeurs prostatiques latentes ont été caracté-
risées sur les pièces opératoires. Toute la difficulté
repose sur la reconnaissance de ces patients lors du
diagnostic : la possibilité de traitement décalé chez
des patients ayant une pathologie potentiellement
curable repose sur leur caractérisation initiale.
Il est admis que l’existence d’une carotte positive
unique est insusante pour qualier une tumeur de
“latente”(10,11). Même associé au PSA, le critère d’une
monobiopsie positive reste insusant(12). Dès1992,
M.K.Terris et al. proposaient l’association d’un PSA
inférieur à10 ng/ ml, d’un score de Gleason inférieur
ou égal à6 et la présence d’une carotte positive
unique d’une longueur minimale de 10mm, com-
prenant moins de 3mm de longueur tumorale(13).
En 1994, J.E. Epstein et al. avaient proposé des critères
prédictifs voisins, à partir d’une analyse des pièces
de prostatectomie : Gleason biopsique inférieur ou
égal à6, moins de 50 % des carottes positives (sur
au moins 6carottes), moins de la moitié de chaque
carotte envahie par des cellules cancéreuses, et une
densité de PSA (PSAd) inférieure à0,15 ng/ ml/ g(14).
Ces travaux ont plusieurs limites : ils sont rétrospectifs,

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Figure 3. Valeur pronostique des nouvelles biopsies positives.
Nouvelles biopsies (n = 92) (Al Otaibi et al., Cancer 2008)
88 % : PSA < 10 ng/ml
98 % : T < T2b
77 % : Gleason 6
18 % : Gleason 7 (3 + 4)
Suivi médian : 76 mois
Biopsies itératives annuelles
Nouvelle biopsie négative (n=44)
Nouvelle biopsie positive (n=48)
Probabilité de rester
sans progression
1,00
0,75
0,50
0,25
500 100
Mois
150
0,00 p = 0,02
Surveillance active des cancers de la prostate
parfois fondés sur des biopsies réalisées directement
sur les pièces de prostatectomie(14), ou sur des pro-
tocoles de biopsie ne comportant que 6carottes. Si
la spécicité des critères retenus est globalement
excellente, la sensibilité est médiocre.
La concordance entre le score de Gleason biopsique
(6carottes) et celui de la pièce opératoire n’est pas
satisfaisante (risque de sous-estimation du Gleason
chez 40 % des patients)[15]. Mais l’augmentation du
nombre de carottes à10 ou plus permet une meilleure
concordance (16-18). Une corrélation entre le volume
tumoral réel et le nombre de carottes envahies a été
montrée. Ainsi, à partir d’une série de 207prosta-
tectomies totales, A.Ochiai et al. retrouvent respec-
tivement 42 % de cancer latent, 16,4 % et 5,5 % en
présence de1, 2 et 3carottes ou plus(19).
En l’absence d’imagerie fiable quant à l’évaluation du
volume tumoral (malgré des travaux prometteurs en
cours)[20], des moyens indirects ont été proposés,
comme les biopsies en saturation. Ce procédé,
suggéré dès 2005 par J.E. Epstein(14), a été confirmé
par L.M. Boccon-Gibod(21). Les auteurs ont réalisé
des biopsies itératives en saturation (nombre médian :
32carottes) chez 35patients ayant une seule carotte
positive, moins de 5mm de longueur tumorale sur
cette carotte et un score de Gleason inférieur à7. Au
total, 17patients (soit 48 %) avaient au maximum
une seule carotte positive, avec un score de Gleason
égal à6 (figure3).
Une analyse multivariée à la recherche de facteurs
prédictifs d’un volume tumoral inférieur à 0,5cm
3
a été rapportée par L.Cheng et al., à partir de
336pièces opératoires(22). Les facteurs significatifs
indépendants étaient le nombre de carottes posi-
tives et la longueur du tissu tumoral sur les carottes.
Une des rares séries disponibles fondées sur plus
de 6carottes est celle de A.Ochiai(23) réalisée sur
207prostatectomies totales chez des patients ayant
eu au moins 10carottes. Quarante-cinq patients
(21,7 %) avaient une tumeur qualifiée de latente.
Parmi les sujets ayant une monobiopsie positive,
l’incidence était de 42,5 %. Elle était de 16,4 % et
de 5,4 % si respectivement 2 ou plus de 2carottes
étaient positives. Les facteurs prédictifs de tumeur
latente (analyse multivariée) en cas de monobiopsie
étaient le score de Gleason inférieur à7, moins de
2mm de longueur tumorale et une prostatique de
plus de 50g. En présence de2 ou 3carottes posi-
tives, seul le score de Gleason inférieur à7 était
prédictif, la longueur tumorale ne l’étant plus. Des
nomogrammes ont été proposés, le plus solide étant
celui présenté par E.W. Steyerberg et al.(4).
Données actuelles
des expériences de surveillance active
L’étude la plus aboutie est celle de l’équipe de Toronto
dirigée par Klotz et al., et menée sur 450patients(24).
Les sujets inclus avaient les critères suivants : T1c-T2a,
85 % avec un PSA inférieur ou égal à10 ng/ ml, un score
de Gleason inférieur à7. Au total, 71 % appartiennent à
la catégorie de faible risque de D’Amico. Avec une espé-
rance de vie de plus de 15ans, les critères d’Epstein(1)
étaient ajoutés : moins de 3carottes positives, moins de
50 % de la longueur de chaque carotte envahie. La sur-
veillance reposait sur un toucher rectal et un dosage du
PSA tous les 3mois pendant 2ans, puis tous les 6mois,
et la réalisation de biopsies prostatiques systématiques
à 1an puis tous les 3ans jusqu’à 80ans.
Un traitement actif était proposé à la demande du
patient, à l’apparition d’un grade4 majoritaire sur les
biopsies itératives, devant un temps de doublement
du PSA (fondé sur au moins 8prélèvements) inférieur
à 3ans. À 10ans, la survie globale est de 85 % et la
survie spécique de 97,2 %. Cinq patients sont décédés
de leur cancer. Parmi les patients inclus, 66 % n’ont pas
été traités après un suivi médian de 6,8ans. Le critère
de traitement le plus fréquent a été un temps de dou-
blement du PSA inférieur à 3ans (14 % des patients),
un changement de grade sur les biopsies (8 %), une
demande directe des patients (3 %), traduisant leur
anxiété. Mais, parmi les 24patients ayant eu une pros-
tatectomie totale, 58 % étaient des pT3, et 8 % étaient

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Dépistage
dans le cancer de la prostate
des pN+. Ces 2points représentent une des limites
des critères d’inclusion et de surveillance utilisés par
cette équipe. D’autres études récentes existent, comme
celles de l’ERSCP(25), de l’UCSF(26), ou celles pilo-
tées par le MSKCC(27). Elles vont toutes dans le même
sens, et conrment l’importance des biopsies itératives.
Cependant, elles sont toutes très limitées par leur recul
moyen inférieur à 4ans.
Ainsi, les résultats préliminaires de ces programmes
de surveillance active ont montré leur faisabilité et
leur acceptation, malgré une anxiété des patients qui
représente la seconde cause de traitement. Les résul-
tats sont acceptables, mais perfectibles en termes de
survie. Surtout, il existe une insusance des critères
de sélection et une faiblesse méthodologique, avec un
manque de rigueur et de standardisation des critères.
Critères de progression des tumeurs latentes
Il n’y a actuellement pas de marqueur unique de progres-
sion tumorale. Dans ces conditions, l’attitude cohérente
consiste à surveiller tous les paramètres conduisant à
caractériser une tumeur latente : le toucher rectal, le
PSA, les données des biopsies itératives comprenant au
moins 10carottes (Gleason, nombre de carottes enva-
hies et longueur tumorale). Un critère supplémentaire
a été proposé : la cinétique du PSA total sérique. Le
temps de doublement du PSA –qui correspond à une
des méthodes d’analyse de sa cinétique– a été utilisé
par le groupe de L. Klotz(28) dans la surveillance de
leurs patients ayant opté pour la surveillance active :
un temps de doublement du PSA de moins de 3ans
conduisait à un traitement actif. L’importance de ce
facteur est actuellement remise en cause.
Conclusion
La surveillance active des cancers latents est une
réponse à la critique du surtraitement induit par le
dépistage. Elle est actuellement limitée par les di-
cultés de caractérisation de ces formes latentes, et des
situations qui nécessitent le passage à un traitement
actif. Des essais spéciques de surveillance active sont
en cours en Europe. Une étude française, SURACAP, fait
l’objet d’un PHRC (encadré2). L’essai anglais ProtecT
est très diérent des deux autres, dans la mesure où
les critères d’inclusion sont beaucoup plus larges (PSA
jusqu’à 20 ng/ ml, Gleason jusqu’à7), et où il s’agit plutôt
de surveillance simple (watchful waiting), ce qui est très
diérent dans son principe. ■
Encadré 2. Étude SURACAP.
Critère d’enregistrement
Patient répondant aux critères du traitement à but curatif
pour un cancer de la prostate
Âge < 75 ans
Espérance de vie > 10 ans
Stade T < T2b
PSA < 10 ng/ml
Biopsie prostatique comprenant ≥ 10carottes
Score de Gleason < 7
Biopsies positives < 3 (soit 1 ou 2)
Pas de carotte envahie sur > 3 mm
Signature du consentement éclairé
Critères d’inclusion
Acceptation de la surveillance active
Acceptation des biopsies itératives
Nouvelle biopsie en saturation (+4/biopsie+)
dans les 3mois
– score de Gleason < 7
– biopsies positives < 3
– longueur tumeur < 3 mm/carotte
Relecture histologique centralisée
Surveillance active
TR/6 mois (10 ans)
PSA/3 mois (2 ans), puis /6 mois (8 ans)
Biopsies systématiques annuelles (2ans), puis tous les 2ans
pendant 8ans
Auto-questionnaires/6 mois (10 ans)
Passage de la surveillance au traitement si
– Demande du patient
– PSA > 10
– T > 2a
– TD PSA < 3 ans
– Apparition lors des biopsies de contrôle de
• plus de 2 biopsies positives
• Gleason ≥ 7
• plus de 3 mm de cancer/1 carotte
Objectif principal : survie spécifique à 10 ans
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Surveillance active des cancers de la prostate
N. Mottet