9.HR 03-04-2014 8-9h corrige

HORMONOLOGIE- REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogénèse
03-04-2014
AUPHAN Magali L3
Hormonologie - Reproduction
Pr Saveanu
8 pages
Relecteur 11
Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogénèse
Plan
A. La cétogénèse - Généralités
B. Etapes de la cétogénèse
I. Thiolase
II. HMG-CoA synthase
III. HMG-CoA lyase
C. La synthèse du deuxième corps cétoniques
D. Bilan de la cétogénèse
E. La synthèse du 3ème corps cétonique
F. Utilisation périphérique
G. Jeûne, régime cétogène, et régime Atkins
A. La cétogénèse – Généralités
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Les acides gras (AG) sont utilisés comme matériel énergétique. Ils sont stockés sous forme de
triglycérides (graisse dans les tissus).
L'utilisation principale de ces AG est l'obtention de l'énergie par le processus de la β-oxydation.
Cette β-oxydation mène a un carrefour métabolique : l'acétyl coenzyme A (acétylCoA) qui entraîne la
production d’énergie par le cycle de Krebs, la synthèse de cholestérol ou la synthèse de corps cétonique : la
cétogénèse.
La cétogénèse est un mécanisme propre à la cellule hépatique.
Le point de départ de la cétogénèse est l'acétylCoA. C'est un carrefour métabolique, issu du métabolisme
des lipides mais aussi des glucides et des protéines.
Le foie a besoin de la cétogénèse pour le fonctionnement de la β-oxydation. Elle consomme une grande
quantité de Co-enzyme A pour cette synthèse d'Acétyl CoA. Si le cycle de Krebs (CK) fonctionne, ces
molécules de CoA sont libérées et peuvent être réutilisées pour la β-oxydation. Mais si le CK ne fonctionne pas,
il faut un autre mécanisme de régénération de la co-enzyme A (CoA).
Pour utiliser les acétylCoA de la β-oxydation dans le CK, le foie a besoin d'une quantité importante
d'oxaloacétate (NDCR : je vous conseille d'aller jeter un œil au diapo qui se trouve sur l'ENT, j'ai voulu insérer
l'image mais ça rendait très mal) Or la synthèse de l'oxaloacétate se fait à partir du glucose. Si le glucose
manque à la cellule hépatique, le CK est au ralenti, c'est une situation physiologique à jeûn. Il y a un manque
d'energie, un excès d'acétylCoA et un manque de CoA dont l'organisme a besoin pour la β-oxydation. Donc la
cétogénèse va faire trois choses :
➔ elle utilise l'AcétylCoa en excès ;
➔ elle libère la CoA, ce qui permet au foie de poursuivre β-oxydation ;
➔ et donc, va lui fournir de l'ATP donc de l'énergie
La cétogénèse est un mécanisme d'exportation de l'acétylCoa vers les cellules où le CK reste actif et
capable de les oxyder. Pour ceci, les intermédiaires sont les corps cétoniques. Il y en a 3, dont 2 importants :
l'acétoacétate et la 3-hydroxybutyrate. Le dernier, important pour la clinique, est l'acétone.
B. Etapes de la cétogénèse
I. Thiolase
Il s'agit de la condensation de deux molécules d'acétylCoA, cette réaction est catalysée par une thiolase. C'est
une réaction réversible et non spécifique (on la retrouve dans de nombreux autres métabolismes). Ici, elle est à
l'origine de l'acétocétylCoA et libère 1 CoA-SH
Etape 1 :
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II. HMG-CoA Synthase
Pour la formation de cholestérol, la synthèse d'HMG a lieu au niveau du cytoplasme. Pour la cétogènese, cette
réaction se déroule dans la mitochondrie.
C'est une étape intermédiaire, avec condensation d'acétoacétylCoA avec une autre molécule d'acétyl CoA.
Etape 2 :
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III. HMG-CoA Lyase
Etape 3 :
Ces deux dernières étapes sont un tour de « passe-passe » pour faire enlever de la CoA à l'acétoacétate. En effet
on prend le HMG CoA à 6C et on enlève une molécule d'AcétylCoA pour obtenir de l'acétoacétate.
On obtient de l'acétoacétate, le premier corps cétonique. C'est un cétoacide.
Le foie va exporter l'acétocétate vers les tissus périphériques car c'est un acide soluble dans le sang.
C. La synthèse du deuxième corps cétonique
Sous l'action d'une déshydrogénase, par une réaction réversible, une partie de l'oxaloacétate est
transformé en 3-hydroxybutirate avec utilisation du coenzyme NAD qui va fournir de l'hydrogène.
En fonction du rapport entre NAD réduit et NAD oxydé, il y aura un rapport de production entre acétoacétate et
3-hydroxybutirate
Le 3-hydroxybutirate est un hydroxyacide à 4C.
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Etape 4 :
Les étapes 1 et 4 sont réversibles et peuvent être réalisées par tous les tissus de l'organisme via l'action
d'enzymes ubiquitaires.
D. Bilan de la cétogénèse
Dans le bilan final, à partir de deux molécules d'acétylCoA et une molécule de NAD réduit, on obtient
deux molécules d'hydroxybutirate, deux molécules de CoA-SH, et une molécule de NAD oxydé.
Pour le foie, peu importe que l'on produise de l'hydroxybutirate ou de l'acétoacétate, on obtient 2
molécules de CoA permettant la poursuite de la β-oxydation qui va fournir de l'énergie sous forme d'ATP à la
cellule hépatique.
Si la β-oxydation s’arrête avant de rentrer dans le CK, la cellule va utiliser seulement les équivalents
réduits de NAD et de FAD. Même dans de cas de figure, sans CK, la β-oxydation de l'acide palmitique par
exemple, permet d'obtenir 33 ATP mais elle consomme 8 co-enzyme A. A partir de ce bilan, on voit l'utilisation
de la CoA et la nécessité de régénération apportée par la cétogénèse.
Cette cétogénèse permet donc au foie de fonctionner dans de bonnes conditions.
Le foie ne peut pas utiliser ni stocker ces corps cétoniques, il les exporte dans la circulation générale.
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E. La synthèse du 3ème corps cétonique
L'acétone provient de l'acétoacétate qui subit une décarboxylation en milieu aqueux. Une molécule
d'eau vient et un bicarbonate part. Donc à partir d'un cétoacide à 4 C on obtient une cétone à 3C : l'acétone.
Cette réaction a lieu spontanément à un niveau très faible. On a identifié l'enzyme acétoacétate
décarboxylase qui peut accélérer ce processus mais qui agit peu en condition physiologique, Son rôle n'est pas
très bien connu.
L'acétone est un composé volatile, et en cas de production excessive des corps cétoniques, il est éliminé
au niveau des poumons (haleine de pomme verte en cas d'acitocétose diabétique).
L'élimination des autres corps cétoniques se fait par voie urinaire, car ce sont des acides solubles, d’où
l'utilisation de bandelettes dans les urines pour détecter les corps cétoniques chez les sujets diabétiques.
Maintenant, on peut le faire au niveau du sang, c'est plus sensible.
L'élimination est un processus physiologique secondaire. L'organisme préfère utiliser les corps
cétoniques comme substrats énergétiques.
F. Utilisation périphérique
Les corps cétoniques sont d'excellents substrats énergétiques. Ils vont dans les tissus périphériques à CK
actif: les muscles squelettiques et cardiaques, le rein et le cerveau (partiellement, seulement certaines zones
du cerveau).
Les corps cétoniques sont utilisés sous forme d'acétylCoA, donc pour être utilisés dans le CK,
l'acétoacétate et le 3-hydroxybutirate doivent être retransformés en acétylCoA. Cet ajout de CoA se fait en
utilisant un autre produit du CK, le succinate. En effet, la transformation du succinyl CoA en succinate fournit
de la CoA qui sera utilisée par les corps cétoniques.
L'acétoacétate, sous l'action d'une CoA transférase, aussi appelée thiophorase (peu exprimée dans le
foie), est transformé en acétoacétylCoA. Cette étape est spécifique.
Cette étape est précédée par la transformation de l'hydroxybutirate en acétoacétate. Elle correspond à la
réaction de la cétogénèse catalysée par la déshydrogénase, mais dans l'autre sens.
La troisième étape est catalysée par la thiolase, c'est une transformation de l'acétoacétylCoA en
acétylCoA. C'est l'inverse de la première étape de la synthèse des corps cétoniques.
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L'acétylCoA va subir une oxydation dans le CK et la chaîne respiratoire mitochondriale, ce qui permet
l'obtention de 23 molécules d'ATP.
L'hydroxybutirate lors de sa transformation en acétoacétate produit une molécule de NAD réduit, qui au
niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale va produire 3 ATP.
➔ Donc le bilan final est de 26 ATP.
Au final, les corps cétoniques fournis par le foie sont utilisés comme matériel énergétique en fournissant de
l'ATP.
G. Jeûne, régime cétogène, et régime Atkins
Si on prolonge le jeûne (>72h), ce processus de cétogénèse est multiplié de façon exponentielle. En
effet, on a une nette augmentation des AG circulants provenant de la lipolyse des triglycérides de réserves.
Donc le foie va fabriquer de l'acétylCoA qui sera utilisé dans la β-oxydation.
Mais comme il n'y a pas de glucose, il n'y a pas d'oxaloacétate, donc pas de CK. Le foie va diriger les
acétylCoA vers la cétogénèse.
Les cellules périphériques en manque de glucose vont utiliser au maximum les AG libres et les corps
cétoniques. Il y aura également une élimination importante des corps cétoniques avec une haleine d'acétone en
cas de jeun prolongé.
La cétogénèse, au final, utilise les graisses du tissu adipeux.
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Régime amaigrissant : Atkins
C'est un régime alimentaire à forte teneur en lipides et très faible teneur en glucides, on peut manger
toutes les graisses que l'on veut. Ce régime est efficace au début, mais l'organisme est en état permanent de
manque de glucose, or, pour une utilisation efficace des lipides, l'organisme a besoin d'oxaloacétate.
L'organisme va donc produire du glucose au niveau du foie (neoglucogénèse hépatique), mais pour ceci, il va
utiliser les protéines musculaires. Par conséquent, ce régime fait d'abord perdre de la masse grasse puis
rapidement de la masse maigre.
On utilise ce régime, avec beaucoup de lipides, et limité en glucides, en protéines et en liquide chez les
enfants présentant des épilepsies pharmaco-résistantes, chez qui on s'est rendu compte que l'augmentation du
taux de corps cétoniques donne un équilibre membranaire meilleur chez les neurones de certaines zones du
cerveau, il y aura donc moins de crises.
L'acidocétose diabétique : ici, on n'est pas dans un état de manque de glucose, mais on ne peut pas
l'utiliser à cause du manque d'insuline, donc l'organisme met en route une lipolyse. Les AG libres obtenus
arrivent au foie pour produire des corps cétoniques à partir de l'acétylCoA. Dans ce cas pathologique, il y a aura
augmentation exponentielle de corps cétoniques avec : haleine d'acétone, corps cétoniques dans le sang et dans
les urines. (notons que toute personne même non diabétique qui jeûne plus de 2-3 jours aura une haleine
cétonique)
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