interactions médicamenteuses

Synthèse
J Pharm Clin 2012 ; 31 (4) : 191-202
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Outils et facteurs prédictifs de toxicité
en cancérologie :
interactions médicamenteuses
Predictive factors and practical tools for cancer treatment
toxicity: drug-drug interactions
Jean-Baptiste Rey
Département de pharmacie, Institut Jean Godinot, CLCC de Reims, France
<[email protected]>
Résumé. En cancérologie, la polymédication est fréquente en raison de l’association des traitements anticancéreux,
mais aussi des traitements de soins oncologiques de support et des traitements habituels des patients. Cette polymédication constitue un facteur de risque d’effets iatrogènes en raison des interactions médicamenteuses potentielles
qui peuvent survenir. Ce travail consiste en un état des lieux pour les médicaments utilisés en sénologie, et permet
de définir des niveaux de risque de survenue d’interactions médicamenteuses, cytochrome P450 dépendantes.
Mots clés : médicaments, interactions médicamenteuses, cytochrome P450, cancer du sein
Abstract. In cancer care, polypharmacy is common because of the association of cancer treatment, supportive care
and patients’ usual treatments. This polypharmacy is a risk factor for drug-induced adverse effects due drug-drug
interactions that may occur. This work consists of an inventory for drugs used in breast cancer therapy, and to
define levels of risk of occurrence of cytochrome P450 dependent drug-drug interactions.
Key words: drugs, drug-drug interactions, cytochrome P450, breast cancer
L
es patients traités pour un cancer reçoivent des traitements médicamenteux oncologiques spécifiques
(chimiothérapie anticancéreuse avec des protocoles associant des cytotoxiques et/ou des thérapies
ciblées), des traitements oncologiques du support (facteurs de croissance hématopoïétiques, agents stimulants
de l’érythropoïèse, antiémétiques, antalgiques, biphosphonates, médicaments agissant sur le système nerveux
central, corticoïdes, pour n’en citer que quelques-uns),
mais aussi leur traitement habituel dans le cadre de la
prise en charge des comorbidités éventuelles (hypertension artérielle, diabète, asthme. . .). Il en découle que les
patients sont de facto exposés à une polymédication chronique, avec la prescription de nombreux médicaments. Le
risque d’interactions médicamenteuses est déjà clairement
établi dans cette population [1, 2].
Cela doit être mis en rapport avec les données
très parcellaires (car sous-déclarées et sous-identifiées)
Tirés à part : J.-B. Rey
concernant les accidents thérapeutiques qui seraient
responsables de 130 000 hospitalisations (1 % des admissions) et de 18 000 décès (3 % des décès) annuels. Tous
n’ont pas directement une origine iatrogène, et ne sont
pas dus à des interactions médicamenteuses, rassuronsnous. . . Quoi qu’il en soit, il est communément admis
que les associations médicamenteuses deviennent pharmacologiquement imprévisibles, voire incontrôlables, dès
lors que le nombre de 3 à 5 médicaments associés est
atteint. Il n’est pas rare que les patients atteints de cancer reçoivent plus de 5 médicaments ; Jankel et al. ont
montré, en gériatrie, que des prescriptions de plus de 5
médicaments en moyenne, exposaient 60 % des patients
à des interactions médicamenteuses [3]. Pour des patients
atteints de cancer, une étude a montré dans une cohorte
de plus de 700 patients que 4 % des décès avaient une
cause médicamenteuse [4]. En outre, une revue de la
littérature de plusieurs études a montré, pour 300 cas
d’hospitalisations en urgence en cancérologie, que plus
de 10 % des patients étaient admis pour un événement
Pour citer cet article : Rey JB. Outils et facteurs prédictifs de toxicité en cancérologie. J Pharm Clin 2012 ; 31(4) : 191-202 doi:10.1684/jpc.2012.0229
191
J.-B. Rey
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
iatrogène et que 2 % l’étaient en raison d’une interaction
médicamenteuse. Par ailleurs, l’incidence des interactions
médicamenteuses pouvait varier d’environ 10 % à plus de
60 % chez les patients atteints de cancer, selon la localisation tumorale et que le patient était pris en charge en
ambulatoire ou en hospitalisation [5].
Le but de ce travail consiste en 1) un état des lieux
des interactions médicamenteuses auxquelles les patients
sont potentiellement exposées et 2) la mise à disposition d’un outil prédictif de survenue de ces interactions
médicamenteuses pour en limiter les risques.
Interactions médicamenteuses
Une interaction médicamenteuse consiste en la modification des effets d’un médicament lorsqu’il est associé à un
autre ou qu’il est administré avec de la nourriture. Ce travail se limite aux interactions qui surviennent entre deux
ou plusieurs médicaments, tous les autres facteurs n’étant
pas ici abordés, même si certaines données pourront être
abordées de façon parcellaire. Les interactions médicamenteuses constituent un risque important de surdosage
ou, a contrario, de sous-dosage et donc de toxicité ou
d’inefficacité. Ici, le propos va consister à identifier les
facteurs de risque de survenue des interactions médicamenteuses pour permettre au clinicien d’éviter les effets
négatifs de ces associations.
Il convient, en pharmacologie, de distinguer 2
grandes catégories d’interactions médicamenteuses, les
interactions pharmacodynamiques (pour mémoire, la
pharmacodynamie est l’étude de l’effet du médicament
sur l’organisme) et les interactions pharmacocinétiques
(la pharmacocinétique, au contraire, étudie l’effet de
l’organisme sur le médicament). Ce sont ces dernières qui
seront développées ici, notamment celles qui font intervenir le cytochrome P450 au niveau hépatique dans la phase
de biotransformation des médicaments (communément
appelé métabolisme).
Interactions pharmacodynamiques
Les interactions pharmacodynamiques sont les plus
simples à prévoir et à gérer ; elles découlent du
mécanisme d’action pharmacologique des médicaments
concernés. Elles peuvent être classées en deux grandes
sous-catégories, synergie et antagonisme. La synergie se
définit comme l’action concomitante de deux (ou plusieurs) médicaments, se traduisant par des effets additifs
ou renforcés ; à titre d’exemple, il est courant, dans le
cadre de la prise en charge de la douleur d’associer
plusieurs antalgiques pour atteindre les objectifs de soulagement des symptômes douloureux (antalgiques de
pallier II et de pallier III). L’antagonisme consiste, au
contraire, en l’association de deux (ou plusieurs) médicaments dont les effets sont opposés ; pour reprendre
192
l’exemple des antalgiques, en cas d’intoxication morphinique avec somnolence et détresse respiratoire, les effets
des opioïdes sont-ils antagonisés avec la naloxone qui
provoque le « réveil » du patient, mais aussi de la douleur.
Interactions pharmacocinétiques
Les interactions pharmacocinétiques sont beaucoup plus
insidieuses car non « visibles » et non prévisibles, notamment en raison des grandes variations interindividuelles
qui peuvent exister pour certains paramètres.
Les interactions pharmacocinétiques peuvent survenir
à toutes les phases de la « vie » d’un médicament dans
l’organisme ; ainsi les phases d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) sont-elles
concernées. Si les interactions avec le cytochrome P450
provoquent la plus grande inquiétude, il faut garder
à l’esprit que ce n’est pas la seule voie de biotransformation des médicaments, mais aussi que toutes les
autres phases pharmacocinétiques peuvent être à l’origine
d’interactions. De façon très succincte, il faut savoir qu’il
peut se produire des événements pendant les phases :
– d’absorption, avec un ralentissement de l’absorption
(coadministration de fer oral et de topiques gastriques,
par exemple), provoquant un retard dans la survenue du
pic plasmatique (Tmax) ou une diminution des concentrations plasmatiques (Cmax) attendues (chélation entre
le fer et le phosphore, par exemple). Outre ces interactions d’ordre physico-chimique entre deux substances,
l’alimentation peut également jouer un rôle de dérèglement dans cette phase d’absorption ; ainsi, il est
connu que la capécitabine doit être administrée à distance des repas, pour prévenir une diminution des taux
d’absorption digestive. D’autres mécanismes sont également en jeu à ce niveau ; en effet, les modifications du pH
gastrique (par d’autres médicaments ou des perturbations
hydro-électrolytiques liées à une insuffisance rénale par
exemple) peuvent modifier la solubilité des médicaments,
le ralentissement de la vidange gastrique ou de la motilité
intestinale peuvent avoir une influence sur l’absorption
digestive ;
– de distribution, en relation avec la liaison aux protéines
plasmatiques qui assurent le transport des médicaments,
notamment l’albumine. Dans ce cas, les interactions
aboutissent à des modifications du rapport « forme
libre »/« forme liée » (i.e. « forme active » vs. « forme
inactive ») du médicament, conditionnées par l’affinité
des médicaments pour les protéines de transport. La
compétition qui en résulte pour la liaison aux protéines
plasmatique aboutit au déplacement d’un médicament par
un autre et à l’augmentation de la « forme libre » du médicament déplacé ; l’un des exemples le plus connu pour
ce type d’interaction est le déplacement des anti-vitamine
K (AVK) de leur site de liaison à l’albumine par les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) aboutissant à une
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Interactions médicamenteuses
augmentation du risque hémorragique. Par ailleurs, les
situations de dénutrition, fréquentes en cancérologie et
signées notamment par une hypo-albuminémie, peuvent
également être à l’origine d’effets délétères ; par exemple,
le taux de « forme libre » de docétaxel qui est fortement
lié à l’albumine (de l’ordre de 90 à 95 %) est potentiellement augmenté dans les situations d’hypo-albuminémie
avec un risque accru de toxicité, en particulier au niveau
médullaire avec un risque plus important de neutropénies
sévères et des neutropénies fébriles ;
– d’élimination, en particulier l’élimination rénale des
médicaments qui peut être affectée par une altération
de la fonction rénale, le débit de filtration glomérulaire (DFG) étant évalué par le calcul de la clairance
de la créatinine [6, 7] et non pas par la seule créatininémie. Ces dysfonctionnements rénaux peuvent avoir
plusieurs origines, fonctionnelles (âge, notamment avec
la diminution physiologique du DFG) ou organiques
(obstacle des voies urinaires ou néphrotoxicité des médicaments). La phase d’élimination peut également être
affectée par les médicaments eux-mêmes ; ainsi, alors
que le furosémide provoque une fuite urinaire de potassium, la spironolactone (un autre diurétique épargneur
potassique) provoque une « rétention » du potassium
(l’association de sels de potassium et de spironolactone
est d’ailleurs largement utilisée en clinique pour normaliser une hypokaliémie).
Interactions médicamenteuses
et cytochrome P450
Les interactions médicamenteuses peuvent survenir dans
les phases d’absorption digestive de distribution plasmatique et/ou d’élimination ; les interactions les plus
complexes ont lieu dans la phase de métabolisme et, en
particulier, au cours des biotransformations catalysées par
les cytochromes P450 [8, 9]. Il existe une cinquantaine
d’isoformes de cytochromes P450 chez l’homme ; seule
une dizaine, voire une quinzaine, est clairement impliquée dans le métabolisme des médicaments [9-11]. De
plus, leur « répartition » au niveau hépatique est extrêmement variable d’un isoforme à l’autre, allant d’environ
30 % pour le CYP3A4 à 1-2 % pour le CYP2D6. D’un
point de vue fonctionnel, ce premier est responsable
d’environ 50 % du métabolisme des médicaments et ce
second d’environ 30 %. Le CYP2C9 participe quant à lui
à environ 10 % du métabolisme des médicaments dont
les AINS et certains anticoagulants oraux. Enfin d’autres
isoformes jouent un rôle non négligeable pour certaines
classes thérapeutiques ; ce sont les isoformes CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C19 et CYP2E1 [12].
L’activité des isoformes du cytochrome P450 peut
être modifiée par certains médicaments à l’origine
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
d’interactions avec les autres médicaments qui leur
sont associés, substrats des différents isoenzymes ; il
faut distinguer l’augmentation d’activité par les inducteurs enzymatiques de la diminution par les inhibiteurs
enzymatiques. L’inhibition enzymatique consiste en une
compétition en le substrat et l’inhibiteur pour un site de
fixation identique sur l’isoenzyme du cytochrome P450
(à l’image de ce qui se passe pour la liaison aux protéines plasmatiques). Il en résulte une accumulation du
substrat qui ne peut pas subir la biotransformation attendue et, dans la plupart des cas, un surdosage et les effets
indésirables qui en découlent ; cela est d’autant plus
d’importance que la marge thérapeutique du médicament
dont le métabolisme est inhibé est étroite. Les inhibiteurs
enzymatiques peuvent affecter un ou plusieurs isoformes
du cytochrome P450, à des degrés divers. La survenue
de cette inhibition dépend de l’affinité du médicament
inhibiteur pour l’isoenzyme et de sa vitesse d’élimination.
L’induction enzymatique procède d’un mécanisme différent et ses effets sont inverses à ceux de l’inhibition. Les
inducteurs enzymatiques provoquent une synthèse accrue
des isoformes du cytochrome par activation de récepteurs
nucléaires ; le délai de survenue de l’induction enzymatique et de ses effets est donc plus long que ceux de
l’inhibition, dans la mesure où elle nécessite la synthèse
des isoenzymes par les cellules et ne consiste pas simplement en une liaison d’un médicament à un récepteur.
L’induction enzymatique provoque une dégradation accélérée du médicament dont le métabolisme est induit et
donc un possible sous-dosage et une inefficacité ; elle
peut également être à l’origine d’une augmentation de
la toxicité des médicaments, si leurs métabolites sont
toxiques et qu’ils s’accumulent [13, 14].
Par ailleurs, il existe une forte variabilité interindividuelle dans l’expression des isoformes du cytochrome
P450, même en l’absence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
enzymatiques. Ainsi, certains isoenzymes font l’objet d’un
polymorphisme génétique ; des individus sont naturellement déficients en CYP2D6 et métabolisent donc
lentement les substrats de ces enzymes. À l’opposé, en
raison d’une amplification génétique, d’autres individus
sont qualifiés de métaboliseurs ultrarapides. Les premiers
se caractérisent donc par une accumulation potentielle du
substrat de l’isoenzyme et les autres par une dégradation
plus rapide [13, 15].
Un outil pratique au quotidien
pour évaluer le risque
Pour résumer, les interactions médicamenteuses liées au
cytochrome P450 sont dues à la coadministration d’un
médicament métabolisé par un isoenzyme et d’un autre
qui emprunte la même voie métabolique. Cette interaction
193
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
J.-B. Rey
provoque soit une induction du métabolisme du premier
médicament par le second, soit une inhibition. L’un des
moyens de prévenir ces interactions est :
– d’identifier, pour chaque médicament (ou substance),
les isoenzymes qui interviennent dans son métabolisme ;
– de connaître son potentiel inducteur ou inhibiteur envers les principaux isoenzymes du cytochrome
P450.
Seule la connaissance de la relation entre un médicament et les isoenzymes du cytochrome P450 peut
permettre d’anticiper les interactions médicamenteuses,
potentiellement dangereuses.
Les substrats, les inhibiteurs et les inducteurs des
isoenzymes du cytochrome P450 sont regroupés dans
les tableaux 1 à 5. Construits sur le modèle des
travaux des Hôpitaux universitaires de Genève [12],
ces tableaux, dédiés à la cancérologie exclusivement,
regroupent :
– les médicaments utilisés en onco-sénologie, i.e. les cytotoxiques et les thérapies « ciblées » disponibles sur le
marché en 2010 ;
– les médicaments de soins de support (antiémétiques,
corticoïdes, antalgiques, antiulcéreux, anticoagulants,
médicaments du système nerveux central). Les facteurs de
croissance hématopoïétiques (EPO et G-CSF) ainsi que les
biphosphonates ne figurent volontairement pas dans ces
tableaux puisqu’ils ne sont pas métabolisés par la voie du
cytochrome P450 [16] ;
– certains produits d’automédication y sont également
présents, connus pour être utilisés par les patientes ;
– des aliments connus pour être à l’origine d’interactions
médicamenteuses et des plantes.
Les tableaux 1 à 4 sont construits en fonction des données pharmacocinétiques des dossiers d’Autorisation de
mise sur le marché ; ces données ont été retrouvées dans
la version web Manuel Merck® [16]. En aucun cas, ils ne
doivent être considérés comme exhaustifs ; ils constituent
une aide synthétique, pratique, destinée à l’élaboration de
facteurs prédictifs de survenue des interactions médicamenteuses par le clinicien au moment de sa prescription.
Ce risque de survenue ne préjuge pas d’un risque de
toxicité ou d’inefficacité, ni du niveau de risque de gravité de l’interaction. Cet outil peut aider le praticien à
modifier sa prescription ou, plus simplement, à entreprendre un suivi plus poussé et, certainement à donner
des conseils aux patientes pour le bon usage de leur traitement. À tout moment, le prescripteur (et le pharmacien,
au moment de la validation pharmaceutique des prescriptions) doit garder toute la prudence nécessaire, compte
tenu des variabilités interindividuelles importantes de ces
voies métaboliques (métaboliseurs lents et métaboliseurs
rapides - cf. supra).
194
Le tableau 1 indique les voies métaboliques majoritaires (cases foncées) et minoritaires (cases plus claires)
de ces médicaments. Le tableau 2 indique si ces mêmes
médicaments sont inhibiteurs enzymatiques d’un ou plusieurs isoenzyme du cytochrome P450 et le tableau 3,
s’ils sont inducteurs enzymatiques de ces isoenzymes.
Enfin les tableaux 4 et 5 constituent une synthèse de
ces 3 premiers tableaux ; le tableau 4 indique le risque
de survenue d’une interaction médicamenteuse, à type
d’inhibition enzymatique lorsqu’un médicament A est
associé à un médicament B, et inversement et le tableau 5,
de la même façon évalue le risque de survenue d’une
interaction à type d’induction enzymatique. Dans les
tableaux 4 et 5, le risque de survenue est évalué selon
4 niveaux, i.e. risque « fort », « moyen », « faible » ou
« nul » représentés respectivement par des cases noires,
grises, vertes et blanches. Le tableau 4 évalue le risque
d’inhibition enzymatique et le tableau 5 celui d’induction
enzymatique.
La lecture du tableau, et donc l’évaluation du risque
de survenue d’interaction, se fait en choisissant, dans la
colonne de gauche, un médicament A ; lorsque celui-ci
doit être associé à un médicament B, choisi dans la ligne
supérieure, le niveau de risque d’interaction de cette association apparaît dans la case qui constitue l’intersection
entre la ligne du médicament A et la colonne du médicament B. D
Conclusion
La survenue d’interactions médicamenteuses est fréquente
en cancérologie. Toutes les associations ne sont pas
néfastes, heureusement ; certaines d’entre elles sont
mêmes bénéfiques. Alors que les interactions d’ordre
pharmacologique sont prévisibles et gérables en routine,
les interactions pharmacocinétiques requièrent une attention toute particulière. Le manque de données relatives
à l’impact clinique réel de ces interactions mériterait de
conduire des études de cohorte prospectives. Par ailleurs,
l’apport reconnu des professionnels du médicament dans
la gestion et la prévention de ces événements iatrogènes n’est plus à démontrer. En outre, le développement
des réseaux ville-hôpital pharmaceutiques, en plein essor
aujourd’hui, devrait permettre une collaboration encore
plus poussée à l’avenir. N’hésitez pas à demander conseil
à votre pharmacien !
À terme, ces tableaux « papier » seront substitués
par des applications électroniques, disponibles via les
médias modernes de communication ; les applications
iPhone® /iPad® sont en cours de développement.
Conflits d’intérêts : aucun.
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
Interactions médicamenteuses
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Antinéoplasiques
Paracétamol
5-fluorouracile
Sufentanil
Anastrozole
Tramadol
Bevacizumab
Anticoagulants
Capécitabine
Acénocoumarol
Carboplatine
Warfarine
Cisplatine
Antiulcéreux
Cyclophosphamide
Cimétidine
Dexrazoxane
Esoméprazole
Docétaxel
Lansoprazole
Doxorubicine
Omeprazole
Epirubicine
Pantoprazole
Exemestane
Ranitidine
Fulvestrant
Médicaments du SNC
Gemcitabine
Acide valproïque
Lapatinib
Alprazolam
Letrozole
Carbamazépine
Méthotrexate
Chlorpromazine
Mitoxantrone
Clonazépam
Paclitaxel
Diazépam
Tamoxifène
Flunitrazépam
Trastuzumab
Fluoxétine
Vincristine
Fluvoxamine
Vinorelbine
Gabapentine
Antiémétiques
Halopéridol
Aprépitant
Midazolam
Dompéridone
Paroxétine
Granisétron
Phénobarbital
Métoclopramide
Phénytoïne
Ondansétron
Sertraline
Palonosétron
Zolpidem
Tropisétron
Zoplicone
Corticoïdes
Alimentation et plantes
Dexaméthasone
Choux, brocolis
Méthylprednisolone
Ethanol
Prednisolone
Jus de pamplemousse
Prednisone
Millepertuis
Antalgiques
Sauge
Buprénorphine
Tabac
Codéine
THC
Fentanyl
Hydromorphone
Morphine
3A4
2E1
2D6
2C19
2C9
2B6
Isoenzyme CYP
1A2
3A4
2E1
2D6
2C19
2C9
2B6
Isoenzyme CYP
1A2
Tableau 1. Substrats des isoenzymes du cytochrome P450.
Voie métabolique majeure
Voie métabolique mineure
Oxycodone
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
195
J.-B. Rey
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Antinéoplasiques
Paracétamol
5-fluorouracile
Sufentanil
Anastrozole
Tramadol
Bevacizumab
Anticoagulants
Capécitabine
Acénocoumarol
Carboplatine
Warfarine
Cisplatine
Antiulcéreux
Cyclophosphamide
Cimétidine
Dexrazoxane
Esoméprazole
Docétaxel
Lansoprazole
Doxorubicine
Omeprazole
Epirubicine
Pantoprazole
Exemestane
Ranitidine
Fulvestrant
Médicaments du SNC
Gemcitabine
Acide valproïque
Lapatinib
Alprazolam
Letrozole
Carbamazépine
Méthotrexate
Chlorpromazine
Mitoxantrone
Clonazépam
Paclitaxel
Diazépam
Tamoxifène
Flunitrazépam
Trastuzumab
Fluoxétine
Vincristine
Fluvoxamine
Vinorelbine
Gabapentine
Antiémétiques
Halopéridol
Aprépitant
Midazolam
Dompéridone
Paroxétine
Granisétron
Phénobarbital
Métoclopramide
Phénytoïne
Ondansétron
Sertraline
Palonosétron
Zolpidem
Tropisétron
Zoplicone
Corticoïdes
Alimentation et plantes
Dexaméthasone
Choux, brocolis
Méthylprednisolone
Ethanol
Prednisolone
Jus de pamplemousse
Prednisone
Millepertuis
Antalgiques
Sauge
Buprénorphine
Tabac
Codéine
THC
Fentanyl
Hydromorphone
3A4
2E1
2D6
2C19
2C9
Isoenzyme CYP
2B6
1A2
3A4
2E1
2D6
2C9
2C19
2B6
Isoenzyme CYP
1A2
Tableau 2. Inhibiteurs enzymatiques des isoenzymes du cytochrome P450.
Inhibiteur puissant
Inhibiteur modéré
Morphine
Oxycodone
196
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
Interactions médicamenteuses
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Antinéoplasiques
Paracétamol
5-fluorouracile
Sufentanil
Anastrozole
Tramadol
Bevacizumab
Anticoagulants
Capécitabine
Acénocoumarol
Carboplatine
Warfarine
Cisplatine
Antiulcéreux
Cyclophosphamide
Cimétidine
Dexrazoxane
Esoméprazole
Docétaxel
Lansoprazole
Doxorubicine
Omeprazole
Epirubicine
Pantoprazole
Exemestane
Ranitidine
Fulvestrant
Médicaments du SNC
Gemcitabine
Acide valproïque
Lapatinib
Alprazolam
Letrozole
Carbamazépine
Méthotrexate
Chlorpromazine
Mitoxantrone
Clonazépam
Paclitaxel
Diazépam
Tamoxifène
Flunitrazépam
Trastuzumab
Fluoxétine
Vincristine
Fluvoxamine
Vinorelbine
Gabapentine
Antiémétiques
Halopéridol
Aprépitant
Midazolam
Dompéridone
Oxcarbazépine
Granisétron
Paroxétine
Métoclopramide
Phénobarbital
Ondansétron
Phénytoïne
Palonosétron
Sertraline
Tropisétron
Topiramate
Corticoïdes
Zolpidem
Dexaméthasone
Zoplicone
Méthylprednisolone
Alimentation et plantes
Prednisolone
Choux, brocolis
Prednisone
Ethanol
Antalgiques
Jus de pamplemousse
Buprénorphine
Millepertuis
Codéine
Sauge
Fentanyl
Tabac (goudrons)
Hydromorphone
THC
Morphine
Oxycodone
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
3A4
2E1
2D6
2C19
2B6
2C9
Isoenzyme CYP
1A2
3A4
2E1
2D6
2C19
2B6
2C9
Isoenzyme CYP
1A2
Tableau 3. Inducteurs enzymatiques des isoenzymes du cytochrome P450.
Induction puissante
Induction modérée
197
Risque fort
Risque moyen
Risque faible
Pas de risque
1
inhibition du
métabolisme de :
Antinéoplasiques
5-fluoro-uracile
Anastrozole
Bevacizumab
Capécitabine
Carboplatine
Cisplatine
Cyclophosphamide
Dexrazoxane
Docétaxel
Doxorubicine
Epirubicine
Exemestane
Fulvestrant
Gemcitabine
Lapatinib
Letrozole
Méthotrexate
Mitoxantrone
Paclitaxel
Tamoxifène
Trastuzumab
Vincristine
Vinorelbine
Anti-émétiques
Aprépitant
Dompéridone
Granisétron
Métoclopramide
Ondansétron
Palonosétron
Tropisétron
Corticoïdes
Dexaméthasone
Méthylprednisolone
Prednisolone
Prednisone
Antalgiques
Buprénorphine
Codéine
Fentanyl
Hydromorphone
Morphine
Oxycodone
Paracétamol
Sufentanil
Tramadol
Anticoagulants
Acénocoumarol
Warfarine
Anti-ulcéreux
Cimétidine
Esoméprazole
Lansoprazole
Omeprazole
Pantoprazole
Ranitidine
Médicaments du SNC
Acide valproïque
Alprazolam
Carbamazépine
Chlorpromazine
Clonazépam
Diazépam
Flunitrazépam
Fluoxétine
Fluvoxamine
Gabapentine
Halopéridol
Midazolam
Paroxétine
Phénobarbital
Phénytoïne
Sertraline
Zolpidem
Zoplicone
Alimentation et plantes
Choux, brocolis
Ethanol
Jus de pamplemousse
Millepertuis
Sauge
Tabac (goudrons)
THC
2
quand'il est
associé à :
Prednisolone
Déxaméthasone
Tropisétron
Corticoïdes
Palonosétron
Ondansétron
Métoclopramide
Granisétron
Dompéridone
Aprépitant
Vincristine
Anti-émétiques
Vinorelbine
Tamoxifène
Trastuzumab
Mitoxantrone
Méthotrexate
Paclitaxel
Gemcitabine
Letrozole
Lapatinib
Fulvestrant
Exemestane
Epirubicine
Doxorubicine
Cyclophosphamide
Docétaxel
Cisplatine
Dexrazoxane
Carboplatine
Capécitabine
5-fluoro-uracile
Bevacizumab
Anastrozole
Antinéoplasiques
198
Méthylprednisolone
Tableau 4. Niveau de risque de survenue d’interactions médicamenteuses. Inhibition enzymatique.
Clonazépam
Chlorpromazine
Diazépam
Alprazolam
Carbamazépine
Ranitidine
Acide valproïque
Pantoprazole
Médicaments du SNC
Lansoprazole
Esoméprazole
Omeprazole
Cimétidine
Anti-ulcéreux
Warfarine
Acénocoumarol
Anticoagulants
Tramadol
Oxycodone
Sufentanil
Morphine
Paracétamol
Hydromorphone
Codéine
Buprénorphine
Fentanyl
Antalgiques
Prednisone
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
J.-B. Rey
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
THC
Tabac (goudrons)
Jus de pamplemousse
Sauge
Millepertuis
Ethanol
Choux, brocolis
Alimentation et plantes
Zoplicone
Phénytoïne
Zolpidem
Sertraline
Midazolam
Phénobarbital
Paroxétine
Gabapentine
Halopéridol
Flunitrazépam
Fluvoxamine
Fluoxétine
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
Risque fort
Risque moyen
Risque faible
Pas de risque
1
induction du
métabolisme de :
Antinéoplasiques
5-fluoro-uracile
Anastrozole
Bevacizumab
Capécitabine
Carboplatine
Cisplatine
Cyclophosphamide
Dexrazoxane
Docétaxel
Doxorubicine
Epirubicine
Exemestane
Fulvestrant
Gemcitabine
Lapatinib
Letrozole
Méthotrexate
Mitoxantrone
Paclitaxel
Tamoxifène
Trastuzumab
Vincristine
Vinorelbine
Anti-émétiques
Aprépitant
Dompéridone
Granisétron
Métoclopramide
Ondansétron
Palonosétron
Tropisétron
Corticoïdes
Dexaméthasone
Méthylprednisolone
Prednisolone
Prednisone
Antalgiques
Buprénorphine
Codéine
Fentanyl
Hydromorphone
Morphine
Néfopam
Oxycodone
Paracétamol
Sufentanil
Tramadol
Anticoagulants
Acénocoumarol
Warfarine
Anti-ulcéreux
Cimétidine
Esoméprazole
Lansoprazole
Omeprazole
Pantoprazole
Ranitidine
Médicaments du SNC
Acide valproïque
Alprazolam
Carbamazépine
Chlorpromazine
Clonazépam
Diazépam
Flunitrazépam
Fluoxétine
Fluvoxamine
Gabapentine
Halopéridol
Midazolam
Oxcarbazépine
Paroxétine
Phénobarbital
Phénytoïne
Sertraline
Topiramate
Zolpidem
Zoplicone
Alimentation et plantes
Choux, brocolis
Ethanol
Jus de pamplemousse
Millepertuis
Saugee
Tabac (goudrons)
THC
2
quand'il est
associé à :
Prednisone
Prednisolone
Méthylprednisolone
Déxaméthasone
Palonosétron
Corticoïdes
Ondansétron
Tropisétron
Métoclopramide
Granisétron
Dompéridone
Aprépitant
Anti-émétiques
Trastuzumab
Vinorelbine
Vincristine
Tamoxifène
Mitoxantrone
Méthotrexate
Paclitaxel
Letrozole
Gemcitabine
Lapatinib
Fulvestrant
Doxorubicine
Exemestane
Docétaxel
Epirubicine
Dexrazoxane
Cisplatine
Carboplatine
Cyclophosphamide
Capécitabine
Bevacizumab
Anastrozole
Antinéoplasiques
5-fluoro-uracile
Tableau 5. Niveau de risque de survenue d’interactions médicamenteuses. Induction enzymatique.
Clonazépam
Flunitrazépam
Diazépam
Chlorpromazine
Carbamazépine
Médicaments du SNC
Alprazolam
Acide valproïque
Ranitidine
Pantoprazole
Omeprazole
Esoméprazole
Cimétidine
Lansoprazole
Acénocoumarol
Anti-ulcéreux
Warfarine
Sufentanil
Anticoagulants
Paracétamol
Tramadol
Oxycodone
Morphine
Hydromorphone
Néfopam
Codéine
Buprénorphine
Fentanyl
Antalgiques
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Interactions médicamenteuses
199
THC
Tabac (goudrons)
Sauge
Jus de pamplemousse
Ethanol
Millepertuis
Choux, brocolis
Alimentation et plantes
Zoplicone
Zolpidem
Phénytoïne
Topiramate
Phénobarbital
Sertraline
Midazolam
Paroxétine
Halopéridol
Oxcarbazépine
Fluvoxamine
Gabapentine
Fluoxétine
J.-B. Rey
3A4
2E1
2D6
2C19
2C9
2B6
DCI
1A2
Encadré. Exemple d’utilisation des tableaux
Substrat Paclitaxel
Inhibiteurs Cimétidine
Sertraline
Inducteur Dexaméthasone
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Millepertuis
Dans cet exemple, pour le paclitaxel (poison du fuseau utilisé, notamment, dans le traitement du cancer du sein),
la voie majoritaire du métabolisme dépend du CYP3A4 [16, 17]. La cimétidine est un antagoniste des récepteurs H2,
prescrit dans le traitement des ulcères duodénaux, gastriques. . . C’est un inhibiteur puissant de la voie du CYP3A4.
L’association de ces deux médicaments se traduit par une réduction marquée du métabolisme du cytotoxique dont les
doses devront être réduites, sous peine d’atteindre rapidement des taux plasmatiques toxiques, notamment au niveau
médullaire. En revanche, la sertraline, médicament antidépresseur, provoque une inhibition modérée des isoenzymes
1A2 et 2D6 qui n’interviennent pas dans le métabolisme du paclitaxel ; cette association sera donc, a priori, sans
conséquence sur le métabolisme du paclitaxel [16].
Contrairement à la cimétidine, la dexaméthasone, corticoïde largement utilisé en cancérologie, est un inducteur puissant des voies du CYP2C9 et du CYP3A4 ; cette première voie sera sans conséquence sur le métabolisme du paclitaxel,
alors que la seconde provoquera une métabolisation accrue, ce qui nécessitera éventuellement des doses plus importantes pour atteindre les concentrations plasmatiques efficaces [16]. De même, le millepertuis, utilisé largement en
automédication par certains patients pour le traitement des états dépressifs légers à modérés est un inducteur puissant
du CYP3A4 ; c’est l’hyperforine, l’un des principes actifs du millepertuis qui possède l’activité antidépressive qui régule
l’expression du CYP3A4 en provoquant une induction de l’activité enzymatique. Dans ce cas, il conviendra d’alerter
les patientes des conséquences potentielles de l’automédication, même si dans l’imaginaire collectif « les plantes ne
peuvent pas faire de mal ».
Références
1. Loadman PM, Bibby MC. Pharmacokinetic drug interactions with
anticancer drugs. Clin Pharmacokin 1994 ; 26 : 486-500.
2. Kivitö KT, Kroemer HK, Eichelbaum M. The role of human cytochrome P450 enzymes in the metabolism of anticancer agents :
implications for drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1995 ; 40 : 52330.
3. Jankel CA, Fitterman LK. Epidemiology of drug-drug interactions
as a cause of hospital admissions. Drug Saf 1993 ; 9 : 51-9.
4. Buajordet I, Ebbesen J, Erikssen J, et al. Fatal adverse drug
events : the paradox of drug treatment. J Intern Med 2001 ; 250 :
327-41.
5. Riechelmann RP, Del Giglio A. Drug interactions in oncology :
how common are they ? Ann Oncol 2009 ; 20 : 1907-12.
6. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Neprhon 1976 ; 16 : 31-41.
7. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method
to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine : a new
prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study
Group. Ann Intern Med 1999 ; 130 : 461-70.
8. Omura T, Sato R. The carbon monoxyde-binding pigment of
liver microsomes. Evidence for its hemoprotein nature. J Biol Chem
1964 ; 239 : 2370-8.
200
9. Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, et al. P450 superfamily :
update on new sequences, gene mapping, accession numbers and
nomenclature. Pharmacogenetics 1996 ; 6 : 1-42.
10. Guengerich FP. In : Ortiz de Montellano, ed. Cytochrome P450
structure, mechanism and biochemistry. New York : Plenum Press,
1995.
11. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4 : regulation and role in
drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999 ; 39 : 1-17.
12. Hôpitaux Universitaires de Genève. Pharma-Flash 2002 ; 29 :
1-4.
13. Belpaire FM, Bogaert MG. Cytochrome P450 : genetic polymorphism and drug interactions. Acta Clin Belg 1996 ; 51 : 254-60.
14. Evans WE, Relling MV. Clinical pharmacokineticspharmacodynamics of anticancer drugs. Clin Pharmacokin
1989 ; 16 : 327-36.
15. Hôpitaux Universitaires de Genève. Pharma-Flash 2005 ; 32 :
1-4.
16. Merck Manual Professional 2010. http://www.merckmanuals.
com/professional/lexicomp consulté en décembre 2010.
17. Harris JW, Rahman A, Kim BR, et al. Metabolism of taxol by
human hepatic microsomes and livers slices : participation of cytochrome P450 3A4 and an unknown P450 enzyme. Cancer Res
1994 ; 54 : 4026-35.
18. Mille F, Schwartz C, Brion F, et al. Analysis of overridden alerts
in a drug-drug interaction detection system. Int J Qual Health Care
2008 ; 20 : 400-5.
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
Interactions médicamenteuses
Annexe. Recommandations
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
1- Interrogatoire du patient – ACCORD D’EXPERTS
Lors de l’interrogatoire des patients, en début d’hospitalisation ou à l’occasion des consultations récurrentes,
l’historique médicamenteux des patients, les prescriptions « annexes » d’autres spécialistes (e.g. cardiologue,
psychiatre. . .), mais aussi l’automédication, très sous-estimée car « cachée » par les patients doivent être recherchés. La mise en place progressive des réseaux « ville-hôpital » pharmaceutiques devrait aider à la recherche de
l’anamnèse médicamenteuse des patients. Il faut cependant se méfier de certains aspects :
– le patient peut refuser que tout ou partie de ses traitements soient renseignés dans son Dossier pharmaceutique ;
– certains patients ne déclarent pas tous les produits d’automédication, considérant que ce ne sont pas de « vrais
médicaments » ;
– certains produits, achetés en pharmacie ou via d’autres réseaux, ne sont pas considérés comme des médicaments
par les patients, notamment les produits à base de plantes.
L’interrogatoire est cependant un élément primordial auquel il faut prêter une attention toute particulière.
2- « Faire le ménage » dans les prescriptions – ACCORD D’EXPERTS
Les outils de prescription informatisée disponibles aujourd’hui dans les établissements hospitaliers offrent quasiment
tous des modules d’analyse des interactions médicamenteuses ; cependant, ces logiciels diffusent des alertes plus
ou moins pertinentes [18] et celle-ci sont, de facto, consultées plus ou moins attentivement par les prescripteurs. Par
ailleurs, il est courant de constater, sur les écrans de prescriptions, que les lignes « s’empilent » les unes sur les autres
au fil du temps, de la même façon que l’on rajoute des lignes sur une feuille de prescription manuscrite. Avec des
séjours d’hospitalisation qui se prolongent, il n’est pas rare que les prescriptions de certains patients comportent une
dizaine ou une quinzaine de lignes de médicaments (figure 1). Il convient donc de faire régulièrement le point sur
les traitements prescrits, de conserver les médicaments indispensables et d’arrêter les traitements non indispensables,
voire inutiles.
Figure 1. Exemple d’ordonnance informatisée pour un patient hospitalisé (16 lignes de prescriptions médicamenteuses).
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012
201
J.-B. Rey
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
3- Connaître les médicaments prescrits – NIVEAU 1 – GRADE A
Il ressort des tableaux que les médicaments de la même classe thérapeutique ne sont pas obligatoirement les substrats
des mêmes isoenzymes du cytochrome P450. Un « effet classe » n’est donc pas systématique, même s’il est très
fréquent, et un médicament d’une classe n’est pas à l’origine des mêmes interactions médicamenteuses qu’un autre
médicament de la même classe [16].
Exemple : la voie métabolique majeure du granisétron est le CYP3A4 ; celles de l’ondansétron sont les voies CYP1A2 et
le CYP3A4 (le CYP2D6 est une voie mineure) et celle du tropisétron est le CYP2D6 (le CYP3A4 est une voie mineure).
Le maniement des médicaments de la même classe impose donc une grande prudence.
Par ailleurs certains médicaments sont des prodrogues inactives ; c’est le métabolite de ces médicaments qui possède
l’activité thérapeutique. Dans ce cas, la coadministration d’un inhibiteur du métabolisme empêche la biotransformation
en produit actif et réduit par conséquent l’activité thérapeutique, contrairement aux autres médicaments pour lesquels
l’inhibition du métabolisme provoque une accumulation et une toxicité potentielle. C’est le cas, par exemple, du
tamoxifène, transformé en 4-hyrdoxytamoxifène qui serait la forme active de la molécule, produite par l’intermédiaire
du CYP2D6 ; une inhibition du CYP2D6 (par la sauge par exemple) est à l’origine d’une diminution de la formation
du métabolite et donc de l’activité du médicament.
4- Évaluer le risque – ACCORD D’EXPERTS
Lors de la prescription de nouveaux traitements, l’une des premières démarches, après l’examen clinique et la décision
thérapeutique, doit consister en l’évaluation du risque de survenue d’interactions médicamenteuses ; pour cela, l’outil
proposé peut constituer une aide. En outre, la collaboration avec les pharmaciens de l’établissement peut s’avérer utile ;
en effet, les trinômes médecin/infirmier/pharmacien constituent une association (bénéfique) d’un « professionnel des
pathologies », d’un « professionnel des soins » et d’un « professionnel du médicament », chacun pouvant apporter
sa compétence à l’optimisation de la prise en charge des patients.
Rappelons toutefois que ces tableaux n’ont qu’une valeur indicative et ne peuvent, à eux seuls, prédire de la pharmacocinétique d’un médicament lorsqu’il est associé à un autre, notamment en raison des variabilités interindividuelles
et du manque d’exhaustivité des données publiées pour certains produits. Ces tableaux ne constituent que des éléments prédictifs des événements pouvant se produire, qu’il s’agisse de toxicité par surdosage ou d’inefficacité par
sous-dosage, d’origine pharmacocinétique. Cependant, cet outil n’évalue que le risque de survenue de l’interaction
et ne prédit en rien son effet d’un point de vue clinique ; même si des interactions se produisent, il n’est pas du tout
certain qu’elles aient un impact clinique significatif. Il appartient au prescripteur de réévaluer régulièrement le rapport
bénéfice/risque des traitements qu’il met en place.
202
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 4, décembre 2012