Pathologie du foie et des voies biliaires
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PATHOLOGIE DU FOIE ET DES VOIES BILIAIRES 191 HEPATITES VIRALES Jean-Pierre Vinel L'hépatite est définie par une inflammation du parenchyme hépatique, associée à une nécrose plus ou moins étendue des hépatocytes. 1)- FORMES CLINIQUES : 1-1 Hépatite aiguë : a- phase prodromique : Elle associe : anorexie, asthénie, fébricule, myalgies, arthralgies, céphalées, plus rarement urticaire... faisant évoquer un syndrome grippal. b- phase d'état: Il en existe trois formes principales : hépatite ictérique : L'asthénie persiste, la fièvre disparaît et après 5 à 7 jours, apparaît un ictère cutanéo-muqueux, parfois associé à un prurit. C'est un ictère cholestatique comme en témoignent les urines foncées et, s'il est très intense, les selles décolorées. L'examen clinique est assez pauvre, notant parfois une hépatomégalie mousse, sensible liée à la cholestase, et/ou une splénomégalie. La biologie montre : • une cytolyse dominant sur les ALT qui sont très élevées (50 à plus de 100 fois la normale). Il n'y a aucune relation entre l'importance du taux des transaminases et le pronostic. • une cholestase, associant élévation de la bilirubine à prédominance directe, des phosphatases alcalines et des gamma-GT. • à la formule numération, une neutropénie est fréquente. Parfois, la cholestase devient prédominante : la cytolyse diminue mais l'ictère s'intensifie. On parle alors d'hépatite cholestatique. Cette forme peut simuler une rétention extra-hépatique et il peut être nécessaire de vérifier la vacuité des voies biliaires par écho-endoscopie. La guérison est souvent plus lente que dans les autres formes (3 à 4 mois). - Hépatite anictérique : C'est en fait la forme la plus fréquente (90% en moyenne), et d'autant plus que le patient est plus jeune. Dans ces conditions, le plus souvent, le diagnostic n'est pas fait, à moins qu'un bilan biologique soit demandé et trouve une cytolyse hépatique importante. - Hépatite fulminante : Elle évolue en quelques jours (hépatite fulminante) ou quelques semaines (hépatite subfulminante) vers l'insuffisance hépato-cellulaire avec chute du taux de prothrombine, plus particulièrement du facteur V, et apparition de signes d'encéphalopathie hépatique. En l'absence de transplantation hépatique, la mortalité est de 50% à 90%, selon l'étiologie. En cas de guérison spontanée, le foie régénère et il n'y a aucune séquelle. Cette forme très rare (1/1000 formes ictériques) justifie par sa gravité la surveillance systématique de l'état de conscience et du TP toutes les semaines, au cours de toute hépatite cytolytique. 192 c- évolution : Elle se fait le plus souvent spontanément vers la guérison en 3 à 4 semaines. La guérison est affirmée par : • la normalisation des paramètres du bilan hépatique • l'apparition de marqueurs viraux spécifiques. La guérison d'une hépatite aiguë s'accompagne d'une restitutio ad integrum au niveau histologique. 1-2- Hépatite Chronique : Elle est définie par la persistance d'une élévation des transaminases plus de 6 mois après le début de la maladie. Elle peut succéder à une hépatite aiguë, mais plus souvent, la phase aiguë est passée inaperçue et la maladie est découverte chez un patient qui se plaint d'asthénie, ou à l'occasion d'un bilan systématique (bilan « sécurité sociale », don de sang, visite d'embauche...). Elle est le plus souvent pauci-symptomatique et les signes, dominés par l'asthénie, ne sont pas spécifiques. L'examen est le plus souvent normal. Le bilan biologique constate : • une cytolyse, beaucoup moins importante que dans la phase aiguë (2 à 5 fois la normale), prédominant sur l'ALT • souvent accompagnée d'une cholestase anictérique : augmentation modérée des phosphatases alcalines et de la GGT, tandis que la bilirubine est normale • une hypergammablobulinémie à l'électrophorèse des protides. • Éventuellement des signes d'insuffisance hépato-cellulaire : diminution du TP et de l'albuminémie. La biopsie du foie montre : • une nécrose des hépatocytes, dans le lobule et surtout au pourtour de l'espace porte (nécrose parcellaire ou piece-meal necrosis) • un infiltrat lympho-plasmocytaire dominant dans l'espace porte • une fibrose plus ou moins extensive. • La gravité de ces lésions est classée selon 2 scores : • score de Knodell, qui évolue de 0 à 22 remplacé par : • score Métavir qui distingue l'activité (cotée de 0 à 3) et la fibrose (de 0 à 4, 4 signifiant la présence d'une cirrhose). Dans le cadre de l’hépatite chronique C, des tests indirects sont actuellement de plus en plus utilisés : - test sanguin actitest-fibrotest évaluant Activité et fibrose - le fibroscan analysant la fibrose par mesure transpariétale de l’élasticité hépatique Cette forme peut évoluer vers la cirrhose : • d'abord compensée • puis décompensée. La cirrhose se complique de carcinome hépato-cellulaire chez 3% à 4% des patients, par an. Les hépatites chroniques d'origine virale peuvent se compliquer de carcinome hépato-cellulaire en 193 l'absence de cirrhose constituée. 2)- DIAGNOSTIC POSITIF : Il est en règle facile devant : • une notion de contage que devra rechercher l'interrogatoire, • l'existence d'un syndrome grippal précessif • le syndrome biologique de cytolyse • la présence de marqueurs viraux 3)- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : 3-1- Principales causes non-virales d'hépatites cytolytiques : a- La stéato-hépatite non alcoolique (ou NASH pour Non Alcoholic Steato Hepatitis) : C'est probablement à l'heure actuelle dans les pays occidentaux, la cause principale d'augmentation des transaminases. Dans la majorité des cas, l'affection est totalement asymptomatique et découverte fortuitement à l'occasion d'un bilan biologique. Les perturbations biologiques associent : • une augmentation de la GGT, tandis que les autres éléments du syndrome biologique de cholestase restent normaux. Cette anomalie peut être isolée. • une cytolyse modérée (< 5 N) prédominant sur l'ALT. Si une biopsie hépatique est faite, elle trouve des lésions similaires à celles de l'hépatite alcoolique. Le diagnostic est évoqué par le contexte de surpoids, de dyslipidémie (hypercholestérolémie et/ou hypertriglycéridémie), et/ou de diabète. Dans 10% des cas environ, l'évolution se fait vers la constitution d'une cirrhose. Le traitement repose sur des prescriptions hygiéno-diététiques, le traitement du diabète et/ou des anomalies lipidiques. b- médicaments : Beaucoup de molécules sont susceptibles d'être à l'origine d'une hépatite cytolytique ou cholestatique, dont l'origine peut être immuno-allergique (halothane) ou toxique directe (paracétamol). Le diagnostic repose exclusivement sur l'interrogatoire ; le traitement sur l'arrêt du produit incriminé ou simplement suspect. Cette toxicité potentielle de nombreux médicaments, conduit à contre-indiquer toute molécule non strictement indispensable, chez un patient porteur d'une hépatite quelle qu'en soit l'étiologie. c- toxiques : industriels (solvants tels le trichloréthylène) ou non (amanite phalloïde). d- ischémie hépatique : telle qu'on l'observe dans le « coup de chaleur », lors de chocs de toutes causes, d'insuffisance cardiaque droite ou de syndrome de Budd-Chiari aigu. La cytolyse est caractérisée par : • une augmentation inhabituellement importante des transaminases (5 000 194 à 10 000 unités) • une AST supérieure à l'ALT. e- hépatites auto-immunes : Elles ont une présentation clinique très proche des hépatites virales, avec des formes aiguës cytolytiques ou cholestatiques; des formes chroniques et une évolution rapide vers la cirrhose en l'absence de traitement. Les éléments évocateurs du diagnostic sont : • une prédominance féminine • une hypergammablobulinémie importante (souvent > 25 g/l) • d'autres manifestations auto-immunes associées (dysthyroïdie, diabète...) avec souvent un contexte familial • la présence d'auto-anticorps anti-muscle lisse et/ou anti-nucléaires (hépatites de type 1) ou d'auto-anticorps anti-réticulum endoplasmique lisse (ou LKM1) (hépatites de type 2) ou encore anti-SLA (Soluble Liver Antigen) (hépatite de type 3). Le traitement repose sur les corticoïdes généralement associés à l'azathioprine (Imurel® 2- autres causes : • Maladie de Wilson, dont une hépatite cytolytique aiguë peut être une forme de début • déficit en alpha1 anti-trypsine • hépatite radique • parasitoses 4)- DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE (cf tableaux 1 et 2): De nombreux virus peuvent être la cause d'un hépatite. On peut les classer en trois catégories : • virus exotiques: fièvre jaune, fièvre de Lhassa, fièvre Ebola... • virus banaux où l'atteint hépatique est habituellement contingente : virus Epstein Barr (mononucléose infectieuse), cytomégalovirus, Herpes Simplex, certains adénovirus et paramyxovirus... • virus « alphabétiques », plus particulièrement hépatotropes : A, B, C, D et E (cf tableau 1) 4-1- Hépatite virale A : a- épidémiologie : La contamination se fait par voie oro-fécale. On distingue 3 grands schémas épidémiologiques : • pays à niveau d'hygiène faible : le contage se fait le plus souvent dans l'enfance, la maladie est asymptomatique et plus de 80% des adultes sont immunisés • pays à niveau intermédiaire : la contamination est moins générale et plus tardive ; de ce fait de grandes épidémies sont possibles • pays à niveau d'hygiène élevé. En France en 1978, 50% des appelés au service 195 militaire étaient immunisés ; en 1990, ils n'étaient plus que 21%. Les circonstances de contagion peuvent être : locales à l'occasion de miniépidémies dans des collectivités, ou lors de voyages dans des pays à niveau d'hygiène insuffisant. Le contage est plus tardif et la maladie plus souvent symptomatique. b- caractéristiques cliniques : Le virus de l'hépatite A peut être responsable d'hépatites aiguës ou exceptionnellement fulminantes. Il n'y a jamais de forme chronique. Plus le contage est tardif, plus la proportion de formes symptomatiques ictériques est forte. Dans l'ensemble, c'est une maladie bénigne, guérissant en 3 à 4 semaines. c- marqueurs viraux : Deux sont utilisés : • l'IgM anti HA qui témoigne d'une infection active • l'IgG anti HA, dont la présence signe un contage ancien avec le virus. d- traitement : - Curatif : Il n'y a pas de traitement spécifique des hépatites aiguës A. On doit recommander : • le repos • d'éviter l'alcool et tous les médicaments non indispensables jusqu'à la guérison. Aucun régime alimentaire n'a fait la preuve d'une quelconque efficacité. - Préventif • non-spécifique: hygiène. Dans les pays à risque, proscrire la consommation d'eau qui ne soit pas bouillie ou en bouteille capsulée, de fruits non pelés, de crudités.... • spécifique: vaccination par virus inactivé (2 doses à 15 jours ou 1 mois d'intervalle et rappel entre 6 et 12 mois). Elle s'adresse aux sujets exposés par leur profession (personnels de crèches, de restauration, du traitement des eaux usées...), aux adultes non immunisés (IgG anti HA négative) devant séjourner en zone d'endémie ou exposés à un risque particulier (handicapés vivant en établissements spécialisés, hémophiles, toxicomanes...). 4-2- Hépatite virale E : a- épidémiologie : Elle est très superposable à celle de l'hépatite A. Elle pose un problème de santé publique dans les pays en voie de développement où l'on a rapporté de grandes épidémies. Transmission possible dans notre pays via l’ingestion de gibier sauvage. b- caractéristiques cliniques : Elles sont similaires à celles de l'hépatite A. Au cours d'épidémies dans des pays pauvres, on a constaté des taux d'hépatites fulminantes de près de 20% chez des femmes au troisième trimestre d'une grossesse. Mais d'autres facteurs (notamment la malnutrition) pourraient jouer un 196 rôle. c- marqueurs virologiques : On peut rechercher le virus par PCR dans le sang et surtout dans les selles, pendant les 4 premières semaines de la maladie. Les anticorps anti-VHE, de type IgM et IgG, peuvent être recherchés. d- traitement - curatif : Il est identique à celui de l'hépatite A. - préventif : Il n'existe pas à ce jour de vaccin contre l'hépatite E. Les règles d'hygiène sont les mêmes que pour la prévention non spécifique de l'hépatite A. 4-3- Hépatite B : a- épidémiologie : Elle est conditionnée par 4 caractéristiques : • la virémie est prolongée du fait de l'existence de formes chroniques • le nombre de particules virales circulantes est élevé • le virus est présent dans tous les liquides biologiques • le virus est très résistant, pouvant survivre plusieurs années à température ambiante. On décrit 3 modes principaux de contamination : • voie parentérale : sang et dérivés toxicomanie intra-veineuse ou par voie nasale transmission accidentelle • voie sexuelle : c'est actuellement le plus important. L'hépatite B doit être considérée comme une Maladie Sexuellement Transmissible. A ce titre, la découverte d'une hépatite B doit faire rechercher les autres MST et la découverte d'une MST doit faire rechercher une hépatite B. • transmission verticale, lors de l'accouchement lorsque la mère est virémique. Ce mode de transmission explique la pérennisation de l'état d'endémie dans les pays de forte prévalence. Il justifie la recherche systématique de l'hépatite B pendant la grossesse pour prévenir la contamination de l'enfant à la naissance. Au total, moins de 0,1% la population française est Ag Hbs positive. Mais on estime qu'il y a dans le monde plus de 300 millions de porteurs de l'Ag Hbs. b- caractéristiques cliniques : Les hépatites aiguës B n'ont pas de caractère distinctif. Chez l'adulte, dans 90% des cas la maladie guérit et dans 10% des cas elle devient chronique. Chez le nouveau-né après contage vertical, ces proportions sont inversées avec un passage à la chronicité dans 90% des cas. 197 c- marqueurs virologiques : Outre la PCR qui permet de rechercher et de quantifier la virémie, ils sont de 3 types (tableau 2) : • AgHBs : antigène de surface. Il est toujours présent en cas d'infection active. L'anticorps anti-HBs est neutralisant. Sa présence affirme la guérison totale et définitive de la maladie virale. L'Ag Hbs de synthèse est utilisé pour la vaccination. • Ag Hbc (pour Core) : il n'est jamais décelé dans le sang. Il suscite dès le début de la maladie la formation d'anticorps spécifiques, de type IgM à la phase aiguë puis IgG caractéristiques de la phase chronique. • Ag Hbe et son anticorps. Il est considéré comme un marqueur de réplication. La séro-conversion AgHBe-Ac antiHBe est le premier signe de guérison. Mais il est moins fiable que la PCR. Ainsi il existe des mutants dont l'infection pourtant active s'accompagne d'une négativité de l'Ag Hbe et d'une positivité de l'Ac antiHBe (mutant pré-C, soit environ 10% des hépatites chronique B). Une situation similaire est observée en cas de surinfection par le virus de l'hépatite D. d- traitement : - curatif : Il repose sur l'interféron alpha injectable, la lamivudine ou l'adéfovir ou le ténofovir (per os). - préventif : • non-spécifique : il repose sur le dépistage systématique de marqueurs d'infection virale lors de don de sang, les règles d'hygiène, les campagnes d'information des toxicomanes, l'usage de préservatifs chez les sujets à partenaires sexuels multiples... • spécifiques : o immunisation passive : l'administration d'immunoglobulines spécifiques anti-HBs est indiquée chez le nouveau-né de mère AgHBs positive, en cas de blessure ou piqûre accidentelle chez les personnes non immunisées. Elle doit dans tous les cas être associée à la vaccination. o vaccination (deux injections à 1 mois d'intervalle puis à 6 mois, avec rappel tous les 5 à 10 ans) : elle est recommandée chez le nourrisson, et obligatoire chez les personnels de santé. Elle doit être proposée à tous les sujets ayant des comportements à risque. Elle est contre-indiquée en cas de sclérose en plaques et de réaction allergique après la première injection. 4-4 Hépatite D : Le virus Delta est un virus défectif, qui utilise l'enveloppe du virus de l'hépatite B : une infection Delta n'est possible que si l'Ag Hbs est positif. L'épidémiologie de l'hépatite D est donc la même que celle de l'hépatite B. En France, elle est presque exclusivement observée chez les toxicomanes. On décrit des : • co-infections B-Delta : l'hépatite aiguë est plus sévère et le passage à la 198 chronicité plus fréquent (environ 20%) • sur-infections B-Delta : le contage Delta a lieu chez un porteur chronique de l'Ag Hbs. Le risque d'évolution vers la cirrhose est accru. Le traitement est le même que pour l'hépatite B : • le traitement curatif est moins efficace en cas d'infection B+D • le traitement préventif contre l'hépatite B protège contre l'hépatite Delta. 4-5- Hépatite C : a- épidémiologie : Elle est conditionnée par 3 caractéristiques : • virémie très prolongée • grande résistance du virus • nombre de particules virales circulantes faibles • le virus n'est généralement retrouvé que dans le sang Ainsi les modes de contagion sont superposables à ceux de l'hépatite B, mais : • la transmission parentérale est la plus fréquente (la transfusion sanguine avant 1990, et la toxicomanie sont responsables de près de 50% des cas) • la transmission sexuelle est exceptionnelle sauf en cas de virémie élevée (coinfection VIH ou traitement immuno-suppresseur), de lésion génitale, de contact sexuel non protégé avec une femme VHC positive en période menstruelle • la transmission verticale est également exceptionnelle (< 5%), sauf en cas de virémie élevée. Actuellement, environ 1% de la population française est VHC positive. b- caractéristiques cliniques : Les hépatites aiguës symptomatiques sont exceptionnelles. Plus de 80% des patients développent une hépatite chronique. On considère schématiquement que : • 30% développeront une cirrhose après une moyenne de 25 ans d'évolution • l'incidence du carcinome hépato-cellulaire est de 4% à 5% par an chez les patients cirrhotiques. L'évolution vers la cirrhose est d'autant plus fréquente et rapide que : • le patient est de sexe masculin • le contage est tardif • la maladie virale est associée à une consommation d'alcool régulière. L’hépatite C peut s’accompagner de manifestations extra-hépatiques (cryoglobulinémie mixte essentielle, porphyrie cutanée tardive, dysthyroïdie…) c-marqueurs viraux : Les patients porteurs d'une hépatite chronique C évolutive ou guéris de l'hépatite ont des anticorps antiVHC positifs. La présence d'une réplication virale active est attestée par la PCR et est systématiquement recherchée en cas de sérologie positive. .En présence d'une élévation inexpliquée des transaminases, une sérologie VHC positive (contrôlée sur un deuxième prélèvement) suffit pour porter un diagnostic d'hépatite chronique C. 199 La co-existence de transaminases normales et d'une sérologie VHC positive, doit faire réaliser une PCR : • soit elle est négative : il s'agit d'un patient qui a guéri d'une hépatite C (20% des cas environ) • soit elle est positive : c'est une hépatite C à transaminases normales. Cet état coïncide habituellement avec des lésions hépatiques a minima. Mais le patient doit être surveillé : les transaminases peuvent augmenter et la maladie devenir évolutive. En récapitulatif, en cas de transaminases élevées et de sérologie C positive, il s’agit d’une hépatite C si la recherche du virus dans le sang par PCR est positive. Par contre si la PCR est négative il ne s’agit pas d’une hépatite C et il faut rechercher une autre cause à l’élévation des transaminases. Il est utile de déterminer le sérotype ou le génotype (plus utilisé en pratique) du virus. Le type 1 (mais aussi les types 4 et 5) est plus résistant au traitement. Il peut également être utile de déterminer la charge virale. Une charge virale forte de ce virus est un facteur de mauvaise réponse au traitement. d- traitement : - Curatif : Le traitement est indiqué lorsqu’il existe une augmentation des transaminases et une fibrose modérée ou sévère (F2, F3 ou F4). L’évaluation de cette fibrose pourra se faire par des tests indirects sauf en cas de co-morbidité (alcool, obésité) où la biopsies hépatique est utile. La cirrhose décompensée est une contre-indication au traitement. Il repose sur l'association d'interféron sous forme pégylée (forme retard administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine à dose adaptée au poids) et de ribavirine.pendant une durée de 6 mois en cas de virus C de génotype 2 ou 3 ; de 1 an pour les autres génotypes. En moyenne, la guérison (définie par une normalisation des transaminases et une négativation durable de la PCR) est obtenue dans 50% des cas. En cas d'échec, on observe habituellement une amélioration des lésions histologiques, l'interféron ayant des actions anti-fibrosantes propres. Les principaux effets secondaires du traitement sont le syndrome grippal, les céphalées, l’asthénie, la dépression (risque de suicide), la dysthyroïdie, la chute de cheveux, la neutropénie et la thrombopénie, pour l’interféron. La ribavirine entraîne très souvent une anémie hémolytique et surtout elle peut être tératogène rendant l’utilisation d’une contraception obligatoire pendant la durée du traitement. Cette précaution s’applique même si c’est l’homme qui est traité. Pour les génotypes 2 et 3 le traitement sera de 6 mois. Pour le génotype il sera de 12 mois sauf si la PCR ne se négative pas à 3 mois ou si la virémie de chute pas de 2 Log. Dans tous les cas le sevrage de toute boisson alcoolisée devra être obtenu avant de débuter la traitement. - Préventif : Il n'existe pas de vaccin contre l'hépatite C. La prévention repose donc sur le dépistage systématique chez les donneurs de sang, et les précautions utilisées pour la prévention de l'hépatite B. 200 Tableau 1 Principales caractéristiques des virus des hépatites A B C D E Génome ARN ADN ARN ARN ARN Famille Picornaviridae viroïde Caliciviridae Incubation 2 à 6 semaines 1,5 à 6 mois 1 à 3 mois 1,5 à 6 mois 2 à 6 semaines 10% 10% 5% 1/1000 formes ictériques 1/1000 formes ictériques 0 ? 10% 20% NON 10% 80% 20% NON Hépatite aiguë symptomatique Hépatite fulminante Hépatite chronique Hepadnavirus Flaviviridae 20% Tableau 2 Sérologie de l'hépatite B Ag HBs Ac anti HBs AcHBc IgM antiHBc Ag HBe Ac anti HBe ADN Hépatite aiguë + - + + + - + Hépatite chronique + - + - + - + Hépatite chronique + - + - - + + Hépatite B guérie - + + - - +/- - Vacciné - + - - - - - (mutant pré-C) 201 Hépatite alcoolique Jean-Pierre Vinel L'hépatite alcoolique (HA) est une complication sévère d'un alcoolisme chronique. Elle survient en moyenne après 5 ans d'alcoolisation et fait suite le plus souvent à une intoxication très importante. A- Histoire naturelle du foie alcoolique : L'alcoolisme chronique produit trois types de lésions hépatiques : • stéatose : elle est constante et réversible en cas de sevrage. C'est un marqueur histologique d'alcoolisation • hépatite alcoolique : les lésions associent stéatose nécrose, corps de Mallory (correspondant à des amas résiduels de microfilaments), stigmate évocateur mais non spécifique signes de souffrance des hépatocytes : clarification, ballonnisation infiltrat inflammatoire à polynucléaires neutrophiles le plus souvent existe également de la fibrose • cirrhose : elle se constituerait à mesure de l'accumulation de la fibrose secondaire aux poussées d'hépatite alcoolique. Elle est au moins partiellement réversible, lorsque la fibrose est récente. B- Signes : Il existe tous les intermédiaires entre des formes asymptomatiques, fréquentes en France, et des formes sévères, initialement décrites aux Etats Unis associant : • douleurs de l'hypochondre droit, nausées, fièvre aux environs de 38°, ictère et hépatomégalie régulière, le plus souvent douloureuse à la palpation. L'examen peut aussi noter des signes d'alcoolisation chronique : parotidose bilatérale, couperose, conjonctive injectées, trémulations des extrémités. • hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, augmentation modérée des transaminases (moins de 10 fois la valeur supérieure de la normale) prédominant sur les AST, hyperbilirubinémie à prédominance conjuguée ; stigmates d'alcoolisation : augmentation des GGT souvent très importante (jusqu'à 20 fois la normale) et macrocytose. Dans les formes les plus sévères, le taux de prothrombine peut être abaissé. • Il n'y a pas de signe évocateur d'HA aux examens d'imagerie. Mais les examens complémentaires peuvent être utiles pour éliminer une autre affection : lithiase biliaire compliquée, abcès du foie, tumeur tissulaire ou kystique hémorragique ou infectée, plus rarement pneumopathie de la base droite... . En cas de doute, une biopsie hépatique, éventuellement par voie transjugulaire en cas d'insuffisance hépato-cellulaire, peut confirmer le diagnostic mais elle est rarement nécessaire. 202 Les formes asymptomatiques sont le plus souvent découvertes à l'occasion d'un bilan biologique. L'association de signes d'alcoolisation (augmentation des GGT et macrocytose) à une cytolyse modérée prédominant sur l'AST est très évocatrice d'HA. Parfois encore ces formes sont révélées par une biopsie hépatique quel que soit son motif. L'HA sur cirrhose est la cause la plus fréquente de la « décompensation » de la cirrhose alcoolique : poussée d'ictère ou d’ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie digestive. Elle accompagne soit une aggravation de l'intoxication, soit une reprise de la consommation d'alcool chez un patient jusque là sevré. C- Traitement : Il comporte trois volets : • • • éviction totale de l'alcool. Le pronostic au long cours dépend essentiellement de la compliance au sevrage. S'il est obtenu, tous les signes peuvent régresser, y compris en cas de cirrhose décompensée. Si l'intoxication est poursuivie, la maladie évolue vers la constitution ou l'aggravation d'une cirrhose prévention du delirium tremens : apports nutritionnels et hydriques suffisants par voie orale ou veineuse si nécessaire, vitaminothérapie, notamment B1, parentérale corticothérapie (0,5 à 1 mg/kg/j de prednisolone pendant un mois) en cas de forme grave. Il est démontré que ce traitement réduit la mortalité. En cas de décompensation d'une cirrhose, il peut être nécessaire de mettre en place un traitement symptomatique de l'ascite, d'une hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes, d'encéphalopathie hépatique, ou de toute autre complication. 203 DIAGNOSTIC D’UN ICTERE CHOLESTATIQUE Jean-Pierre Vinel L’ictère est défini par une coloration jaune des téguments et des muqueuses, liée à une augmentation du taux de bilirubine plasmatique. L’ictère cholestatique est lié à un trouble de la formation ou de la sécrétion de la bile. Pratiquement toutes les maladies du foie et des voies biliaires peuvent s’accompagner d’un ictère. On peut distinguer : 1- des ictères par obstruction des voies biliaires (dits “ extra-hépatiques ”) qui sont habituellement dilatées, dont le traitement repose sur la levée la plus rapide possible de l’obstacle ; 2 - des ictères liés à une maladie des hépatocytes et/ou des petits canaux biliaires intra-hépatiques. Les éléments clés du diagnostic sont : l’interrogatoire et l’examen clinique, les tests biologiques et l’échographie hépatique. 1 - Rappel du métabolisme de la bilirubine : Les étapes principales du métabolisme de la bilirubine sont résumées dans la figure 1. 2-Diagnostic positif et différentiel : Lorsque l’ictère est franc, le diagnostic positif est facile. La coloration jaune des muqueuses, dans les formes peu sévères ou débutantes, est au mieux visible en lumière naturelle à partir d’un taux de bilirubine de l’ordre de 35 µmol/l. Le diagnostic différentiel entre ictère à bilirubine libre (ou non-conjuguée ou indirecte) et ictère à bilirubine conjuguée (ou directe) n’exige que rarement un dosage spécifique. Les critères cliniques de différenciation sont résumés dans le tableau 1. L’élément le plus important est que la bilirubine indirecte (BI), insoluble dans l’eau, n’est pas éliminée dans les urines, contrairement à la bilirubine conjuguée (BC) Les deux causes les plus fréquentes d’ictère à bilirubine indirecte sont : - la maladie de Gilbert, liée à un déficit partiel en glycuronyl-transférase, de transmission autosomique dominante. C’est une anomalie fréquente (environ 2% de la population) et bénigne où l’ictère n’est jamais intense. - les hémolyses, où l’ictère s’accompagne d’une anémie et/ou d’une hyper-réticulocytose. 3 - Diagnostic étiologique : La figure 2 résume les cause les plus fréquentes d’ictère. 3-1 - Interrogatoire : Il va rechercher essentiellement : 1- facteurs de terrain : - profession exposée à la transmission d’agent pathogènes - grossesse en cours - cholécystectomie - néoplasie digestive ou non - transfusion sanguine 204 - hépatite virale - consommation abusive d’alcool - infection VIH… 3-2- histoire de la maladie : a- dans les semaines précédant l’apparition des symptômes : - voyage en pays d’endémies virales ou parasitaires - prise de produits hépatotoxiques (médicaments, champignons, toxiques industriels ou domestiques…) - comportement à risque de contage viral (contact sexuel, toxicomanie…) b- dans les jours précédant l’ictère : - fièvre - douleurs de l’hypochondre droit - altération de l’état général - syndrome grippal - prurit… 3-3 - Examen clinique : Il s’attache principalement à préciser les caractères sémiologiques : - du foie (dur de cirrhose, marronné de cancer secondaire, mou de foie cardiaque…) - de la vésicule biliaire (grosse vésicule d’un cancer du pancréas) - de l’abdomen : splénomégalie, ascite, circulation collatérale d’une cirrhose décompensée… Il recherche aussi des signes extra-digestifs: - adénopathie d’un cancer métastasé - galop d’une insuffisance cardiaque… 3-4- Examens biologiques : Les tests hépatiques fournissent une orientation étiologique précieuse : 3-4-1- transaminases : - > 20 N : recherche d’une hépatite cytolytique virale, médicamenteuse ou toxique - modérément augmentées : • ALT > AST : cas habituel sans signification particulière • AST > ALT : hépatite alcoolique 3-4-2 - tests de cholestase : Il peut arriver que les taux des enzymes de cholestase soient très élevés (> 10N pour la GGT, > 4N pour les phosphatases alcalines) alors que l’ictère reste modéré. Cette dissociation doit faire évoquer un processus expansif intra-hépatique. 3-4-3 - Les tests d’insuffisance hépato-cellulaire sont de peu d’utilité à ce stade 205 3-4-4 - Electrophorèse des protéines : Une hypergammaglobulinémie polyclonale fait évoquer une hépatopathie chronique sous-jacente. Le type d’immuno-globuline en cause peut donner une orientation plus précise : - Ig G des hépatites virales - Ig A du foie alcoolique - Ig M de la cirrhose biliaire primitive (CBP). 3-4-5 - Autres examens biologiques : Selon l’orientation étiologique, on demandera : - marqueurs viraux (tous dans les hépatites aiguës, B et C dans les formes chroniques) - tests sérologiques pour les parasitoses - auto-anticorps (hépatites auto-immunes, CBP) - saturation de la transferrine (hémochromatose), céruléoplasmine (maladie de Wilson)… - alpha-fœto-protéine (carcinome hépato-cellulaire) 3-5 - Examens d’imagerie (cf figure 3): 3-5-1 Echographie : C’est l’examen de première intention. Elle recherche avant tout une dilatation des voies biliaires qui signe la nature mécanique de l’ictère et impose la levée de l’obstacle pour éviter l’infection (ou son aggravation) et à plus long terme la cirrhose biliaire secondaire. Elle peut être prise en défaut : - ictère très récent : il faut quelques jours pour que les voies biliaires puissent se dilater - foie de cirrhose : l’absence d’élasticité du parenchyme ne permet pas la dilatation des voies biliaires. L’absence de dilatation des voies biliaires ne permet donc pas d’éliminer formellement un obstacle. L’échographie peut également préciser l’état du parenchyme hépatique (régulier ou non, tumeur…), du pancréas, de la vésicule biliaire, la présence d’une ascite, d’une splénomégalie… 3-5-2 - Autres examens : Ils visent à confirmer le diagnostic évoqué par les étapes précédentes : - biopsie hépatique : - par voie trans-pariétale ou trans-jugulaire, pour confirmer si besoin un diagnostic d’hépatite ou de cirrhose. - guidée sous échographie ou TDM pour le diagnostic des tumeurs - TDM ou IRM : - pathologie tumorale hépatique - pathologie pancréatique tumorale (cancer, pseudo-kyste) ou inflammatoire (pancréatite chronique) - bilan d’extension des processus tumoraux (adénopathies, métastases…) Un technique particulière, la bili-IRM, permet de visualiser les voies biliaires de façon non invasive. 206 - écho-endoscopie : pour explorer : - la voie biliaire (lithiase, tumeur) - l’ampoule de Vater et le pancréas Elle permet de réaliser des biopsies-aspirations dirigées de masses tissulaires pancréatiques. -opacification des voies biliaires : - cholangiographie trans-pariétale ou surtout : - cathétérisme rétrograde de la papille qui permet de voir l’ampoule de Vater, d’opacifier les voies biliaires et le canal de Wirsung, d’effectuer un geste thérapeutique dans le même temps si nécessaire (exérèse de calcul, dilatation, sphinctérotomie, mise en place de prothèse…). Conduite à tenir devant un ictère sans transaminases élevées Examen clinique Biologie Bilirubine conjuguée (directe) Bilirubine libre (indirecte) Echographie Hémolyse Anémie Haptoglobine Réticulocytes Hémoglobinémie Globulaire s: congénital es Maladie de Gilbert Bilirubine libre 30 à 40 μmol/l GGT=N ASAT, ALAT = N Phosphatases Alcalines = N Extraglobulaires Toxique s Autoimmunes : Coombs + Dilatation des VBEH : cholestase extra-hépatique TDM Echo-endoscopie Bili-RM / CPRE Pathologie tumorale Pancréas ou VBP Pathologie lithiasique Doutes Pas de dilatation des VBEH: cholestase intra-hépatique PBH Pas d’obstacle Autres Ictères héréditaires DubinJonhson Rotor Cholestase récurrente bénigne Hépatites chroniques Cirrhoses Foie vasculaire Cholangite Foie de surcharge Foie tumoral 207 Erythrocytes Chromoprotéines Bilirubine indirecte liée à l’albumine UDP-glycuronyltransférase Bilirubine conjuguée Sécrétion biliaire Figure 1 : principales étapes du métabolisme de la bilirubine BI claires urines normales selles jamais prurit tests hépatiques normaux BC foncées décolorées parfois perturbés Tableau 1 : critères différentiels des ictères à bilirubine indirecte (BI) et conjuguée (BC) 208 Bilirubine Indirecte Ictère Hémolyse Maladie de gilbert Bilirubine directe Hépatites Cirrhoses voies biliaires non-dilatées Tumeurs bénignes kystiques malignes Causes rares Cholangiocarcinome Lithiase Ampullome vatérien Cancer du pancréas voies biliaires dilatées Figure 2 : principales causes d’ictère 209 CAT devant un Ictère Hémolyse Trouble de la conjugaison (maladie de Gilbert) Bilirubine libre Ictère Bilirubine conjuguée CHOLESTASE ECHOGRAPHIE Dilatation des voies biliaires Cholestase extra-hépatique Pas de dilatation des voies biliaires Doute Cholestase intra-hépatique TDM CP-IRM Echoendoscopie CPR PBF Calcul Cholestase hépatocytaire Cholestase canalaire Cancers Hépatites Cirrhose CBP Maladies de surcharge sclérosante Adénopathies Parasitoses Cholangite Figure 3 210 CIRRHOSES ET LEURS COMPLICATIONS Jean-Pierre Vinel DIAGNOSTIC D’UNE CIRRHOSE La cirrhose constitue l’étape ultime de l’évolution de nombreuses maladies du foie. Elle est caractérisée par une fibrose cicatricielle, évolutive ou non, qui désorganise l’architecture lobulaire normale du foie et conduit à la formation de nodules. Le diagnostic de cirrhose est donc par définition histologique. En fait, la présentation est souvent suffisamment typique pour qu’une biopsie hépatique ne soit pas nécessaire. Porter un diagnostic de cirrhose impose : - de rechercher des complications qui peuvent indiquer un traitement spécifique ou faire porter une indication de transplantation hépatique - de mettre en place une surveillance des deux principales complications : les hémorragies par rupture de varices et le carcinome hépato-cellulaire. - de faire un diagnostic étiologique pour traiter la cause de la maladie et enrayer son évolution 1-DIAGNOSTIC POSITIF : 1-1/ Clinique : On distingue deux grands modes de présentation selon l’absence (cirrhose compensée) ou la présence de complications (cirrhose décompensée). Une cirrhose compensée peut n’avoir aucune manifestation clinique. Les signes fonctionnels et généraux sont aspécifiques (asthénie, amaigrissement) et plus souvent liés à la maladie causale qu’à la cirrhose elle-même. L’examen perçoit un foie de taille normale ou augmentée, lisse, indolore, régulier dont la caractéristique essentielle est d’être dur, avec un bord inférieur tranchant. La présence de signes cliniques d’hypertension portale est fréquente : circulation collatérale abdominale, splénomégalie. 1-2/ Biologie : Le bilan biologique peut être normal, ce qui n’exclut pas le diagnostic de cirrhose. En l’absence de toute complication, on observe le plu s souvent : - un syndrome rétentionnel anictérique caractérisé par une élévation modérée des phosphatases alcalines et des GGT, tandis que la bilirubine reste normale. - les transaminases peuvent être également augmentées. - une hypergammaglobulinémie à l’électrophorèse. avec parfois un bloc β−γ - une augmentation du Volume Globulaire Moyen, qui en présence d’une cirrhose constituée, ne doit donc pas être considérée comme un signe d’alcoolisme chronique. - une diminution du taux des plaquettes, témoignant d’un hypersplénisme. Plus tardivement peuvent apparaître des signes d’insuffisance hépato-cellulaire : diminution de l’albuminémie, chute du taux de prothrombine (notamment du facteur V). 211 1-3/ Examens complémentaires : Ils sont utiles pour confirmer le diagnostic et rechercher des complications infracliniques : - la fibroscopie œso-gastro-duodénale peut trouver des signes d’hypertension portale - l’échographie, la TDM et l’IRM montrent : o les remaniements morphologiques du foie : aspect bosselé, atrophie, o des signes d’hypertension portale : circulation collatérale, splénomégalie, lame d’ascite… o la présence éventuelle d’un carcinome hépato-cellulaire. - la biopsie du foie est rarement indispensable. Elle peut être utile au diagnostic étiologique. 2- DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE : C’est une étape indispensable. Seul le traitement de la cause peut permettre d’enrayer l’évolution de la maladie hépatique et d’éviter l’apparition de complications. 3 DIAGNOSTIC DE GRAVITE : Il repose sur la collection de 5 paramètres utilisés pour calculer le score de Child-Pugh Nombre de points 1 2 3 Ascite Absente Modérée Permanente Encéphalopathie Absente Modérée Invalidante Bilirubine totale <35 35 à 60 >60 > 35 28 à 35 < 28 >50 40 à 50 <40 (µmol/l) Albumine (g/l) TP (%) A partir de ce score on distingue 3 classes : Classe Valeur du score Survie à 5 ans A 5–6 > 80 % B 7–9 ≈ 60 % C ≥ 10 ≈ 40 % 212 COMPLICATIONS DES CIRRHOSES Les complications des cirrhoses tiennent à deux mécanismes évoluant habituellement de pair : - l’insuffisance hépato-cellulaire : troubles cutanés, ictère, encéphalopathie hépatique - et l’hypertension portale : hémorragies, ascite. Les remaniements histologiques qui définissent la cirrhose favorisent en outre le développement de cancers primitifs du foie (carcinome hépato- cellulaire). 1/ INSUFFISANCE HÉPATO-CELLULAIRE : 1-1/ Signes : - Signes cutanés : Au cours des hépatopathies chroniques, l’insuffisance hépato-cellulaire peut être suspectée devant : - des angiomes stellaires - une érythrose palmaire, visible au niveau de la loge hypothénar - des troubles trophiques de la partie inférieure des jambes (dermite ocre) Aucun de ces signes n’est sensible ni spécifique. - Ictère : Il témoigne de l’insuffisance de la fonction biliaire. C’est un ictère cholestatique avec selles décolorées et urines foncées, parfois associé à du prurit. La bilirubine directe prédomine ; la gamma-GT et les phosphatases alcalines sont élevées. Chez un patient porteur d’une cirrhose, avant d’attribuer un ictère à l’insuffisance hépatocellulaire, il est nécessaire d’éliminer les autres causes : notamment une infection virale, une lithiase de la voie biliaire principale ou un cancer (cf chapitre CAT devant un ictère cholestatique) - Encéphalopathie hépatique : a/ Physiopathologie : La physiopathologie de l’encéphalopathie hépatique reste mal connue. Une hypothèse fait intervenir un défaut de synthèse d’urée. Il en résulte une augmentation du taux sanguin d’ammoniaque, substance neuro-toxique. Mais il existe des encéphalopathies sans hyperammoniémie et des hyper-ammoniémies en dehors de toute insuffisance hépato-celllulaire. b/ Signes cliniques : Elle associe : - une odeur caractéristique de l’haleine (fœtor hepaticus), en réalité assez rare - des signes neurologiques : - astérixis (ou flapping tremor), relâchement brutal et rapidement corrigé du tonus de posture. - rigidité de type extra-pyramidal avec signe de la roue dentée - plus rarement signe de Babinski bilatéral ou à bascule ou crise comitiale généralisée. Ces signes témoignent d’une irritation pyramidale, mais il n’y a jamais de signe de localisation. 213 - des troubles de la conscience classés en quatre stades : ralentissement idéo-moteur, désorientation temporo-spatiale, coma vigile, coma aréactif. c/ Signes biologiques : . Le dosage de l’ammoniémie est un examen difficile à réaliser (prélèvement artériel, transport immédiat dans la glace, jusqu’au laboratoire). Ce test n’est ni sensible, ni spécifique. d/ Examens complémentaires: Le tracé retrouve un ralentissement plus ou marqué , avec des ondes delta, mais toujours diffus et symétrique, ce qui confirme l’origine métabolique des troubles. Les autres examens (ponction lombaire, TDM ou IRM) sont normaux et donc utiles seulement pour le diagnostic différentiel. e/ Diagnostic différentiel : Il est nécessaire d’éliminer les autres causes de troubles de la conscience : hématomes extra- ou sous-duraux, méningite, tumeurs, accident vasculaire cérébral … Chez les patients porteurs d’une cirrhose d’origine alcoolique, le diagnostic peut être très difficile avec un delirium tremens ou une encéphalopathie alcoolique chronique. f/ Diagnostic étiologique : C’est un étape très importante : en dehors de l’insuffisance hépato-cellulaire terminale, l’encéphalopathie hépatique a habituellement une circonstance déclenchante identifiable : prescription de sédatifs (même à dose faible), hémorragie digestive, traitement diurétique inadapté, insuffisance rénale, infection, erreur diététique (excès de protides)… g/ Traitement : Il repose sur : - le régime hypo- voire a-protidique pour limiter l’apport en radicaux NH2, source d’ammoniaque. - la prescription - de lactulose ou de lactitol par voie orale ou rectale - ou d’un antibiotique non absorbé (type néomycine) qui en détruisant la flore réduit la production intestinale d’ammoniaque. - et bien sûr le traitement d’un facteur déclenchant éventuel. 1-2/ Diagnostic étiologique : En dehors de la cirrhose, une insuffisance hépato-cellulaire peut s’observer au cours : - d’une hépatite fulminante ( virale, médicamenteuse, toxique …) - d’une ischémie hépatique ( choc hypovolémique, adiastolie…) - d’un envahissement métastatique ou au cours d’une hémopathie maligne 1-3/ Traitement de l’insuffisance hépato-cellulaire : Il n’existe pas de traitement médical spécifique de ce syndrome. Le traitement peut être celui de la maladie causale (sevrage, traitements anti-viraux…). Chaque fois que cela est possible, il faut envisager une transplantation hépatique. 214 2/ HYPER-TENSION PORTALE: 2-1/ Physiopathologie : L’hypertension portale procède de deux mécanismes : - une augmentation de la résistance à l’écoulement du sang dans le foie - et une augmentation du flux artériel splanchnique dont l’association à un débit cardiaque accru et une résistance vasculaire systémique abaissée, définit le syndrome hyper-cinétique. Cette hyper-pression dans le système porte suscite le développement de réseaux veineux collatéraux qui drainent le sang dans le système cave supérieur (varices œso-gastriques tributaires du système azygos) ou inférieur (varice hémorroïdales). Les collatérales sous-muqueuses peuvent se rompre, occasionnant des hémorragies digestives. La cause du syndrome hyper-cinétique n’est pas connue avec exactitude. Plusieurs médiateurs neuro-humoraux paraissent intervenir. On constate en particulier une augmentation de la production de catécholamines, de rénine-angiotensine et de vasopressine. Ces substances vasomotrices augmentent la rétention d’eau et de sel par le rein ce qui conduit à l’apparition d’œdèmes et d’ascite. 2-2/ Signes : a/ Clinique : Le syndrome d’hypertension portale associe dans sa forme complète : - circulation collatérale, visible au niveau des flancs - splénomégalie - ascite (cf chapitre Ascite). b/ Biologie : Il n’existe pas de signe biologique spécifique. Mais, habituellement on constate : - des perturbations du bilan biologique hépatique - une cytopénie : thrombopénie isolée, bi- ou pancytopénie. Ces anomalies sont liées à l’hypersplénisme et ne sont qu’exceptionnellement à l’origine de complications. c/ Endoscopie : L’endoscopie digestive haute est le moyen le plus simple et le plus fiable de rechercher des varices au niveau de l’œsophage et de l’estomac, où elles apparaissent sous la forme de cordons sous-muqueux, généralement de couleur bleutée. L’endoscopie permet en outre d’apprécier la taille de ces varices, ce qui a un intérêt pronostique : schématiquement, plus une varice est volumineuse, plus le risque hémorragique est élevé. Enfin, on décrit des modifications au niveau de la muqueuse gastrique (aspect en mosaïque, muqueuse purpurique, ectasies vasculaires…) regroupées sous le terme de gastropathie congestive. Ces anomalies elles mêmes peuvent occasionner des hémorragies. d/ Autres examens morphologiques : Le retour veineux après opacification d’une artère digestive, la TDM, l’IRM et surtout l’échographie-Doppler peuvent également montrer des signes d’hypertension portale. 2-3/ Diagnostic différentiel : L’hypertension portale a trois grands types de causes : - pré-hépatiques : thrombose ou compression de la veine porte (hypertension portale segmentaire) 215 - intra-hépatiques : cirrhose, tumeurs hépatiques, pathologies rares … - sus-hépatiques : syndrome de Budd-Chiari, péricardite constrictive… D/ Complications : Elles sont au nombre de deux : - ascite (cf chapitre) - hémorragies Les hémorragies liées à l’hypertension portale sont responsables du décès d’environ 1/3 des patients porteurs d’une cirrhose, elles sont léthales dans 1/3 des cas et récidivent chez 2/3 des survivants. Elles peuvent s’extérioriser sous forme d’hématémèse et/ou de melœna. Le plus souvent la cause est une rupture de varices œsophagiennes ou gastriques, plus rarement d’autres localisations (duodénum, intestin grêle ou colon). La gravité de l’hémorragie au cours d’un cirrhose tient à : - la spoliation sanguine elle même - les troubles de la crase, liés à l’insuffisance hépato-cellulaire généralement associée et aggravée par l’hypotension artérielle. - le risque d’encéphalopathie. Le traitement comporte : - la prévention de la première hémorragie chez un patient porteur de grosses varices œsophagiennes, où l’on sait le risque élevé. Cela justifie la surveillance endoscopique systématique de tout patient porteur d’une cirrhose. Cette prophylaxie repose sur la prescription de ß-bloquants non cardio-sélectifs (Avlocardyl® ou Corgard®). - réanimation, traitement d’hémostase et prévention de l’encéphalopathie devant une hémorragie active (cf chapitre). - prévention de la récidive par : - ß-bloquants non cardio-sélectifs - méthodes endoscopiques : sclérose ou ligature - dérivations porto-systémiques chirurgicales ou radiologiques - voire transplantation hépatique. 3/ CARCINOME HEPATO-CELLULAIRE : Comme son nom l’indique, c’est un cancer épithélial développé aux dépens des hépatocytes. 3-1/ Epidémiologie : - Descriptive : Il existe une grande inégalité de répartition géographique : le cancer primitif du foie est beaucoup plus fréquent en Afrique et en Asie (prévalence de 50 à 100 pour 100 000 habitants) qu’en Europe ou en Amérique du Nord (prévalence < 10 pour 100 000 habitants). L’âge moyen de survenue est de l’ordre de 35 ans dans les pays de forte incidence, tandis qu’il est de 60 ans en Europe. 216 - Facteurs de risque : - le virus de l’hépatite B : la répartition géographique des prévalences pour le cancer et l’hépatite B est la même. Le génome viral s’intègre dans le génome des hépatocytes. - le virus de l’hépatite C est également fortement associé au cancer - autres facteurs : - cirrhose qu’elle qu’en soit l’étiologie. En France, 90% des carcinomes hépato-cellulaires surviennent sur cirrhose ; 20% des cirrhoses environ sont compliquées de cancer - mycotoxines (aflatoxine) contaminant les céréales en Afrique et Asie - androgènes anabolisants… 3-2 Signes Cliniques : Le diagnostic doit être évoqué devant : - une hépatomégalie dure et irrégulière - une hépatalgie avec fièvre ou ictère - la décompensation d'une cirrhose méconnue - l'aggravation d'une cirrhose connue - une ascite hémorragique. 3-3 Signes biologiques : - Non spécifiques : Comme souvent au cours des syndromes de masse hépatiques, on peut observer une dissociation entre les enzymes de cholestase (phosphatases alcalines, gamma-GT) très élevés et une bilirubinémie modérée ou même normale (rétention anictérique). D'autres anomalies entrant dans le cadre d'un syndrome paranéoplasique peuvent évoquer le diagnostic : -polyglobulie -hypercalcémie -hypoglycémie… - Spécifiques : L'alpha-fœto-protéine est un des marqueurs tumoraux les plus spécifiques. L'élévation de son taux plasmatique au dessus de 100 ng/ml est très évocatrice de carcinome hépato-cellulaire. Néanmoins, environ 25% de ces tumeurs ne s'accompagnent pas d'élévation du taux de l'alphafœto-protéine, et d'autre part ce taux peut être élevé au cours d'affections autres : - régénération hépatique après hépatectomie ou hépatite fulminante - tumeurs germinales (dysembryomes testiculaires) - beaucoup plus rarement : adénocarcinomes gastriques, pancréatiques ou intestinaux. 3-4 Examens morphologiques : L'échographie, la TDM (éventuellement après artériographie lipiodolée), l'IRM permettent de déterminer l'aspect, la taille, la localisation, le caractère unique ou multiple de la tumeur. La biopsie, habituellement sous repérage échographique ou tomodensitométrique, permet seule d'affirmer le diagnostic. Mais l'intérêt de ce geste doit être mis en balance avec le risque de dissémination de cellules néoplasiques sur le trajet de l'aiguille. 217 3-5 Diagnostic différentiel : La découverte d'une masse intra-hépatique doit faire discuter toutes les tumeurs du foie. L'augmentation du taux d'alpha-fœto-protéine lorsqu'elle est présente, est très précieuse. En fait, toute tumeur développée sur un foie cirrhotique est, a priori, un carcinome hépatocellulaire. 3-6 Pronostic : La croissance tumorale est de rapidité variable et l'on peut observer des survies prolongées. Mais, en moyenne, cette survie n'est que de trois mois après le diagnostic. Le décès survient à l'occasion d'une complication de la cirrhose (insuffisance hépato-cellulaire, hémorragie digestive) ou de la tumeur (hémopéritoine, abcédation). 3-7 Traitements : Le seul traitement curateur est la chirurgie. L’exérèse n'est possible que dans environ 5 à 15% des cas (tumeur petite, uni ou pauci-focale, cirrhose non décompensée). Mais le risque de récidive est très élevé (près de 100% à 5 ans). De ce fait, le seul traitement véritablement curateur est la transplantation hépatique, qui n'est réalisable que dans des cas très sélectionnés. Les autre moyens thérapeutiques sont l'alcoolisation et la chimio-embolisation. La chimiothérapie n'a pas à ce jour apporté la preuve de son efficacité. Enfin, la vaccination contre le virus de l'hépatite B peut être considérée comme un traitement préventif du carcinome hépato-cellulaire. 218 troubles cutanés ictère encéphalopathie Insuffisance hépato-cellulaire Carcinome Hépatocellulaire Hypertension Portale ascite splénomégalie circulation collatérale Hémorragies Figure 1 : Complications des Cirrhoses Troubles de la conscience Astérixis Fœtor Hepaticus Roue Dentée Figure 2 : Principaux éléments du diagnostic d’encéphalopathie hépatique 219 Syndrome Hyperkinétique Tension Artérielle Résistance accrue Débit Cardiaque ↑ Flux sanguin Splanchnique ↑ Hypertension Portale Collatérales Splénomégalie Ascite Figure 3 : Physiopathologie de l’hypertension portale Cirrhose Surveillance endoscopique Varices œsophagiennes absentes ou petites Grosses varices œsophagiennes ß-bloquants non cardio-sélectifs Figure 4 : Prévention de la première hémorragie par rupture de varices œsophagiennes 220 Radiofréquence Exérèse Transplantation Chimio-embolisation artérielle Figure 5 : Principaux traitements des carninomes hépato-cellulaires 221 Hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes ou cardio-tubérositaires Traitement à la phase aiguë Contre-indication des béta-bloquants Prévention secondaire par béta-bloquants Succès Récidive Ligature élastique TIPS Transplantation ? Figure 5 : CAT devant une hémorragie digestive chez un cirrhotique. 222 LES CIRRHOSES DE L’ADULTE EN DEHORS DE L’ALCOOL ET DES VIRUS Jean Pierre Vinel L’abus de boissons alcoolisées et les infections à virus B et surtout C, sont à l’origine de la plupart des cirrhoses en France. Mais de nombreuses autres maladies sont susceptibles d’être en cause. La recherche de ces maladies est d’autant plus importante qu’elle peut permettre un traitement spécifique efficace ou déclencher une enquête familiale à la recherche de malades asymptomatiques. Les principales causes de cirrhoses sont résumées dans le tableau 1. 1- CIRRHOSES D’ORIGINE GÉNÉTIQUE : 1-1- Hémochromatose : C’est la cause la plus fréquente de cirrhose après l’abus d’alcool et les virus. La prévalence est de 300 à 400 pour 100 000 habitants. Elle est due à une thésaurismose en fer de transmission autosomique récessive. La mutation responsable de la maladie a été identifiée, ce qui a considérablement simplifié la démarche le diagnostic. 1-1-1 - Signes cliniques : Il faut envisager le diagnostic d’hémochromatose : - chez la femme aussi bien que chez l’homme - devant des signes aspécifiques : asthénie, arthralgies (surtout au niveau des 2ème et 3ème articulations métacarpo-phalangiennes rendant la poignée de main douloureuse), diabète, perturbations de bilan hépatique… - devant des anomalies non spécifiques du bilan biologique hépatique, cytolyse et/ou cholestase - chez les parents asymptomatiques (surtout les collatéraux) d’un patient atteint d’hémochromatose bien avant que n’apparaissent les signes habituels de la maladie : - la classique triade : - hépatomégalie à bord inférieur tranchant, témoignant d’une cirrhose - diabète insulino-dépendant, difficile à équilibrer, - mélanodermie, typiquement brun grisâtre, prédominant au niveau des zones découvertes, des mamelons et des organes génitaux externes - souvent associée à d’autres manifestations : - hypogonadisme avec retard pubertaire, baisse de la libido, regression des caractèrres sexuels secondaires, impuissance, aménorrhée… - ostéo-articulaires : arthropathies sous-chondrales, déminéralisation… - atteinte cardiaque : myocardiopathie, arythmies, insuffisance cardiaque congestive - crises douloureuses abdominales 223 1-1-2 - Diagnostic positif : a - biologie : - le meilleur examen pour dépister une hémochromatose est le taux de saturation de la transferrine : tout taux supérieur à 50% doit faire rechercher la maladie. - la sidérémie est habituellement augmentée mais cela n’est ni sensible ni spécifique - la ferritinémie est le plus souvent augmentée mais elle n’a pas de valeur pour le diagnostic du fait de son manque de spécificité. Elle permet de suivre l’efficacité du traitement. b- imagerie : on a décrit des modifications de la structure du foie en tomo-densitométrie (TDM) et en imagerie par résonance magnétique (IRM). Elles n’ont, du moins à ce jour, aucun intérêt pour le diagnostic. c- anatomo-pathologie : la biopsie du foie montre une sucharge en fer, par la coloration de Perls. Mais son intérêt essentiel aujourd’hui est de rechercher la présence d’une cirrhose constituée. d- génétique : - le groupage HLA était utilisé pour l’enquête familiale, dans la mesure où il existe une association forte entre le gène de l’hémochromatose et les gènes du groupe HLA. Cette recherche n’a plus maintenant aucun intérêt. 1-1-3 - Diagnostic étiologique : on reconnaît deux types d’hémochromatoses : a- hémochromatose primitive : elle est d’origine génétique et obéit à une transmission autosomique récessive. La mutation responsable de la maladie a été identifiée. Elle siège sur le bras court du chromosome 6. Au niveau de la protéine trancrite elle consiste en une substitution d’une cystéine en position 282 par une tyrosine : mutation C282Y du gène HFE. Elle se recherche par PCR sur une simple prise de sang. Chez un patient porteur d’une surcharge en fer, sa présence à l’état homozygote permet d’affirmer le diagnostic d’hémochromatose primitive. D’autres mutations ont été décrites mais leur signification reste mal précisée. b- hémochromatose secondaire : le diagnostic est fait sur le contexte généralement évident : - apport exogène massif en fer : traitement martial à forte dose au long cours, polytransfusions - destruction intra-médullaire massive des érythroblastes : anémies sidéroblastiques, thalassémies majeures … 1-1-4 - Traitement : Il repose sur la saignée. Les manifestations cliniques apparaissent pour des surcharges supérieures à 20 grammes de fer (le stock normal est de l’ordre de 1 gramme). 500 ml de sang contiennent environ 250 mg de fer. Les saignés sont initialement réalisées toutes les semaines jusqu’à normalisation du taux de ferritine et du coefficient de saturation de la transferrine. Elles 224 sont ensuite faites tous les 2 à 3 mois pour maintenir le stock en fer dans les limites de la normale. La tolérance est appréciée sur des signes cliniques (asthénie, hypotension) et biologiques (anémie). Sous l’effet du traitement, la plupart des signes cliniques régressent. Mais la cirrhose est irréversible, et sa présence expose au risque de carcinome hépato-cellulaire, dont la normalisation des stocks en fer ne diminue pas l’incidence. Les troubles endocriniens et les manifestations articulaires sont peu ou pas améliorés. L’utilisation de chélateurs du fer (desferioxamine : Desféral®) n’a que des indications rares : - contre-indications des saignées (mauvaise tolérance clinique, anémies) - prévention des hémochromatoses secondaires chez les patients poly-transfusés. 1-1-5 - Enquête familiale : Tout diagnostic d’hémochromatose primitive impose une enquête familiale à la recherche de formes a- ou pauci-symptomatiques, dont le traitement précoce éviterait toutes les complications. Le risque le plus élevé est observé chez les collatéraux. L’enquête repose sur la recherche de la mutation C282Y. Sa présence à l’état homozygote doit faire évaluer les stocks en fer et traiter ou prévenir une surcharge par saignées. 1-2- Maladie de Wilson : Elle est liée à une surcharge en cuivre de transmission autosomique récessive. C’est une maladie rare (incidence : 1/ 200 000 ; prévalence : 1 / 30 000) mais dont le diagnostic est capital du fait d’un traitement spécifique efficace. 1-2-1 Clinique : a - manifestations hépatiques : Le cuivre s’accumule initialement dans le foie. A l’occasion de la lyse des hépatocytes déclenchée par sa toxicité, il est libéré dans le sang et va se déposer dans les autres tissus. Les manifestations hépatiques sont donc les premières à apparaître. Les autres manifestations sont toujours associées à une hépatopathie : - hépatite aiguë cytolytique - hépatite fulminante - hépatite chronique - cirrhose La libération massive de cuivre en cas de cytolyse importante peut être à l’origine d’une anémie hémolytique. L ’association hépatite-anémie hémolytique doit faire évoquer une maladie de Wilson. b- manifestations neurologiques : Elles sont liées au dépôt de cuivre dans les noyaux gris centraux et valent à la maladie le nom de “dégénerescence hépato-lenticulaire “ . Elles sont variées et peuvent aller jusqu’à la démence. Les troubles neurologiques sont purement moteurs. On reconnaît schématiquement deux formes selon que prédominent : - le tremblement - ou la rigidité et les contractures. 225 c - manifestations oculaires : le cuivre se dépose au niveau de la membrane de Descemet. Il réalise l’anneau de KayserFleischer, qui, sauf exception, n’est visible qu’à la lampe à fente. d - autres manifestations : - ostéo-articulaires : ostéoporo-malacie, polyarthralgies - cardiaques : myocardite - rénales : amino-acidurie, hémoturie, lithiase 1-2-2 - Diagnostic : a - biologie : - cuprémie abaissée ( < 12 mmol/l) - cuprurie élevée ( > 1 mmol/24 h) - céruléoplasmine diminuée ( < 0,20 g/l) b - anatomie-pathologique : la biopsie du foie permet d’apprécier la surcharge en cuivre par des colorations spécifiques (orcéine, rhodanine) et de doser le cuivre intra-hépatique. Un taux supérieur à 250 mg par gramme de foie sec est pathognomonique de maladie de Wilson. 1-2-3 - Traitement : Il doit être fait à vie. Il peut supprimer tous les signes de la maladie et ne doit donc être prescrit que si le diagnostic est certain. Il repose sur la D-pénicillamine (Trolovol ® : 1 à 2 g / j). Ce traitement expose à de nombreuses complications : il impose une surveillance clinique et biologique très régulières. Son efficacité est telle que la transplantation hépatique n’a que des indications exceptionnelles dans la maladie de Wilson. 1-2-4 - Enquête familiale : Elle recherche les sujets pauci- ou a-symptomatiques par le dosage de la céruléoplasminémie : - normale : elle permet pratiquement d’éliminer la maladie - abaissée : elle impose une biopsie du foie avec dosage du cuivre intra-hépatique. 1-3- Autres cirrhoses d’origine génétique : Elle s’observent presque exclusivement chez l’enfant : - glycogénoses de type IV - galactosémie - fructosémie - tyrosinose - mucovicidose - déficit en alpha 1 anti-trypsine 226 2 - CIRRHOSES BILIAIRES : 2-1 - Cirrhose biliaire primitive (CBP) : La cirrhose ne constitue que l’étape ultime de l’évolution de la maladie. Il s’agit en fait d’une “ cholangite destructive non suppurative ” caractérisée par une destruction progressive des canaux biliaires intra-hépatiques par un processus inflammatoire chronique. La cause de la maladie est inconnue. Elle est probablement d’origine immunologique comme en témoigne l’association fréquente de la CBP à des manifestations dysimmunitaires : syndrome CREST, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite… 2-1-1- Clinique : Les formes évoluées sont de diagnostic facile. Typiquement, il s’agit d’une femme de la cinquantaine présentant : - un prurit qui, souvent , a précédé les autres symptomes - un ictère cutanéo-muqueux - une mélanodermie, brun sale - des xanthomes et des xanthélasmas 2-1-2 - Diagnostic : a - biologie : Le diagnostic repose sur la recherche des anticorps anti-mitochondries. Ils sont à la fois sensibles et spécifiques, au point que, à quelques très rares exceptions près, leur absence élimine le diagnostic de CBP et leur présence permet de l’affirmer. Les autres signes biologiques ne sont pas spécifiques. Ils associent typiquement : - syndrome de cholestase - hypercholestérolémie - hypergammaglobulinémie portant surtout sur les Ig M. b - Anatomie pathologique : La biopsie du foie montre des aspects évocateurs du diagnostic, notamment la présence de granulomes lympho-plasmocytaires autour de canaux biliaires anormaux. 2-1-3 - Traitement : a - étiologique : L’acide ursodésoxycholique (10 à 15 mg / kg / jour) améliore les signes cliniques, biologiques et histologiques de la maladie. Dans les formes évoluées, une transplantation hépatique doit être envisagée. b - symptomatique : La cholestase chronique s’accompagne tôt ou tard d’une malabsorption de vitamines liposolubles. Les malades doivent donc être supplémentés en vitamines A, D, E, K et en calcium. Les patientes atteintes de CBP ont un risque accru de cancer du sein. Une surveillance soit être assurée. 227 Le prurit, parfois intense, peut être traité par cholestyramine (Questran®). Les formes résistant à ce traitement peuvent bénéficier de rifampicine, de puvathérapie, voire de plasmaphérèses. Parfois le prurit est si intense qu’il peut justifier une transplantation hépatique. 2-2 - Cirrhoses biliaires secondaires : Elles sont secondaires à une obstruction chronique des voies biliaires : atrésie, sténose, lithiase… Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’obstacle. Elles sont devenues rares. Elles soulignent que tout obstacle sur les voies biliaires doit être levé. 2-3 - Cholangite sclérosante primitive : C’est une maladie rare, d’étiologie inconnue. Elle se manifeste par une cholestase avec ou sans ictère et des poussées d’angiocholite. Elle est souvent associée à la recto-colite hémorragique. Le diagnostic repose sur la bili-IRM ou l’opacification des voies biliaires, qui montrent des sténoses plus ou moins étendues des voies biliaires intra- et/ou extra- hépatiques. La biopsie hépatique peut également montrer des signes évocateurs. Le traitement consiste à lever le ou les obstacles par résection, dérivation ou dilatation chirurgicales ou endoscopiques, chaque fois que cela est possible. Une tranplantation hépatique peut être nécessaire. Le risque le plus important est le développement de cholangiocarcinomes, habituellement multifocaux. 3/ CIRRHOSES AUTO-IMMUNES : Les hépatites auto-immunes, comme les hépatites virales, peuvent évoluer vers la cirrhose. Ce sont des maladies rares ( 1 à 5 pour 100 000 habitants). Elles s’observent surtout chez la femme jeune, dans un contexte de pathologie dysimmunitaire personnel ou familial. Par comparaison aux autres hépatopathies chroniques elles se caractérisent par : - des transaminases plus élevées - une hypergammaglobulinémie portant sur les Ig G, dépassant volontiers 30 g / l. On individualise 3 types d’hépatites auto-immunes, selon le type d’auto-anticorps retrouvés dans le plasma : - type 1 : anticorps anti-muscle lisse et/ou anti-nucléaires - type 2 : anticorps anti-réticulum endoplasmique lisse (ou liver-kidney-microsomes = LKM1). - type 3. Elle est associée à la présence d’anticorps anti-SLA (pour soluble liver antigen), mais sa recherche n’est disponible en routine. Le traitement repose sur les corticoides, le plus souvent associés aux immuno-suppresseurs , type azathioprine (Imurel®). 4/ CIRRHOSES MÉDICAMENTEUSES: Des médicaments peuvent être à l’origine d’une cirrhose, pour peu qu’ils aient été consommés à doses fortes et longtemps. Parmi eux : la vitamine A, l’amiodarone (Cordarone®), le méthotrexate… Le diagnostic repose sur l’élimination des autres causes de cirrhose et l’interrogatoire. 228 Le traitement consiste en l’arrêt total et définitif du produit incriminé. 5 AUTRES CIRRHOSES : - Infectieuses : bilharziose, première cause d’hypertension portale dans le monde - Vasculaires : cardiaques, syndrome de Budd-Chiari, maladie veino-occlusive - Granulomateuses : sarcoÏdose - Nutritionnelle : Kwashiorkor, Stéato-hépatite non alcoolique (NASH). - Cryptogénétiques (?) 229 CLINIQUE BIOLOGIE ALCOOL signes d’alcoolisation chronique aspécifique VIRUS notion de contage HÉMOCHROMATOSE MALADIE DE WILSON CBP CIRRHOSES AUTOIMMUNES - mélanodermie - diabète - insuffisance polyendocrinienne - signes neurologiques - anneau de Kayser-Fleischer - prurit - ictère - xanthomes femmes jeunes MÉDICAMENTS Interrogatoire ANA-PATH - stéatose - corps de Mallory marqueurs viraux - infiltrat inflammatoire péri-portal - nécrose • augmentation : - saturation de la transferrine - fer sérique - ferritinémie • augmentation de la cuprurie • diminution : -céruléoplasmine - cuprémie surcharge en fer surcharge en cuivre anticorps antimitochondries • anticorps : - anti-muscle lisse - anti-nucléaires - anti-réticulum endoplasmique lisse - lésions ductulaires - granulomes aspécifique aspécifique aspécifique TRAITEMENT SEVRAGE INTERFERON •SAIGNÉES • ENQUÊTE FAMILIALE •D-PÉNICILLAMINE •ENQUÊTE FAMILIALE ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE CORTICOÏDES ± IMMUNOSUPPRESSEURS ARRÊT DU TOXIQUE TABLEAU 1 : Principales étiologies des cirrhoses des l’adulte 230 ASCITE Jean-Pierre Vinel, Louis Buscail L’ascite est définie par la présence de liquide séro-fibrineux ou plus rarement chyleux dans la cavité péritonéale. Le plus souvent, elle est secondaire à une cirrhose. Le diagnostic positif et étiologique repose sur la ponction exploratrice. 1– DIAGNOSTIC POSITIF : 1-1) Clinique : L'apparition d'une ascite se traduit essentiellement par deux signes : . une augmentation du poids corporel. . une augmentation du volume de l'abdomen. La distension abdominale peut se traduire par trois signes cliniques : . aspect en besace de l'abdomen sur le malade en décubitus. . diastasis des droits. . déplissement de l'ombilic. La présence d'un épanchement liquidien est attestée par : . une matité déclive des flancs. . un signe du flot. . un signe du glaçon. L'ascite peut être accompagnée : . d'oedèmes blancs, mous, prenant le godet et déclives (des membres inférieurs chez le patient ambulatoire, de la région lombaire chez le patient alité). . d'un épanchement pleural, le plus souvent droit - et de signes d'hypertension portale : splénomégalie, circulation collatérale des flancs. 1-2) Ponction d'ascite : Le diagnostic d'ascite doit toujours être confirmé par une ponction exploratrice qui affirme la présence de liquide et permet de préciser la nature de l’épanchement. Sur le liquide prélevé seront demandés : .un examen cytologique .un dosage des protides .un examen anatomo-pathologique à la recherche de cellules néoplasiques. .une culture pour recherche de germes banaux et de BK. L'interprétation de ces examens est schématisée dans le tableau 1. Par analogie avec les épanchements pleuraux, il est usuel d’utiliser le taux de protides pour différencier exsudats (protides > 30 g/l) et transsudats ( protides < 30 g/l). Mais cela n’est vrai pour les épanchements péritonéaux qu’en présence d’une cirrhose, auquel cas le dépôt de fibres collagènes dans l’espace de Disse rend les sinusoïdes imperméables à l’albumine (“capillarisation des sinusoïdes”). En l’absence de cirrhose, les sinusoïdes sont librement perméables à l’albumine. Dans ce cas des épanchements typiquement mécaniques peuvent avoir un taux de protides supérieur à 30 g/l C’est notamment le cas des ascites observées au cours des insuffisances cardiaques congestives ou des syndromes de Budd-Chiari. 2- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : . ballonnement. . obésité. 231 . globe vésical . tumeur de l'ovaire ou de l'utérus En cas de doute, l'échographie permettra d'affirmer ou d'infirmer la présence de liquide dans la cavité péritonéale. L’hémopéritoine (secondaire à la rupture traumatique d’un viscère plein intra-abdominal, ou spontanée d’une tumeur, ou encore d’origine iatrogène (biopsie, geste chirurgical)) sera identifié sur le contexte, la présence éventuelle de signes de choc, la ponction et si besoin la TDM. Le cholépéritoine (épanchement intra-péritonéal de bile) survient aussi dans des circonstances particulières : traumatisme, geste endoscopique ou chirurgical sur les voies biliaires, ponctions… 3- DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE : Les principales causes d’ascite sont schématisées dans le tableau 2. 4 - COMPLICATIONS 4-1) Mécaniques : L'épanchement par son abondance peut occasionner : . des troubles respiratoires. . des hernies inguinales, crurales et surtout ombilicales. La hernie ombilicale peut elle-même se compliquer de rupture. C'est une complication potentiellement létale, presque toujours accompagnée d'infection du liquide d'ascite. Son traitement est chirurgical. 4-2) Infection : Toute effraction de la cavité péritonéale (ponction....) et tout foyer septique intra-péritonéal (cholécystite aiguë...) exposent à l'infection du liquide d'ascite. Mais l'ascite peut s'infecter sans qu'aucune des causes précédentes puisse être retrouvée. Cette infection spontanée est une complication fréquente (à peu près 10 % des cirrhotiques). Le diagnostic peut être évoqué par : . une hyperthermie . une hypothermie . des troubles du transit (constipation ou diarrhée). . des douleurs abdominales. Le diagnostic repose sur la ponction exploratrice (cf. tableau I). La mise en évidence d'un germe en culture, n'est pas toujours possible. La suspicion d'infection sur un taux de polynucléaires neutrophiles élevé dans l'ascite doit suffire à poser le diagnostic et à faire prescrire une antibiothérapie. Le germe le plus souvent en cause est Escherichia Coli. C'est une complication grave, potentiellement létale. 5 - TRAITEMENT La physiopathologie de l’ascite au cours de la cirrhose et les principes du traitement sont schématisés dans la figure 1 232 Dans le cas de l’ascite du cirrhotique les indications dépendent du grade de l’ascite et du degré d’insuffisance hépatocellulaire et rénale. Schématiquement on distingue 4 situations. Ascite grade 1 : ascite indétectable cliniquement et uniquement visible à l’échographie. Il n’y a pas de traitement médicamenteux mais il faut diminuer la ration en sel journalière. L’échographie est capable de déceler des quantités d’ascite supérieures à 100 ml Ascite grade 2 : ascite modérée avec distension symétrique de l’abdomen. La restriction sodée (2 à 3 g/j) est la première mesure à prendre. Elle peut être associée aux antialdostérone : Aldactone® (75 mg/j au début avec augmentation de le posologie jusqu’à 300 mg/j). La surveillance est clinique (poids) et biologique (natrémie, kaliémie, créatinine). La perte de poids ne doit pas dépasser 0,5 kg/j en l’absence d’oedèmes et 1 kg/j si les oedèmes sont présents. Si la réponse initiale est lente, la posologie peut être majorée jusqu’à obtenir une perte de 1 kg la première semaine et ensuite une perte de 2 kg par semaine. En cas d’inefficacité de ce traitement, testé sur 3 semaines, on associe alors le Lasilix® à la dose initiale de 20 à 40 mg/j, progressivement augmentée si besoin, sans dépasser 120 mg/J. Ascite grade 3 : ascite importante, distension abdominale marquée. En association au régime désodé et aux diurétiques, les paracentèses sont nécessaires en apportant, pour compenser les pertes protidiques, 8 g d’albumine par litre d’ascite évacuée, associées aux diurétiques et à la restriction sodée. Ascite réfractaire : Les ponctions évacuatrices itératives de grand volume avec expansion volémique par l’albumine (14 g pour deux litres d’ascite évacuée) sont recommandées en première intention. L’efficacité de la dérivation péritonéojugulaire est identique à celle des ponctions répétées, mais ses complications fréquentes en ont limité les indications. L’anastomose portocave chirurgicale n’est pas recommandée en raison d’une mortalité prohibitive. Le TIPS constitue un équivalent hémodynamique de l’anastomose chirurgicale latérolatérale. Il contrôle mieux l’ascite que les ponctions itératives mais n’améliore pas la survie. Il peut aggraver l’insuffisance hépatique et favoriser la survenue d’une encéphalopathie, en particulier chez les malades Child C. Chez des patients n’ayant pas d’insuffisance hépatique terminale et sans encéphalopathie majeure pré-existante (Child B), le TIPS est quoiqu’il en soit un moyen intéressant de contrôler l'ascite, durant la période d'attente du greffon. Le seul traitement curatif est en effet la transplantation hépatique, avec un taux de survie de 70 à 80% à 5 ans. Infection spontanée du liquide d’ascite. Le traitement curatif repose sur l’administration d’antibiotiques. Une perfusion d’albumine associée (1,5 g/kg à J1 répétée à 1 g/kg à J3) diminue significativement l’incidence de l’insuffisance rénale et la mortalité hospitalière chez les malades les plus graves. Les schémas suivants sont recommandés : céfotaxime intraveineux, 1 g x 4 / jour ou amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin®) 1 g x 3/jour intraveineux avec un relais oral possible après 24 h ou ofloxacine (Oflocet®) 200 mg x 2/jour per os ou intraveineux. La durée du traitement va de 5 à 7 jours. L’efficacité du traitement est vérifiée à 48 heures par une nouvelle ponction qui doit montrer une diminution d’au moins 50% du taux de polynucléaires neutrophiles. Dans le cas contraire, l’antibiothérapie est poursuivie en élargissant son spectre, et en l’adaptant à l’antibiogramme en évitant les médicaments néphrotoxiques. Dans les formes sévères l’antibiothérapie est poursuivie par voie IV pendant 15 jours. Le pronostic est de 80% de survie dans les semaines qui suivent. Le traitement préventif est institué en cas d’hémorragie digestive par la norfloxacine (400 mg/12 h per os pendant 7 jours –Noroxine®). Après une première infection du liquide d’ascite la norfloxacine (400 mg/24 h) est également administrée pendant 12 à 20 mois. Pour les malades ayant comme seul facteur de risque un taux de protides dans le liquide d’ascite 233 inférieur à 10 g/L, une antibioprophylaxie primaire par norfloxacine peut être également proposée. Principaux caractères des ascites selon leur étiologie Etiologies % Aspect Données cytologiques et biochimiques Cirrhose : ascite non 80% Citrin Protides en général < 25g/l infectée Cellules < 100 / mm3 dont moins de 10% de PNN. Cirrhose avec ascite 10 à Citrin PN Neutrophiles > 250 / mm3 infectée (PSB) 30% Si ascite hémorragique soustraire un PNN pour 250 GR Néoplasique : 10% Hémorragique Protides > 25g/l cancer estomac, ou chyleux GR > 10 000 / mm3 pancréas, côlon, GB > 2000 / mm3 ovaires Cellules néoplasiques +++ Cardiaque 3% Citrin Protides > 25 g/l Liquide acellulaire ou pauci cellulaire Pancréatique > 1 % Citrin Protides > 25 g/l ou ambré Amylase > 2000 UI Tuberculeuse > 1 % Citrin Protides > 25 g/l ou autre Lymphocytes > 1000 / mm3 Néphrotique < 1% Citrin Gélatineuse < 1% Gélatineux Protides < 25 g / l Examens complémentaires Antibiothérapie urgente Mise en culture Echographie TDM Coelioscopie Echographie cardiaque Echo-doppler abdominal Cliché thoracique Echographie TDM Syndrome inflammatoire IDR coelioscopie +++ Hypoalbulminémie Protéinurie +++ Tableau I Diagnostic de nature d’un épanchement intra-péritonéal 234 Tableau 2 Principales causes des ascites Hypertension portale Maladies du foie : Cirrhoses Schistosomiase Hépatites graves Métastases hépatiques Maladie veino-occlusive Syndrome de Budd-Chiari Insuffisance cardiaque Péricardite constrictive Irritation péritonéale Carcinose péritonéale : Cancer de l’ovaire Cancer de l’estomac Cancer du colon Maladie gélatineuse du péritoine Mésothéliome Pancréatite Tuberculose péritonéale Causes exceptionnelles Maladie périodique Insuffisance thyroïdienne Syndrome néphrotique Vascularites Lupus érythémateux disséminé Sarcoïdose Gastro-entérite à éosinophiles Endométriose… 235 Figure 1 Physiopathologie et principes du traitement de l’ascite au cours de la cirrhose Transplantation Hépatique Cirrhose Hypertension Portale Vasodilatation Splanchnique Repos au lit Perfusion de colloïdes Sytème Rénine Angiotensine Aldostérone Régime sans sel Diurétiques Ponctions évacuatrices Anatomose porto-cave latérolatérale Shunt péritonéojugulaire Hypotension Artérielle Système ortho-sympathique Hormone anti-diurétique Rétention rénale d’eau et de sel Traitements non médicaux ASCITE Traitements médicaux 236 CANCER PRIMITIF (CARCINOME HEPATOCELLULAIRE – CHC) ET AUTRES TUMEURS DU FOIE Jean-Marie Péron Résumé Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent. Il survient essentiellement sur un foie de cirrhose. Les principaux facteurs prédisposants à la survenue d'un CHC sont l'hémochromatose, l'infection chronique par les virus B et C et la consommation d'aliments contaminés par l'aflatoxine B1. Le diagnostic repose sur l'échographie hépatique et le dosage de l'alphafoetoprotéine (αFP); il est confirmé par la biopsie hépatique. Son pronostic est réservé du fait d'une aggravation des fonctions hépatiques et de complications de l'hypertension portale. Les seuls traitements à visée curative sont la résection, la destruction locale pecrcutanée et la transplantation hépatique mais le risque de récidive est élevé. 1) INTRODUCTION Les cancers primitifs du foie peuvent se développer à partir des hépatocytes (carcinome hépatocellulaire et hépatoblastome), des cellules des voies biliaires intrahépatiques (cholangiocarcinome) ou des cellules bordant les sinusoïdes (angiosarcome et hémangioendothéliome). Le carcinome hépatocellulaire est le cancer primitif du foie le plus fréquent. En Europe, il survient essentiellement sur un foie de cirrhose. 2) EPIDEMIOLOGIE Le carcinome hépatocellulaire représente le 4ème cancer le plus fréquent dans le monde, avec 250 000 nouveaux cas par an. Il est ubiquitaire mais son incidence varie dans le monde et est plus importante en Afrique Tropicale, Chine et Asie du sud-est. En France l'incidence du CHC est de 1,9 et 1,1 (pour 100 000/an) pour les hommes et les femmes respectivement (il existe une prédominance masculine). 3) ETIOLOGIE En France la majorité des carcinomes hépatocellulaires surviennent sur un foie de cirrhose qu'elle qu'en soit l'étiologie. Le risque annuel de survenue d’un CHC chez un patient cirrhotique est de l’ordre de 3% a 6%. Le taux cumulé de survenu d'un CHC sur cirrhose est de l'ordre de 20% à 5 ans et 60% à 15 ans. Les principaux facteurs prédisposants à la survenue d'un CHC sont l'hémochromatose où le risque relatif est plus de 200 fois supérieur que dans une population normale appariée sur l'âge, l'infection chronique par les virus B et C et la consommation d'aliments contaminés par l'aflatoxine B1 en Afrique, Chine et dans le sud-est Asiatique. Le CHC est une complication exceptionnelle de la maladie de Wilson et de la cirrhose biliaire primitive. Il peut également se développer dans certaines maladies métaboliques et héréditaires : la fructosémie, tyrosinémie et la glycogénose de type I. L'administration prolongée de stéroïdes androgéniques ou anabolisants, de contraceptifs oraux peut donner lieu à la formation d'adénomes et de CHC. 237 4) ANATOMOPATHOLOGIE L'examen macroscopique montre une tumeur développée à partir des hépatocytes. Elle peut être encapsulée et nodulaire où diffuse à l'ensemble du parenchyme hépatique. Dans plus de la moitié des cas il y a un envahissement de la lumière des veines portes intrahépatiques et du tronc de la veine porte (à partir d'un foyer localisé elle envahit les vaisseaux portes et donne des métastases dans le foie lui-même par l'intermédiaire des branches portales), dans 10% des cas une invasion des veines sushépatiques et dans moins de 5% des cas une invasion de la lumière des voies biliaires. Le CHC est richement vascularisé par des branches de l'artère hépatique. Le tissu hépatique extra tumoral peut être sain ou le plus souvent le siège d'une cirrhose. 5) SEMIOLOGIE La présentation clinique dépend en grande partie de la présence ou non d'une cirrhose. En absence de cirrhose, la symptomatologie est directement liée à la taille de la tumeur (douleurs abdominale, masse perceptible à la palpation abdominale). En présence d'une cirrhose les patients se présentent généralement avec des complications de la cirrhose (décompensation oedémato-ascitique, ictérique, rupture de varice oesophagienne, encéphalopathie hépatique). En France de nombreux CHC sont découverts par des examens morphologiques sytématiques au cours d'une surveillance de cirrhose. 5-1) Examen clinique Si la tumeur est de petite taille, l'examen clinique peut être normal en dehors des signes de cirrhose. Si la tumeur est volumineuse la palpation peut retrouver une tumeur unique sur la face antérieure du foie, ou s'il s'agit de tumeurs multiples une irrégularité de la face antérieure. Le volume du foie peut être augmenté et la palpation douloureuse. Il peut exister un ictère. A l'auscultation un souffle systolique ou continu à renforcement systolique peut être perçu. 5-2) Bilan biologique - Tests hépatiques Les tests hépatiques peuvent être normaux en cas de petites tumeurs sur foie sain. Si la masse tumorale est plus volumineuse, les deux anomalies les plus fréquentes sont l'augmentation des phosphatases alcalines et l'augmentation de la gammaglutamyltranspeptidase (γGT) Ces anomalies témoignent d'une cholestase anictérique en rapport avec la compression des voies biliaires intrahépatiques. Il existe alors une certaine relation entre les anomalies du bilan hépatique et le volume du cancer. Les aminotransférases peuvent être normales ou modérément augmentées. - Alphafoetoprotéine sérique. Cette glycoprotéine sérique est abondante pendant la vie foetale mais n'est présente qu'à l'état de trace chez l'adulte (<20 ng/ml). C'est le marqueur diagnostique le plus important de l'HCC. Elle est élevée dans environ 80% des cas de CHC (il y a donc 20% de faux négatifs), au cours de certains carcinomes fibrolamellaires (20% des cas), cholangiocarcinomes (5 à 10% des cas) et au cours des hépatoblastomes (90% des cas). Son 238 élévation progressive sur un mode exponentiel lors de plusieurs dosages est très caractéristique. Un taux supérieur à 500 ng/ml est pathognomonique. L'αFP peut également être augmentée dans les dysembryomes malins et au décours d'une hépatite aiguë, en particulier l'hépatite fulminante (elle est alors témoin de la régénération hépatique). Au cours des 2 premiers trimestres de la grossesse, l'αFP est comprise entre 30 et 100 ng/ml et au cours du dernier trimestre entre 100 et 300 ng/ml. Les malformations foetales, en particulier celles du tube neural et la trisomie 21 peuvent entraîner une élévation anormale de l'αFP chez la mère. D'autres marqueurs sériques du CHC ont été décrits : décarboxyprothrombine, α-1fucosidase, fibrinogène anormal. Toutefois l'emploi de ces marqueurs pour le diagnostic ne s'est pas jusqu'içi généralisé. - Syndrome paranéoplasique. Le mécanisme sous-jacent de ces manifestations cliniques et biologiques est soit la synthèse par la tumeur de protéines, d'hormones et de substances hormone-like, soit un dysfonctionnement métabolique dû à la perte de mécanismes de régulation, à une consommation excessive de constituants sériques normaux par la tumeur ou bien à une diminution de leur production liée à l'insuffisance fonctionnelle du foie restant. Polyglobulie. L'incidence est variable mais peut atteindre 10% des patients. La régression tumorale s'accompagne d'une réduction de la polyglobulie. Hypoglycémie. L'hypoglycémie est plus fréquente chez les patients ayant une grosse tumeur, sa prévalence peut alors être de l'ordre de 30%. Hypercalcémie. Puberté précoce et sécrétion de gonadotrophine. Peut se voir avec les HCC mais surtout chez de jeunes enfants de sexe masculin ayant un hépatoblastome histologiquement bien différencié. 5-3) Bilan morphologique Le dépistage repose essentiellement sur l'échographie hépatique. Echographie hépatique. C'est l'examen essentiel pour le diagnostic des cancers du foie. Elle permet de repérer une masse hyperéchogène ou hypoéchogène ou à la fois hyper et hypoéchogène. Ces zone anormales déplacent les structures vasculaires et biliaires intrahépatiques. Couplée au Doppler elle recherche une thrombose du tronc porte où d'une de ses branches (évocateur d'un CHC, la thrombose est souvent néoplasique). Une tumeur isoéchogène peut être méconnue. Tomodensitométrie. Elle met en évidence la tumeur sous la forme d'une zone plus ou moins hypodense, avec prise du produit de contraste ce qui témoigne de son caractère hypervasculaire. Elle peut également permettre la visualisation de l'invasion d'une branche porte. Imagerie par résonance magnétique (IRM). Elle est essentiellement indiquée dans le diagnostic différentiel de masses hépatiques, notamment avec les angiomes. L'aspect habituel du CHC est hypo-intense en T1 et hyper-intense en T2. 239 Au terme de ces explorations, le diagnostic est le plus souvent évident car il existe des arguments de quasi certitudes (tumeur hépatique chez un cirrhotique avec élévation de l' FP et/ou envahissement des branches portes), la biopsie est généralement inutile dans ce cas. 5-4) Biopsie hépatique Elle est indiquée s'il persiste un doute diagnostic et si un traitement spécifique est envisageable. C'est le seul moyen pour confirmer avec certitude le diagnostic de cancer du foie. Elle donne également le type histologique. La ponction-biopsie est réalisée sous guidage échographique ou tomodensitométrique. Les contre-indications sont les troubles majeurs de la coagulation, le kyste hydatique, la dilatation des voies biliaires, l'ascite et à un moindre degré l'angiome. Les principales complications sont l'hématome, l'hémopéritoine, le cholépéritoine, le pneumothorax, la fistule artérioportale et l'hémobilie (ces accidents sont exceptionnels). 6) EVOLUTION ET PRONOSTIC La vitesse d'évolution du CHC est très variable mais en général la mort survient par insuffisance hépato-cellulaire ou hémorragie digestive 6 à 12 mois après les premiers signes cliniques. Les principales métastases extra-hépatiques sont pulmonaires et osseuses. Il est donc proposé de diagnostiquer le cancer le plus tôt possible grâce au dépistage. Celui-ci repose sur la définition des facteurs de risque, le premier étant la cirrhose. Le dépistage repose sur la répétition, deux à trois fois par an, de l'échographie et du dosage de l'αFP. 7) COMPLICATION Les principales complications du CHC sont : - l'hémopéritoine aigu entraînant des douleurs abdominales, ascite sanglante et anémie. - l'invasion de la veine porte et des veines sus-hépatique qui peut exagérer l'hypertension portale et augmenter le risque d'hémorragie digestive par rupture de varice oesophagienne. - l'invasion des voies biliaires qui a comme conséquence une cholestase et parfois une hémobilie. 8) DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL C'est avant tout le problème de nodules hépatiques d'échostructure tissulaire. 8-1) Cancer primitif autre que le CHC. Le carcinome fibrolamellaire est une tumeur rare, 500 fois moins fréquente que l'HCC. Il affecte l'homme et la femme entre 10 et 35 ans. Il n'y a pas d'association reconnue entre le carcinome fibrolamellaire, les virus B et C, la cirrhose ou des désordres génétiques. Cette tumeur survient donc typiquement sur un foie sans cirrhose. 240 L'hépatoblastome est le cancer du foie le plus fréquent de l'enfant (50% des tumeurs malignes) mais est exceptionnel chez l'adulte. Il se développe avant l'age de 3 ans et est plus fréquent chez le garçon que chez la fille. Le cholangiocarcinome est également moins fréquent que l'HCC. La forme intrahépatique est plus rare que la forme développé à partir des voies biliaires extrahépatiques. Dans 10% des cas il est précédé d'une maladie des voies biliaires : lithiase intrahépatique , syndrome de Caroli, cholangite sclérosante, affection parasitaire des voies biliaires (douve du foie : Clonorchis sinensis en Chine, Opisthorchis viverrini en Thailande). Le thorotrast et l'hémochromatose génétique sont également des facteurs de risque. L'angiosarcome hépatique est une tumeur très rare atteignant principalement les sujets entre 50 et 70 ans Dans environ un tiers des cas un facteur précis peut être impliqué dans son développement : thorotrast, arsenic non organique, monomère de chlorure de vinyle, pesticides, stéroïdes androgéniques ou anabolisant, oestrogènes, contraceptifs oraux et hémochromatose. L'hémangioendothéliome épithélioide touche l'homme ou la femme entre 30 et 70 ans. 8-2) Cancer secondaire. Le diagnostic est orienté devant l'antécédent de tumeur primitive ou la découverte de celle-ci, à l'inverse l'absence de détection de celle-ci est insuffisante pour écarter le diagnostic. La présence de tumeurs multiples est également évocatrice. Une fois le diagnostic évoqué sur les données morphologiques, la biopsie radioguidée des nodules est indiquée. Elle permettra de poser le diagnostic de métastase hépatique et d'orienter vers un primitif. Le dosage des marqueurs tumoraux n'à pas d'intérêt diagnostic. 8-3) Tumeur bénigne. Le diagnostic est posé sur un faisceau d'arguments radiologiques ou s'il persiste un doute, après biopsie radioguidée. - l'hémangiome : masse de sinusoïdes dilatés, prédominant chez la femme, de taille généralement stable, presque toujours asymptomatique et ne dégénérant jamais. - Echographie : bien limité sans capsule, hyperéchogène homogène. - TDM : hypodense SPC, prise de contraste en motte centripète avec homogénisation à la phase portale (coupes tardives). - IRM : hypointense en T1, hypersignal en T2 de type liquidien, prise de contraste idem que TDM. Si la sémiologie radiologique est typique elle dispense de la PBF. - l'hyperplasie nodulaire focale : amas d'hépatocytes agencés dans des nodules fibreux regroupés autour d'un pédicule fibro-vasculaire central pathognomonique, visible dans 30 à 50% des cas. Il ne dégénère jamais. - Echographie : bien limité sans capsule, isoéchogene au parenchyme hépatique, plage hyperéchogene centrale, arborisation vasculaire au doppler. - TDM : hypodense SPC, prise de contraste massive et fugace à la phase artérielle, avec homogénisation à la phase portale (coupes tardives). Plage hypodense centrale qui se remplit à la phase tardive. - IRM : hypointense en T1, discret hypersignal en T2, prise de contraste idem TDM. Hypersignal de la cicatrice centrale en T2. 241 Si la sémiologie radiologique est typique elle dispense de la PBF. - l'adénome : nodule d'hépatocytes dont l'architecture est presque normale (sauf l'absence des canaux biliaires) et qui à tendance à croître. Il peut être asymptomatique, se révéler par une nécrose ou surtout une hémorragie. Il existe un risque de dégénérescence. Le diagnostic est le plus souvent posé par la PBF. Son traitement doit être chirurgical. - kyste biliaire : cavités tapissées d'un épithélium biliaire et remplis de liquides. Ils sont diagnostiqués à l'échographie et ne posent de problème que s'ils sont volumineux et multiples. Ils ne dégénèrent jamais. 8-4) Abcès hépatique 9) TRAITEMENT Les seuls traitements à visée curative sont la résection, la destruction locale percutanée (alcoolisation, radiofréquence, injection d’acide acétique) et la transplantation hépatique, toutefois un bilan préthérapeutique amènera à récuser ces traitements chez 80% des patients en raison de la diffusion tumorale et/ou de l'insuffisance hépatocellulaire. Par ailleurs le risque de récidive est élevé. 9-1) Hépatectomie partielle. Elle est indiquée pour les petites tumeurs (< 5 cm de diamètre) chez les malades ayant une cirrhose Child A mais est conditionnée par l'insuffisance hépatocellulaire. Elle consiste selon les cas en une segmentectomie ou une hépatectomie droite ou gauche. La récidive est la règle car il existe souvent des foyers métastatiques intrahépatiques au moment de l'opération et parce que le foie peut dégénérer en plusieurs zones (50% de récidive à 5 ans). 9-2) Transplantation hépatique C’est le traitement de choix du CHC car elle traite la tumeur et supprime l’état précancéreux. Elle n'est utile que pour les petites tumeurs (< 5 cm). Le risque de récidive sur le foie transplanté est également important et favorisé par l'immunosuppression. 9-3) Destruction percutanées la destruction par radiofréquence a replacé l’alcoolisation. Elle est indiquée pour les petites tumeurs (<5 cm) et dont el nombre est < à 3. Ces traitements peuvent être proposés chez les patients non opérables du fait de fonctions hépatiques altérées (Child B ou C). 9-4) Traitements palliatifs Les moyens médicaux (chimio-embolisation, hormonothérapie, biothérapies) sont palliatifs. Il n'y a pas de chimiothérapie ou radiothérapie efficace. Les patients avec une tumeur inférieure à 5 cm de diamètre sont proposés en priorité pour la transplantation. En cas de CI, ils sont dirigés vers la résection si les fonctions hépatiques sont préservées (Child A) ou la destruction locale si ce n’est pas le cas. 242 LA LITHIASE BILIAIRE Franck Lazorthes, Jean Escourrou 1- INTRODUCTION La lithiase est la plus fréquente des affections biliaires. Sa prévalence est cependant difficile à préciser car la majorité des patients sont asymptomatiques. De répartition géographique inégale, elle dépend de facteurs génétiques et environnementaux. L'histoire naturelle de la lithiase biliaire diffère d'un sujet à l'autre: Longtemps latente (patients asymptomatiques: 80%), elle peut se manifester par des accès douloureux. La colique hépatique représente la forme caractéristique de ces manifestations algiques. Elle peut également donner lieu à des complications (cholécystite, lithiase choledocienne, angiocholite, pancréatite aiguë...). Les calculs varient selon leurs tailles (microlithiase millimétrique, macrolithiase centimétrique ) et selon leurs compositions. Les différents types de calculs : Calculs de cholestérol pur Ils sont rares, composés de cristaux de monohydrate de cholestérol. Ils sont blancs ou jaunâtres, non radio-visibles et habituellement volumineux et unique. Calculs mixtes Ce sont les plus fréquents (80 %), le cholestérol représentant au moins 50% de leurs poids. Ils sont composés de couches concentriques de bilirubinate de calcium et cholestérol. Ils sont jaunâtres, souvent multiples et de petites tailles (5 à 25-30 mm), polyédrique, radioopaques. Calculs pigmentaires Ils sont rares. Composés de bilirubine, carbonate et phosphate de calcium avec traces de cholestérol. Vert foncé, noirâtres, de dimension très petite (< 5 mm), non radio-visibles. Calculs calciques purs : Exceptionnels 2 – EPIDEMIOLOGIE On estime en Europe Occidentale la prévalence à 15-20 % de la population adulte (avec une incidence de 4/1000 par an). En France, 10 % de la population est porteuse d'une lithiase vésiculaire. 3 – PHYSIOPATHOLOGIE La bile est constituée d'un mélange d'eau, de cholestérol (secrété par les hépatocytes), de sels biliaires et de phospholipides. La solubilisation du cholestérol dans la bile (sous formes de micelles) dépend de la concentration respective de ces éléments. En cas d'excés d'un composant, on observe une déstabilisation de la solution avec formation de microcristaux (bile lithogène ou sursaturée), étape préalable à la constitution de calculs vésiculaires. 243 On peut schématiquement, quels que soient leurs types, résumer la formation des calculs en 3 phases successives : - Sursaturation en cholestérol - Nucléation ou cristallisation - Croissance 3.1. Formation des calculs de cholestérol 3.1.1. Sursaturation chronique de la bile Première condition de la lithogénèse. Elle résulte : - Soit d'une sécrétion hépatique excessive de cholestérol - Soit d'une sécrétion insuffisante de sels biliaires (défaut de synthèse ou interruption cycle entéro-hépatique) 3.1.2. Nucléation (ou cristallisation) Se déroule dans la vésicule biliaire (conditions physiques adéquates) avec apparition de micro-cristaux de cholestérol dans la couche de mucus au contact de l'épithélium (intervention de facteurs de nucléation). Formation d'un sédiment de base, visible en échographie (sludge). Il existe des facteurs de promotion et d'inhibition de la nucléation. 3.1.3. Croissance Elle s'effectue à la faveur d'une stagnation de la bile, à partir des cristaux conglomérés dans la matrice glycoprotéique du mucus. Dans les formes mixtes on observe une apposition de pigments et sels calciques. Ceci aboutit après plusieurs mois ou années à la formation de calculs. 3.2. Formation de la lithiase pigmentaire - Sursaturation en bilirubine non conjuguée (insoluble) - Précipitation en bilirubinate de calcium (rôle de matrice tenu par le mucus) 4 - FACTEURS ETIOLOGIQUES ET PREDISPOSANTS - Age (avec recrudescence vers 35 à 45 ans, atteint un maximum vers 70-80 ans) - Sexe féminin (3 x plus fréquente) - Obésité - Grossesse - Facteurs ethniques : Prédominance en Europe et en Amérique du Nord Rare chez les Noirs (< 4 %) Très élevée chez les Amérindiens ( > 75 % de la population des Indiens Pima en Arizona) - Médicaments: Œstro-progestatifs (par déséquilibre métabolisme glucido-lipidique, ralentissement de la vidange vésiculaire par la progestérone) Hypolipémiants (Clofibrate®, acide nicotinique...) par augmentation de la bile en cholestérol. - Certaines affections : Maladie de Crohn, résections iléales (par malabsorption iléale des acides biliaires et sursaturation de la bile en cholestérol). Maladies hémolytiques (lithiase pigmentaire par excès de bilirubine non conjuguée) Remarque: biliaire. Pas de corrélation entre le taux de cholestérol et la fréquence de la lithiase 244 LITHIASE VESICULAIRE Franck Lazorthes, Jean Escourrou Elles sont indépendantes de la nature des calculs. Affection asymptomatique dans la majorité des cas, les complications de la lithiase biliaire peuvent concerner la vésicule, la voie bilaire principale et les organes de voisinage (foie, pancréas). 1. Lithiase vésiculaire asymptomatique En France, 10 % de la population est porteuse d'une lithiase vésiculaire (dont moins de 20 % seront à l'origine de douleurs ou complications biliaires). Il n'existe pas de facteurs prédictifs de complications (ni nombre, ni taille, ni nature des calculs) 2. Lithiase vésiculaire symptomatique « la colique hépatique » . 2-1 Clinique La colique hépatique est l’expression la plus caractéristique de la douleur biliaire , le facteur déterminant est la distension brutale des voies biliaires par migration d'un calcul, elle correspond au symptôme le plus fréquent: C'est une douleur de l'hypochondre droit qui débute souvent le soir, de façon continue et d'aggravation progressive. Elle peut durer de quelques minutes à quelques heures (en règle moins de 6 heures), se répétant par crises, dont la fréquence est très variable. Elle irradie classiquement vers l’épaule « en bretelle » ou vers l’angle costo-lombaire droit « en ceinture ». Elle inhibe l’inspiration profonde (+++). Une position antalgique « en chien de fusil » est souvent observée. Facteurs favorisants : Repas copieux avec ingestion de graisses et d’alcool 2-2. Diagnostic Abdomen sans préparation: Informe sur le caractère radio-opaque des calculs. Echographie abdominale (+++) montrant calculs échogènes avec cône d'ombre postérieur, se mobilisant lors des changements de position. Paroi vésiculaire fine, absence de dilatation des voies biliaires intra et extra-hépatiques. 2-3. Evolution Pronostic moins favorable que la lithiase vésiculaire asymptomatique (25 % à 50% de complications dans les années qui suivent) 2.4.Traitement Traitement de la colique hépatique : Antispasmodiques (Spasfon® IV) et antalgiques. Nécessité d'éliminer les calculs : Traitement médical : la dissolution par acides biliaires a de rares indications ; la lithotritie extracorporelle est abandonnée. Traitement chirurgical (+++) : Cholécystectomie avec exploration per-opératoire de la voie biliaire (mortalité < 0,5 % en dessous de 60 ans, morbidité faible) Techniques: - classiquement par laparotomie - actuellement par cœlioscopie (sous AG) : +++ (diminue douleurs postopératoires, reprise rapide transit, diminue temps d'hospitalisation et avantages esthétiques). Cholangiographie per cœlioscopique réalisable. En cas d'adhérences, complications, un conversion en laparotomie est effectuée (5 % des cas). Contre-indications : Insuffisance respiratoire. 245 LITHIASE DU CHOLEDOQUE (ou lithiase de la voie biliaire principale) Franck Lazorthes, Jean Escourrou Les manifestations de la lithiase du cholédoque sont polymorphes : - le plus souvent, c’est l'association d'un ictère rétentionnel, de douleurs et de fièvre. La nature des symptômes, leur chronologie et leur rémission spontanée sont très évocateurs car rares sont les affections qui se manifestent de cette façon en dehors de la lithiase. - parfois, seul un de ces symptômes est présent et le diagnostic est alors plus difficile, en particulier en cas d'ictère isolé. Dans tous les cas, la lithiase du cholédoque expose à des complications graves. Elle réclame de ce fait un traitement. Il peut être chirurgical ou endoscopique. 1 - DEFINITION : La lithiase du cholédoque est due à la migration d'un calcul de la vésicule dans le cholédoque. Elle détermine un obstacle à l'écoulement de la bile et un reflux de la bile vers le sang, c'està-dire un syndrome rétentionnel. 2 - EPIDEMIOLOGIE : 5 à 10 % des lithiases vésiculaires s'accompagnent d'une lithiase du cholédoque. 30 % des lithiases du cholédoque sont asymptomatiques. Le traitement chirurgical ou endoscopique de la lithiase du cholédoque peut laisser persister des calculs, c'est la lithiase résiduelle. 3 - SIGNES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES : La symptomatologie est marquée par l'apparition successive, en 24 H, chez un sujet jusque là en bonne santé : - d'une crise de colique hépatique, - puis d'une température à 38°-39°, - puis d'un ictère rétentionnaire. Le caractère rétentionnel de l'ictère peut être précisé : 3.1. Du point de vue clinique : - selles décolorées (absence de pigment biliaire dans le tube digestif) - urines foncées (excès de pigment biliaire dans le sang, éliminé par les urines) - prurit (excès de sel biliaire dans le sang). 3.2. Du point de vue biologique : - tous les composants de la bile sont présents en excès dans le sang : la bilirubine directe, les phosphatases alcalines, les gamma GT, le cholestérol, etc... - de plus, le manque de sels biliaires dans le tube digestif, nécessaire à l'absorption de la Vitamine K apportée par l'alimentation, détermine des troubles de l'hémostase Vitamine K dépendant 246 Le tableau typique d’une lithiase de la voie biliaire principale COLIQUE HEPATIQUE PUIS FIEVRE PUIS ICTERE RETENTIONNEL Puis REMISSION 4 – SIGNES RADIOLOGIQUES : 4.1. l'échographie : Elle est de réalisation simple et sans risque. Elle ne visualise pas la lithiase du cholédoque, mais met en évidence deux arguments indirects : la lithiase de la vésicule et la dilatation de la voie biliaire principale secondaire à l'obstacle. Ces signes suffisent à confirmer le diagnostic. Toutefois, il arrive que la voie biliaire principale ne soit pas dilatée. L'échographie est suffisante dans la forme habituelle. Le diagnostic est simple, du fait de l'association de la température, de la douleur et de l'ictère. Il est inutile d'opacifier la voie biliaire principale D'ailleurs en cas de doute, l'évolution est caractéristique. ECHOGRAPHIE Signe direct : - la lithiase du cholédoque n'est généralement pas vue Signe indirect : - la lithiase de la vésicule est habituelle (mais banale) - une dilatation de la voie biliaire est fréquente (mais pas obligatoire) 5 - EVOLUTION L'évolution normale est la rémission. En quelques jours, la douleur, la température et l'ictère rétrocèdent. Toutefois, la récidive est habituelle et peut se faire sous une forme compliquée. 5.1. A court terme. Le risque est celui d'une infection des voies biliaires, c'est à dire d'une angiocholite aiguë. Elle associe, à la symptomatologie d'ictère douloureux et fébrile de la forme habituelle, une température particulièrement élevée, ectique, associée à des frissons, témoin d'une bactériémie à germes Gram (-) à point de départ biliaire, et à une hyperleucocytose marquée. 247 Parfois, l'angiocholite a une forme particulièrement grave lorsque la bactériémie à germes Gram (-) détermine un choc septique et lèse le rein. C'est l'angiocholite ictérourémigène. Elle associe aux troubles précédents un choc cardio-vasculaire et une insuffisance rénale aiguë (fonctionnelle, mixte ou organique). La mortalité de cette forme est élevée. 5.2. A long terme. Le risque est celui d'une cirrhose biliaire secondaire. Elle se présente comme une cirrhose banale. Seule une biopsie hépatique permet de préciser son origine. Ces deux risques font que toute lithiase du cholédoque doit être traitée. 6. FORMES CLINIQUES La symptomatologie de la lithiase du cholédoque peut varier. Dans la forme habituelle l'obstacle est incomplet et transitoire. Il peut parfois être absent, c'est la forme anictérique. Il peut à l'inverse être complet et persistant, déterminant un ictère isolé. 6.1 Forme anictérique (pas d'obstacle) 6.1.1. La symptomatologie peut se résumer à une hyperthermie, et la lithiase du cholédoque fait partie du bilan étiologique des fièvres isolées. L'existence d'une cholestase biologique anictérique ou d'une bactériémie à E. Coli oriente le diagnostic. 6.1.2. Elle peut aussi se limiter à une douleur à type de colique hépatique. Elle risque d’être attribuée à la seule lithiase de la vésicule. La lithiase du cholédoque risque d'être ignorée, d'où la règle lors d'une cholécystectomie de pratiquer systématiquement une cholangiographie per-opératoire à la recherche d'une lithiase du cholédoque. 6.2. Ictère isolé (l'obstacle est complet et persistant ; il est généralement le fait de l'enclavement d'un calcul au niveau du sphincter d'Oddi). Il n'y a ni température ni douleur. L'ictère est isolé, on le dit nu. Il fonce progressivement sans rémission. Cette symptomatologie évoque un cancer. Le diagnostic est donc difficile. 6.2.1. on constatera du point de vue clinique : l'absence de grosse vésicule (distendue par l'obstacle) à l'inverse du cancer du pancréas. En effet, lors d'une lithiase, la vésicule ne se distend pas car ses parois sont scléreuses du fait de poussée itérative de cholécystite. 6.2.2. L 'échographie visualise habituellement une distension de la voie biliaire principale, extra et intra-hépatique. Elle prouve ainsi l'existence de l'obstacle. Toutefois, elle ne précise pas sa nature (lithiasique ou néoplasique). De plus, la distension est inconstante. La mise en évidence d'une lithiase vésiculaire n'est qu'un argument de présomption en faveur d'une origine lithiasique. Il n'est pas formel. 6.2.3. L'échoendoscopie consiste, par l'intermédiaire d'une endoscopie haute, à placer un échographe dans la lumière duodénale, donc à proximité du cholédoque. Elle permet le diagnostic de la lithiase de la VBP notamment dans le bas de la voie biliaire principale dans plus de 95% des cas; c’est un examen non invasif et nécessite une anesthésie et son usage est parfois limité par la disponibilité du matériel. 248 6.2.4. Cholangiographie par IRM : c’est un examen de qualité qui permet de aussi de visualiser les calculs de la vois biliaire principale. C’est un examen non invasif très utile si disponible. 6.2.5. en cas de diagnostic difficile l’on a recourt à une opacification directe de la voie biliaire principale, en particulier lorsque la voie biliaire principale est fine. Il convient donc d'éliminer une hépatite cholostatique, virale ou médicamenteuse. L'opacification directe de la voie biliaire principale est habituellement faite par cholangio-pancréa-tographie rétrograde endoscopique (CPRE). Elle peut aussi être faite par ponction trans-pariétale et trans-hépatique. . ICTERE ISOLE ECHOGRAPHIE V.B. dilatées VB Non dilatées INTRA HEPATIQUE Seules INTRA et EXTRA Cancer du Hile Cancer du Pancréas ou Lithiase V.B.P. Echoendoscopie ou CP-IRM ou CPRE Hépatite Cholostatique ou Lithiase 7 - TRAITEMENT 7.1. Bases Le traitement doit être systématique puisque, en son absence, le risque de complication est élevé. Il n'y a pas de traitement médical. Une antibiothérapie est nécessaire, soit dirigée sur les germes présumés (entérobactéries), soit basée sur le résultat des hémocultures. 7.2. Méthode 7.2.1. Traitement chirurgical Il consiste, après avoir enlevé la vésicule, à ouvrir la voie biliaire principale (cholédocotomie), et à extraire les calculs. Il faut ensuite s'assurer de leur ablation complète (par un examen endoscopique per-opératoire de la voie biliaire, c'est à dire une cholédoscopie). L'intervention se termine par la fermeture de la cholédocotomie qui peut être réalisée de plusieurs façons : 249 - la plus habituelle consiste à mettre un drain (drain de KEHR) dans la cholédocotomie et à la fermer de part et d'autre. Ce drain passe à travers la paroi abdominale et est mis en déclive. Les déperditions biliaires sont compensées par des perfusions puis des boissons alcalines (Vichy). Ce drain permet secondairement d'effectuer un contrôle radiologique - rarement, la voie biliaire principale peut être fermée sans drainage, c’est la cholédocotomie idéale. - enfin, une anastomose entre l'ouverture du cholédoque et un segment de tube digestif de voisinage peut être réalisé lorsqu'on redoute une lithiase résiduelle. L'apparition et le développement très rapide de la cholécystectomie coelioscopique ont modifié la pratique de la chirurgie biliaire. Le traitement de la lithiase du cholédoque pourra être mené régulièrement par coelioscopie, aussi bien que par chirurgie ouverte, mais ce n'est pas encore le cas. Le risque vital est celui de toute intervention chirurgicale, c'est à dire qu'il dépend de l'âge et de l'état général. Il est très faible chez les sujets jeunes et sans tare viscérale. 7.2.2. La sphinctérotomie endoscopique Elle fait suite à l'opacification des voies biliaires par cathétérisme endoscopique de la papille (CPRE). Elle consiste, grâce à l'endoscope introduit dans les voies digestives supérieures à cathétériser le cholédoque et à sectionner le sphincter d'Oddi de façon à permettre l'expulsion des calculs. Le risque opératoire est très faible, mais de cause locale (par exemple risque de pancréatite aiguë) ; il est donc peu prévisible. 7.3. Indications Les patients sont en règle opérés, ce qui permet de traiter simultanément la lithiase de la vésicule et celle du cholédoque. La sphinctérotomie endoscopique a trois indications : - les malades à risque opératoire élevé. - l'angiocholite aiguë sévère. - les calculs oubliés après cholécystectomie. 7.4. Résultat à long terme Un malade traité d'une lithiase du cholédoque ne nécessite pas de suivi particulier et notamment pas d'examen de contrôle. La récidive de la symptomatologie est toutefois possible. Elle est le fait d'une lithiase résiduelle. 250 CHOLECYSTITE AIGUE LITHIASIQUE Franck Lazorthes La cholécystite aiguë est une complication fréquente et grave de la lithiase de la vésicule. Elle se manifeste en général par une colique hépatique associée à de la fièvre et à une défense pariétale localisée à l'hypochondre droit. Ces manifestations cliniques caractéristiques sont confirmées par l'échographie. La cholécystite peut être compliquée par une perforation de la vésicule. Après un traitement médical à base d'antibiotiques, le traitement est systématiquement chirurgical. DEFINITION : La cholécystite aiguë lithiasique est l'infection de la vésicule. Elle est généralement due à l'obstruction du canal cystique par un calcul. La stase de la bile entraîne son infection. Cette infection se transmet aux parois de la vésicule. 1 - EPIDEMIOLOGIE Les complications de la lithiase vésiculaire sont fréquentes. On estime que 20 % des patients porteurs d'une lithiase de la vésicule présenteront une complication, soit sous la forme d'une cholécystite aiguë, soit sous la forme d'une lithiase de la voie biliaire principale. Comme la lithiase de la vésicule, la cholécystite est plus habituelle chez la femme que chez l'homme. 2 - SIGNES CLINIQUES La cholécystite aiguë se manifeste par une colique hépatique et par un syndrome septique d'apparition simultané. 2.1. Signes fonctionnels : la colique hépatique est la même que celle rencontrée lors des autres manifestations de la lithiase biliaire. C'est une douleur de l'hypochondre droit irradiant en ceinture et/ou dans l'omoplate droite, bloquant la respiration (inhibition respiratoire). Elle est en cas de cholécystite aiguë persistante. 2.2. Signes généraux : température à 38° - 39° en plateau. 2.3. Signes physiques : l'examen clinique met en évidence des signes liés à la présence d'un viscère infecté. La palpation de l'hypochondre droit déclenche : - une douleur provoquée (signe de Murphy), - une défense pariétale. Cette symptomatologie clinique est très évocatrice de cholécystite aiguë. 3 . SIGNES BIOLOGIQUES L'hyperleucocytose à polynucléaire est la règle. Habituellement Il n'y a pas de signe biologique de cholostase, mais cela est possible car parfois l'inflammation de la vésicule est telle qu'elle comprime la voie biliaire principale. L'augmentation de la bilirubine est alors modérée. 251 4. SIGNES RADIOLOGIQUES L'échotomographie confirme le diagnostic car elle met en évidence : - la cause de la cholécystite, c'est-à-dire la lithiase de la vésicule, dédoublement. - ses conséquences : l'épaississement des parois de la vésicule, dédoublement. Dans ce contexte clinique évocateur, l'échotomographie suffit. 5 - FORMES CLINIQUES Selon l'état de la vésicule, la présentation clinique sera différente. 5.1. L'hydrocholecyste Habituellement, l'obstruction du cystique est cause de stase et d'infection, donc de cholécystite aiguë ; exceptionnellement, il est possible qu'il n'y ait pas d'infection mais seulement une distension de la vésicule. C'est l'hydrocholécyste. Il s'agit d'une tuméfaction douloureuse de l'hypochondre droit aux caractères de bénignité : elle est régulière et arrondie. Il n'y a pas de fièvre. L'hydrocholécyste peut se rompre ou s'infecter secondairement. 5.2. Le pyocholecyste Parfois, le contenu de la vésicule est particulièrement septique. De ce fait, la fièvre et l'hyperleucocytose sont particulièrement marquées. 5.3. La perforation vésiculaire Elle est le fait d'une nécrose localisée de la vésicule. Elle peut se faire dans la cavité péritonéale ou dans le duodénum. - dans la cavité péritonéale : elle occasionne une péritonite biliaire . Le contenu septique de la vésicule (il s'agit de la perforation d'une cholécystite) explique le caractère fébrile d'emblée de la péritonite, mais aussi sa gravité. - la perforation dans le duodénum s'explique par l'existence de poussées de cholécystite antérieure qui ont entraîné un cloisonnement péritonéal. Dans l'immédiat, la fistule cholécystoduodénale se manifeste par une poussée de cholécystite aiguë particulièrement sévère et par la mise en évidence sur une radio de l' abdomen sans préparation d'air dans les voies biliaires (aérobilie) venu du tube digestif. Secondairement, les calculs de la vésicule s'évacuent à travers la fistule dans le duodénum,et peuvent s'ils sont volumineux s'enclaver au niveau de la partie terminale du grêle. Ils déterminent alors une occlusion intestinale aiguë appelée " iléus biliaire". C'est une occlusion de type obstructif siégeant sur le grêle. 252 Physiopathiologie de l’Iléus Biliaire 1. S’explique par l'obstruction du cystique 2. Expose à une péritonite aiguë 3. Et à une fistule cholécysto-duodénale 6 . EVOLUTION Sous l'effet du traitement médical, la cédation de la douleur et de la température est obtenue progressivement et de façon complète en quelques jours. Mais cette cédation n'est habituellement que provisoire. En effet, la récidive est habituelle au cours des semaines ou des mois qui suivent. Pour cette raison tous les patients doivent être opérés. La récidive peut survenir sous une forme compliquée, par exemple de péritonite. L'intervention doit donc être réalisée sans tarder inutilement c'est à dire au cours de la même hospitalisation. 7 - TRAITEMENT Il est dans l'immédiat médical, puis secondairement chirurgical. 7.1. Médical. Il vise à calmer la douleur et surtout à traiter l'infection par l'administration d'antibiotiques. Ces antibiotiques sont soit des pénicillines à large spectre utilisés pour leur élimination biliaire (Augmentin®), soit des céphalosporines (Rocéphine®), ou des fluoroquinolones (Ciflox®) utilisés pour leur haute concentration tissulaire. L'alimentation est interrompue, pour deux raisons. D'une part, pour ne pas entraîner la récidive des douleurs puisque les aliments déterminent une contraction vésiculaire, et d'autre part, pour permettre en cas d'urgence une intervention chez un patient à jeun. 7.2. Chirurgical. 7.2.1. Méthode Chaque fois que cela est possible, la vésicule est enlevée (cholécystectomie) de façon à traiter la complication et sa cause, c'est-à-dire la lithiase. La cholécystectomie est faite dans la mesure du possible par cœlioscopie. En cas de difficulté technique, la cœlioscopie est convertie en laparotomie. C'est relativement fréquent lors d'une cholécystite aiguë du fait des remaniements inflammatoires. 253 Parfois, pour des raisons d'ordre général (risque opératoire élevé), ou d'ordre local (exérèse vésiculaire dangereuse...) il n'est pas possible de faire une cholécystectomie. On se contente alors de traiter la complication, en ouvrant la vésicule à la peau de façon à évacuer les calculs et la bile infectée (c'est la cholécystostomie). 7.2.2. Indications L'intervention chirurgicale est la règle. Elle est réalisée dès que les conditions sont favorables du point de vue général ; en pratique dans les jours qui suivent l'admission. 7.2.3. Résultats : 7.2.3.1 Retour à domicile. L'ablation de la vésicule n'a pas de conséquence fonctionnelle. La seule recommandation est d'éviter pendant quelques semaines des repas riches en graisse. 7.2.3.2. Résultat à long terme. Il n'y a pas de risque de récidive après cholécystectomie. Aucun suivi n'est nécessaire. Calculs vésiculaires Asymptomatiques dans 80 % Migration et blocage dans le canal cystique Migration et blocage dans le cholédoque COLIQUE HEPATIQUE CHOLECYSTITE CHRONIQUE Cancer vésiculaire Hydrocholécyste CHOLECYSTITE AIGUE ANGIOCHOLITE Infection ICTERE Obstruction Cholécystite suppurée PANCREATITE AIGUE Cholécystite gangréneus Péritonite localisée Perforation vésicule Occlusion : iléus biliaire Fistule biliodigestive Evacuation dans les selles Les principales complications de l’histoire naturelle des calculs biliaires 254
