l`hypothyroïdie centrale associée au traitement par bexarotène

abc
pratique quotidienne
Ann Biol Clin 2006 ; 64 (4) : 331-4
Une étiologie d’hypothyroïdie à ne pas
méconnaître : l’hypothyroïdie centrale associée
au traitement par bexarotène (Targretin®)
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Central hypothyroidism associated with bexarotene therapy
C. Martin1
K. Bach-Ngohou1
B. Perrin2
D. Masson1
1
Service de biochimie spécialisée,
Unité d’hormonologie et de RIA,
<[email protected]>
2
Service d’endocrinologie,
CHU de Nantes
Résumé. Nous rapportons le cas d’une patiente atteinte d’un lymphome
cutané T épidermotrope de type Sézary traitée par bexarotène (Targretin®),
analogue synthétique de l’acide rétinoïque et agoniste spécifique de RXR. Sous
traitement, la patiente développe une dyslipidémie mixte et une hypothyroïdie
centrale sévère caractérisée par un effondrement de la TSH et de la T4 libre.
Seule la fonction thyréotrope hypophysaire est atteinte. Le Targretin® est maintenu avec une prise en charge des effets indésirables : fénofibrate (Lipanthyl®)
pour la normalisation du bilan lipidique et traitement substitutif par
L-thyroxine (Lévothyrox®) à posologie élevée associé à une surveillance biologique par dosage de T4 libre pour l’hypothyroïdie centrale.
Mots clés : hypothyroïdie centrale, bexarotène, agoniste de RXR
Abstract. We report the case of a patient with cutaneous T-cell lymphoma
treated by bexaroten (Targretin®), a synthetic retinoid analog with specific
affinity for retinoid X receptor. The treatment induced mixed hyperlipidemia
and severe central hypothyroidism characterized by reduced TSH and thyroxine serum levels. Only the pituitary thyreotrope function was affected.
Targretin® therapy can be maintained. Adverse drug events may be managed
by fenofibrate (Lipanthyl®) for dyslipidemia and high dose L-thyroxin (Lévothyrox®) requiring serum free thyroxin level measurement for central hypothyroidism.
Article reçu le 13 janvier 2006,
accepté le 29 avril 2006
Key words: central hypothyroidism, bexarotene, RXR agonist
L’observation
Une patiente de 57 ans consulte en 1998 en dermatologie
pour des lésions cutanées de type érythrodermie, associées
à des adénopathies inguinales et axillaires. Suite aux
résultats anatomo-pathologiques (infiltrat lymphocytaire
dermique péricapillaire), le diagnostic de lymphome
cutané T épidermotrope de type Sézary (LCTE) est retenu.
Un premier traitement est instauré en mai 1998 : Soriatane® (acitrétine) et Roféron® (interféron alfa-2b) en association. En octobre 2003, suite à l’aggravation de l’état
cutané de la patiente (prurit constant, érythrodermie, infiltration cutanée et xérose), ce traitement est arrêté et remplacé par le Targretin® (bexarotène) à la posologie de 300
mg/m2 (soit 450 mg/j). Un bilan thyroïdien réalisé à ce
Ann Biol Clin, vol. 64, n° 4, juillet-août 2006
moment se révèle normal. Dès le premier mois de traitement, une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie apparaissent (cholestérol : 3,29 g/L et triglycérides :
2,49 g/L). Un traitement par Elisor® (pravastatine) est
alors débuté. Sous traitement par Elisor® la concentration
en cholestérol total se normalise mais l’hypertriglycéridémie s’aggrave (triglycérides : 4,22 g/L). L’Elisor® est
alors remplacé par du Lipanthyl® (fénofibrate). En juillet
2004, alors que la patiente poursuit son traitement par
Targretin® à la même posologie, un bilan thyroïdien révèle
une hypothyroïdie centrale importante (TSH : 0,02 mUI/L
et T4 libre : 2,6 pg/mL). Devant ce tableau biologique, un
bilan hypophysaire (biologique et imagerie) est réalisé.
Les examens biologiques reflétant le fonctionnement des
axes corticotrope, gonadotrope, somatotrope et lactotrope
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pratique quotidienne
sont normaux (tableau 1). L’IRM hypophysaire ne rend
compte d’aucune anomalie. Ainsi, seul l’axe thyréotrope
est touché.
Il s’agit d’une insuffisance thyréotrope sévère d’origine
iatrogène consécutive au traitement par Targretin®.
Celle-ci nécessite un traitement substitutif par L-thyroxine
(Lévothyrox®) et une surveillance par le dosage de la T4
libre. Chez cette patiente, malgré le traitement substitutif
par L-thyroxine à la posologie initiale de 125 lg/j, la T4
libre reste trop basse (tableau 1). La posologie du Lévothyrox® est alors adaptée à 162,5 lg/j (2,90 lg/kg/j) et le
traitement par bexarotène est maintenu.
Le point de vue du clinicien
Le bexarotène, agoniste du RXRc est utilisé en médecine
depuis une dizaine d’années, pour ses effets antiprolifératifs sur les cellules tumorales, notamment dans les lymphomes cutanés des cellules T [1]. Sherman et al. [2] ont
étudié, en 1999, la fonction thyroïdienne d’une cohorte de
27 patients traités par de fortes posologies de bexarotène
(posologie > 300 mg/m2/j) ; 70 % de ces patients présentaient une hypothyroïdie centrale sévère secondaire au
traitement, avec une TSH diminuant de 2,2 mUI/L à
0,05 mUI/L et une T4 libre passant de 10 pg/mL à 4,5
pg/mL sous bexarotène [2]. Cliniquement, cette hypothyroïdie est peu symptomatique : asthénie isolée ou associée
à une intolérance au froid, ce qui était le cas de notre
patiente. Biologiquement, l’atteinte de l’axe thyréotrope
est sévère avec une diminution marquée du taux de TSH
et des hormones libres [3]. Par ailleurs, le degré de sup-
pression de la sécrétion de TSH est dose-dépendant, le
taux de TSH étant plus faible lorsque la posologie de
bexarotène est élevée [2].
Sur le plan thérapeutique, il n’est pas indispensable
d’interrompre le traitement par bexarotène. Les symptômes des patients sont améliorés par l’instauration d’un
traitement hormonal substitutif par L-thyroxine à forte
posologie : le double de la posologie habituellement utilisée pour traiter les principales étiologies d’hypothyroïdie.
Du point de vue biologique, sous L-thyroxine, l’objectif
thérapeutique est d’obtenir une T4 libre dans les limites
hautes de la normale et une T3 libre normale, quelle que
soit la valeur de TSH. L’euthyroïdie biologique est obtenue à l’arrêt du traitement par béxarotène ; l’atteinte de
l’axe thyréotrope est, en effet, réversible [3]. Les autres
principaux effets secondaires dus au traitement par bexarotène consistent en une xérodermie, une dyslipidémie,
principalement sous forme d’hypertriglycéridémie (avec
risque de pancréatite en cas d’hypertriglycéridémie
majeure) et des réactions hématologiques (anémie, leucopénie) [4]. Ces toxicités peuvent être prises en charge soit
en diminuant la posologie de bexarotène ou en l’associant,
si besoin, à d’autres thérapeutiques oncologiques, soit en
instaurant un traitement adapté (hypolipémiant adapté en
cas de dyslipidémie). La surveillance consiste en la réalisation d’un bilan sanguin préalable, comportant, entre
autres, une numération formule sanguine et un dosage des
index thyroïdiens (TSH et hormones libres) ; ce bilan sera
contrôlé de manière hebdomadaire le premier mois de
traitement puis de manière mensuelle. Une surveillance
des concentrations de T4 libre sera nécessaire, en cas
d’hypothyroïdie centrale substituée, afin d’adapter la
posologie de L-thyroxine.
Tableau 1. Évolution du bilan biologique de Madame M.
Date
Traitement
Janvier 1998
Soriatane®
Roféron®
Bilan thyroïdien
Octobre 2003
Arrêt du Soriatane®
Arrêt du Roféron®
Targretin® 450 mg/j
TSH : 1,01 mUI/L (0,2-4)
T4 l. : 8,5 pg/mL (8,5-18)
Juillet 2004
Targretin® 450 mg/j
Lévothyrox® 125 µg/j
TSH : 0,02 mUI/L
T4 l. : 2,6 pg/mL
Janvier 2005
Targretin® 450 mg/j
Lévothyrox® 150 µg/j
TSH < 0,01 mUI/L
T4 l. 6,8 pg/mL
Septembre 2005
Targretin® 375 mg/j
Lévothyrox® 162,5 µg/j
TSH < 0,01 mUI/L
T4 l. 6,3 pg/mL
Bilan hypophysaire
Cortisol 8h : 201 ng/mL (120-250)
IGF1 : 158,6 ng/mL (90-370)
LH : 1,4 mUI/L*
FSH : 3,8 mUI/L*
Prolactine : 26,2 ng/mL (2,4-20)
Valeurs de références entre parenthèses.* Valeurs obtenues sous traitement hormonal substitutif (Climaston®).
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Hypothyroïdie et Targretin®
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Le point de vue du biologiste
La situation décrite est l’illustration d’une hypothyroïdie
centrale sévère acquise d’origine médicamenteuse qui
requiert un traitement adapté par L-thyroxine. Le médicament responsable est le Targretin® (bexarotène). Il est
indiqué dans le traitement des manifestations cutanées des
lymphomes cutanés T épidermotropes (LCTE), au stade
avancé et réfractaires à au moins un traitement systémique
[4, 5]. La patiente développe les principaux effets indésirables décrits pour ce médicament, à savoir une dyslipidémie mixte et une hypothyroïdie centrale sévère. L’exploration hypophysaire par imagerie et biologie confirme
l’intégrité de l’antéhypophyse, mais aussi celle des axes
corticotrope, gonadotrope, somatotrope et lactotrope
(tableau 1). Chez cette patiente, la prolactine est sensiblement augmentée (26 ng/mL). Cette augmentation peut être
secondaire au traitement hormonal substitutif (Climaston®) et/ou à une stimulation par la TRH d’origine hypothalamique. La patiente bénéficie d’un traitement par
L-thyroxine à posologie élevée (162,5 lg/j) et d’un suivi
biologique par dosage de la T4 libre. La dyslipidémie
sévère requiert un traitement par Lipanthyl®.
Le mode d’action du béxarotène, analogue synthétique de
l’acide rétinoïque, explique l’atteinte exclusive de l’axe
thyréotrope. Il s’ajoute ainsi à la liste des principaux
médicaments potentiellement responsables d’une hypothyroïdie, à savoir le carbonate de lithium, l’amiodarone et
l’interféron a [6]. Pour ces derniers médicaments, l’hypothyroïdie provoquée est périphérique. Ainsi le carbonate
de lithium (Théralithe®) est fréquemment responsable de
dysthyroïdies (goître, 20 à 50 % ; hypothyroïdie fruste,
20 %). Le mécanisme semble impliquer un défaut de
l’hormonosynthèse par diminution du couplage de la 3
mono-iodotyrosine (MIT) et de la 3, 5 di-iodotyrosine
(DIT), mais aussi de la protéolyse de la thyroglobuline.
Avant l’instauration du traitement, il semble que la présence d’anticorps anti-thyroperoxydase ait une valeur prédictive de l’apparition d’une hypothyroïdie habituellement
infraclinique. Dans le cas de l’amiodarone (Cordarone®),
l’hypothyroïdie est la conséquence d’un défaut du système
d’autorégulation thyroïdienne. Le blocage de l’organification iodée intrathyroïdienne associée à l’absence d’échappement à l’effet Wolf-Chaikoff dû à l’apport massif
d’iode, interrompt la synthèse et la libération hormonale.
Enfin, dans le cas de l’immunothérapie par interféron
alpha (Introna®, Viraferonpeg®) chez les patients atteints
d’hépatite C chronique, d’hémopathies ou de mélanome,
l’induction ou l’exacerbation d’une dysthyroïdie autoimmune est fréquente (5 à 20 %). Plus fréquemment observée chez les patients qui ont des auto-anticorps antithyroïdiens détectables avant le début du traitement, la
dysthyroïdie (hypothyroïdie, thyroïdite biphasique silenAnn Biol Clin, vol. 64, n° 4, juillet-août 2006
cieuse et plus rarement maladie de Basedow) est transitoire ou définitive. Le bexarotène se distingue de ce
groupe de médicaments. Il est le seul à l’origine d’une
hypothyroïdie centrale.
Le principe actif du Targretin®, le bexarotène, est un rétinoïde de synthèse antinéoplasique, agoniste sélectif du
récepteur X rétinoïdes (RXRc). Ce facteur de transcription ainsi activé régule l’expression de gènes impliqués
dans la différenciation, la prolifération et l’apoptose [4, 5].
Avant l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché,
les essais cliniques avaient démontré un taux de réponse
important chez les patients atteints de LCTE, mais avaient
souligné les effets indésirables les plus fréquents, à savoir
l’hypertriglycéridémie et l’hypothyroïdie centrale. Le
mécanisme impliqué dans cette hypothyroïdie centrale est
désormais caractérisé. Les cellules thyréotropes de l’antéhypophyse subissent un rétrocontrôle négatif exercé par la
T3. Les récepteurs des hormones thyroïdiennes (TR) activés par la T3 entraînent, par liaison aux éléments de
réponse aux hormones thyroïdiennes (TRE), une diminution de l’expression du gène codant pour la chaîne b de la
TSH. Cette action implique une interaction des TR avec
des facteurs nucléaires tels que les récepteurs X rétinoïdes
(RXR), des coactivateurs et des corépresseurs. Il a été
ainsi récemment démontré que c’est l’isoforme RXRc qui
est impliqué dans la régulation négative du promoteur du
gène codant pour la chaîne b de la TSH. Cette régulation
fait ainsi physiologiquement intervenir un hétérodimère
TR/RXRc. Cependant, des agonistes sélectifs de RXRc,
comme le bexarotène, peuvent également induire une inhibition de l’expression de la TSH, indépendamment de la
T3. L’expression du gène codant pour RXRc est limitée à
certains tissus (muscle squelettique, cerveau et antéhypophyse). Au sein de l’anté-hypophyse, seules les cellules thyréotropes expriment RXRc, ce qui explique
l’atteinte exclusive de cet axe [2, 7]. L’hypothyroïdie centrale provoquée par le Targretin® est transitoire. L’euthyroïdie est en effet restaurée après arrêt du traitement.
Cette situation est remarquable car l’insuffisance thyréotrope est rarement isolée. La traduction clinique d’une
hypothyroïdie centrale, bien qu’analogue à celle de
l’hypothyroïdie périphérique, est généralement plus discrète. Elle est exceptionnellement isolée et plus généralement noyée dans un tableau plus complexe d’hypopituitarisme. C’est pourquoi l’exploration des autres axes est
nécessaire. La cortisolémie de base à 8 heures, les dosages
d’estradiol ou de testostérone associés à ceux de la LH et
de la FSH et enfin le dosage de la somatomédine C (IGF1)
constituent les éléments les plus contributifs à l’exploration des axes corticotrope, gonadotrope et somatotrope.
Les principales causes d’hypopituitarisme sont : 1) les
tumeurs hypothalamo-hypophysaires (craniopharyngiomes, adénomes hypohysaires...) ; 2) les causes vasculaires
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(syndrome de Sheehan, apoplexie hypophysaire...) ; 3) les
causes iatrogènes (chirurgie, radiothérapie) ; 4) les traumatismes ; 5) les causes inflammatoires et infiltratives [6].
La prise en charge thérapeutique de l’hypothyroïdie centrale sous bexarotène est également remarquable. En effet,
lors d’une thérapie substitutive par la L-thyroxine de
l’hypothyroïdie primaire, une euthyroïdie est habituellement atteinte pour une dose moyenne de 1,6 lg/kg/j. Un
taux de TSH compris entre 0,5 et 2 mUI/L est alors généralement considéré comme la zone thérapeutique optimale
pour un traitement substitutif de l’hypothyroïdie primaire.
Dans le cas d’une hypothyroïdie centrale due à une insuffisance hypophysaire ou hypothalamique, le critère d’évaluation thérapeutique du traitement substitutif repose alors
sur le dosage de la T4-libre sérique qui doit être amené
dans le tiers supérieur de l’intervalle de référence [3, 8].
Pour notre patiente, la posologie nécessaire atteint
162,5 lg/j, soit 2,9 lg/kg/j.
fonction du pronostic de la pathologie sous-jacente et du
bénéfice attendu sur celle-ci. Le Targretin® est généralement maintenu et ses effets secondaires pris en charge.
Références
1. Lee HY, Dawson MI, Walsh GL, et al. Retinoic acid receptor and retinoid X receptor-selective retinoids activate signalling pathways that
converge on AP-1 and inhibit squamous differentiation in human bronchial epithelial cells. Cell Growth Differ 1996 ; 7 : 997-1004.
2. Sherman SI, Gopal J, Haugen BR, et al. Central hypothyroidism associated with retinoid X receptor-selective ligands. N Engl J Med 1999 ;
340 : 1075-9.
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central hypothyroidism associated with bexarotene therapy for cutaneous
T-cell lymphoma. Clin Lymphoma 2003 ; 3 : 249-52.
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5. Lowe MN, Plosker GL. Bexarotene. Am J Clin Dermatol 2000 ; 1 :
245-50.
Conclusion
6. Roberts CG, Ladenson PW. Hypothyroidism. Lancet 2004 ; 363 : 793803.
La situation décrite illustre l’hypothyroïdie centrale sévère
fréquemment induite par le Targretin®. Celui-ci s’ajoute à
la liste des médicaments susceptibles de provoquer une
hypothyroïdie. La prise en charge des patients nécessite
une posologie adaptée en L-thyroxine et un suivi par
dosage exclusif de la T4-libre sérique. Comme pour toute
dysthyroïdie iatrogène, le problème du maintien du traitement responsable de l’hypothyroïdie doit être résolu en
7. Asteria C. Treatment with retinoid X receptorgamma-selective ligand
(bexarotene) may cause iatrogenic central hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2000 ; 142 : 324-5.
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8. Carayon P, Conte-Devolx B, Ruf J, et al. L’exploration biologique
dans le diagnostic et la surveillance des maladies de la glande thyroïde.
Recommandations de consensus dans la pratique des explorations biologiques en médecine. Traduction de l’édition en langue anglaise du document réalisé par la National Academy of Clinical Biochemistry. Sur
http ://www.santor.net/pdf/endocrino/nacb_resume.pdf.
Ann Biol Clin, vol. 64, n° 4, juillet-août 2006