interactions médicamenteuses

Pour citer cet article : Rey JB. Outils et facteurs prédictifs de toxicité en cancérologie. J Pharm Clin 2012 ; 31(4) : 191-202 doi:10.1684/jpc.2012.0229 191
Synthèse
J Pharm Clin 2012 ; 31 (4) : 191-202
Outils et facteurs prédictifs de toxicité
en cancérologie :
interactions médicamenteuses
Predictive factors and practical tools for cancer treatment
toxicity: drug-drug interactions
Jean-Baptiste Rey
Département de pharmacie, Institut Jean Godinot, CLCC de Reims, France
<[email protected].fr>
Résumé. En cancérologie, la polymédication est fréquente en raison de l’association des traitements anticancéreux,
mais aussi des traitements de soins oncologiques de support et des traitements habituels des patients. Cette polymé-
dication constitue un facteur de risque d’effets iatrogènes en raison des interactions médicamenteuses potentielles
qui peuvent survenir. Ce travail consiste en un état des lieux pour les médicaments utilisés en sénologie, et permet
de définir des niveaux de risque de survenue d’interactions médicamenteuses, cytochrome P450 dépendantes.
Mots clés : médicaments, interactions médicamenteuses, cytochrome P450, cancer du sein
Abstract. In cancer care, polypharmacy is common because of the association of cancer treatment, supportive care
and patients’ usual treatments. This polypharmacy is a risk factor for drug-induced adverse effects due drug-drug
interactions that may occur. This work consists of an inventory for drugs used in breast cancer therapy, and to
define levels of risk of occurrence of cytochrome P450 dependent drug-drug interactions.
Key words: drugs, drug-drug interactions, cytochrome P450, breast cancer
Les patients traités pour un cancer rec¸oivent des trai-
tements médicamenteux oncologiques spécifiques
(chimiothérapie anticancéreuse avec des proto-
coles associant des cytotoxiques et/ou des thérapies
ciblées), des traitements oncologiques du support (fac-
teurs de croissance hématopoïétiques, agents stimulants
de l’érythropoïèse, antiémétiques, antalgiques, biphos-
phonates, médicaments agissant sur le système nerveux
central, corticoïdes, pour n’en citer que quelques-uns),
mais aussi leur traitement habituel dans le cadre de la
prise en charge des comorbidités éventuelles (hyperten-
sion artérielle, diabète, asthme...). Il en découle que les
patients sont de facto exposés à une polymédication chro-
nique, avec la prescription de nombreux médicaments. Le
risque d’interactions médicamenteuses est déjà clairement
établi dans cette population [1, 2].
Cela doit être mis en rapport avec les données
très parcellaires (car sous-déclarées et sous-identifiées)
Tirés à part : J.-B. Rey
concernant les accidents thérapeutiques qui seraient
responsables de 130 000 hospitalisations (1 % des admis-
sions) et de 18 000 décès (3 % des décès) annuels. Tous
n’ont pas directement une origine iatrogène, et ne sont
pas dus à des interactions médicamenteuses, rassurons-
nous... Quoi qu’il en soit, il est communément admis
que les associations médicamenteuses deviennent phar-
macologiquement imprévisibles, voire incontrôlables, dès
lors que le nombre de3à5médicaments associés est
atteint. Il n’est pas rare que les patients atteints de can-
cer rec¸oivent plus de 5 médicaments ; Jankel et al. ont
montré, en gériatrie, que des prescriptions de plus de 5
médicaments en moyenne, exposaient 60 % des patients
à des interactions médicamenteuses [3]. Pour des patients
atteints de cancer, une étude a montré dans une cohorte
de plus de 700 patients que 4 % des décès avaient une
cause médicamenteuse [4]. En outre, une revue de la
littérature de plusieurs études a montré, pour 300 cas
d’hospitalisations en urgence en cancérologie, que plus
de 10 % des patients étaient admis pour un événement
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192 J Pharm Clin, vol. 31 n◦4, décembre 2012
J.-B. Rey
iatrogène et que 2 % l’étaient en raison d’une interaction
médicamenteuse. Par ailleurs, l’incidence des interactions
médicamenteuses pouvait varier d’environ 10 % à plus de
60 % chez les patients atteints de cancer, selon la locali-
sation tumorale et que le patient était pris en charge en
ambulatoire ou en hospitalisation [5].
Le but de ce travail consiste en 1) un état des lieux
des interactions médicamenteuses auxquelles les patients
sont potentiellement exposées et 2) la mise à disposi-
tion d’un outil prédictif de survenue de ces interactions
médicamenteuses pour en limiter les risques.
Interactions médicamenteuses
Une interaction médicamenteuse consiste en la modifica-
tion des effets d’un médicament lorsqu’il est associé à un
autre ou qu’il est administré avec de la nourriture. Ce tra-
vail se limite aux interactions qui surviennent entre deux
ou plusieurs médicaments, tous les autres facteurs n’étant
pas ici abordés, même si certaines données pourront être
abordées de fac¸on parcellaire. Les interactions médica-
menteuses constituent un risque important de surdosage
ou, a contrario, de sous-dosage et donc de toxicité ou
d’inefficacité. Ici, le propos va consister à identifier les
facteurs de risque de survenue des interactions médica-
menteuses pour permettre au clinicien d’éviter les effets
négatifs de ces associations.
Il convient, en pharmacologie, de distinguer 2
grandes catégories d’interactions médicamenteuses, les
interactions pharmacodynamiques (pour mémoire, la
pharmacodynamie est l’étude de l’effet du médicament
sur l’organisme) et les interactions pharmacocinétiques
(la pharmacocinétique, au contraire, étudie l’effet de
l’organisme sur le médicament). Ce sont ces dernières qui
seront développées ici, notamment celles qui font interve-
nir le cytochrome P450 au niveau hépatique dans la phase
de biotransformation des médicaments (communément
appelé métabolisme).
Interactions pharmacodynamiques
Les interactions pharmacodynamiques sont les plus
simples à prévoir et à gérer ; elles découlent du
mécanisme d’action pharmacologique des médicaments
concernés. Elles peuvent être classées en deux grandes
sous-catégories, synergie et antagonisme. La synergie se
définit comme l’action concomitante de deux (ou plu-
sieurs) médicaments, se traduisant par des effets additifs
ou renforcés ; à titre d’exemple, il est courant, dans le
cadre de la prise en charge de la douleur d’associer
plusieurs antalgiques pour atteindre les objectifs de sou-
lagement des symptômes douloureux (antalgiques de
pallier II et de pallier III). L’antagonisme consiste, au
contraire, en l’association de deux (ou plusieurs) médi-
caments dont les effets sont opposés ; pour reprendre
l’exemple des antalgiques, en cas d’intoxication morphi-
nique avec somnolence et détresse respiratoire, les effets
des opioïdes sont-ils antagonisés avec la naloxone qui
provoque le «réveil »du patient, mais aussi de la douleur.
Interactions pharmacocinétiques
Les interactions pharmacocinétiques sont beaucoup plus
insidieuses car non «visibles »et non prévisibles, notam-
ment en raison des grandes variations interindividuelles
qui peuvent exister pour certains paramètres.
Les interactions pharmacocinétiques peuvent survenir
à toutes les phases de la «vie »d’un médicament dans
l’organisme ; ainsi les phases d’absorption, de distribu-
tion, de métabolisme et d’excrétion (ADME) sont-elles
concernées. Si les interactions avec le cytochrome P450
provoquent la plus grande inquiétude, il faut garder
à l’esprit que ce n’est pas la seule voie de biotrans-
formation des médicaments, mais aussi que toutes les
autres phases pharmacocinétiques peuvent être à l’origine
d’interactions. De fac¸on très succincte, il faut savoir qu’il
peut se produire des événements pendant les phases :
– d’absorption, avec un ralentissement de l’absorption
(coadministration de fer oral et de topiques gastriques,
par exemple), provoquant un retard dans la survenue du
pic plasmatique (Tmax) ou une diminution des concen-
trations plasmatiques (Cmax) attendues (chélation entre
le fer et le phosphore, par exemple). Outre ces inter-
actions d’ordre physico-chimique entre deux substances,
l’alimentation peut également jouer un rôle de dérè-
glement dans cette phase d’absorption ; ainsi, il est
connu que la capécitabine doit être administrée à dis-
tance des repas, pour prévenir une diminution des taux
d’absorption digestive. D’autres mécanismes sont égale-
ment en jeu à ce niveau ; en effet, les modifications du pH
gastrique (par d’autres médicaments ou des perturbations
hydro-électrolytiques liées à une insuffisance rénale par
exemple) peuvent modifier la solubilité des médicaments,
le ralentissement de la vidange gastrique ou de la motilité
intestinale peuvent avoir une influence sur l’absorption
digestive ;
– de distribution, en relation avec la liaison aux protéines
plasmatiques qui assurent le transport des médicaments,
notamment l’albumine. Dans ce cas, les interactions
aboutissent à des modifications du rapport «forme
libre »/«forme liée »(i.e. «forme active »vs. «forme
inactive ») du médicament, conditionnées par l’affinité
des médicaments pour les protéines de transport. La
compétition qui en résulte pour la liaison aux protéines
plasmatique aboutit au déplacement d’un médicament par
un autre et à l’augmentation de la «forme libre »du médi-
cament déplacé ; l’un des exemples le plus connu pour
ce type d’interaction est le déplacement des anti-vitamine
K (AVK) de leur site de liaison à l’albumine par les anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) aboutissant à une
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Interactions médicamenteuses
augmentation du risque hémorragique. Par ailleurs, les
situations de dénutrition, fréquentes en cancérologie et
signées notamment par une hypo-albuminémie, peuvent
également être à l’origine d’effets délétères ; par exemple,
le taux de «forme libre »de docétaxel qui est fortement
lié à l’albumine (de l’ordre de 90 à 95 %) est potentiel-
lement augmenté dans les situations d’hypo-albuminémie
avec un risque accru de toxicité, en particulier au niveau
médullaire avec un risque plus important de neutropénies
sévères et des neutropénies fébriles ;
– d’élimination, en particulier l’élimination rénale des
médicaments qui peut être affectée par une altération
de la fonction rénale, le débit de filtration gloméru-
laire (DFG) étant évalué par le calcul de la clairance
de la créatinine [6, 7] et non pas par la seule créati-
ninémie. Ces dysfonctionnements rénaux peuvent avoir
plusieurs origines, fonctionnelles (âge, notamment avec
la diminution physiologique du DFG) ou organiques
(obstacle des voies urinaires ou néphrotoxicité des médi-
caments). La phase d’élimination peut également être
affectée par les médicaments eux-mêmes ; ainsi, alors
que le furosémide provoque une fuite urinaire de potas-
sium, la spironolactone (un autre diurétique épargneur
potassique) provoque une «rétention »du potassium
(l’association de sels de potassium et de spironolactone
est d’ailleurs largement utilisée en clinique pour normali-
ser une hypokaliémie).
Interactions médicamenteuses
et cytochrome P450
Les interactions médicamenteuses peuvent survenir dans
les phases d’absorption digestive de distribution plas-
matique et/ou d’élimination ; les interactions les plus
complexes ont lieu dans la phase de métabolisme et, en
particulier, au cours des biotransformations catalysées par
les cytochromes P450 [8, 9]. Il existe une cinquantaine
d’isoformes de cytochromes P450 chez l’homme ; seule
une dizaine, voire une quinzaine, est clairement impli-
quée dans le métabolisme des médicaments [9-11]. De
plus, leur «répartition »au niveau hépatique est extrê-
mement variable d’un isoforme à l’autre, allant d’environ
30 % pour le CYP3A4 à 1-2 % pour le CYP2D6. D’un
point de vue fonctionnel, ce premier est responsable
d’environ 50 % du métabolisme des médicaments et ce
second d’environ 30 %. Le CYP2C9 participe quant à lui
à environ 10 % du métabolisme des médicaments dont
les AINS et certains anticoagulants oraux. Enfin d’autres
isoformes jouent un rôle non négligeable pour certaines
classes thérapeutiques ; ce sont les isoformes CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C19 et CYP2E1 [12].
L’activité des isoformes du cytochrome P450 peut
être modifiée par certains médicaments à l’origine
d’interactions avec les autres médicaments qui leur
sont associés, substrats des différents isoenzymes ; il
faut distinguer l’augmentation d’activité par les induc-
teurs enzymatiques de la diminution par les inhibiteurs
enzymatiques. L’inhibition enzymatique consiste en une
compétition en le substrat et l’inhibiteur pour un site de
fixation identique sur l’isoenzyme du cytochrome P450
(à l’image de ce qui se passe pour la liaison aux pro-
téines plasmatiques). Il en résulte une accumulation du
substrat qui ne peut pas subir la biotransformation atten-
due et, dans la plupart des cas, un surdosage et les effets
indésirables qui en découlent ; cela est d’autant plus
d’importance que la marge thérapeutique du médicament
dont le métabolisme est inhibé est étroite. Les inhibiteurs
enzymatiques peuvent affecter un ou plusieurs isoformes
du cytochrome P450, à des degrés divers. La survenue
de cette inhibition dépend de l’affinité du médicament
inhibiteur pour l’isoenzyme et de sa vitesse d’élimination.
L’induction enzymatique procède d’un mécanisme diffé-
rent et ses effets sont inverses à ceux de l’inhibition. Les
inducteurs enzymatiques provoquent une synthèse accrue
des isoformes du cytochrome par activation de récepteurs
nucléaires ; le délai de survenue de l’induction enzyma-
tique et de ses effets est donc plus long que ceux de
l’inhibition, dans la mesure où elle nécessite la synthèse
des isoenzymes par les cellules et ne consiste pas sim-
plement en une liaison d’un médicament à un récepteur.
L’induction enzymatique provoque une dégradation accé-
lérée du médicament dont le métabolisme est induit et
donc un possible sous-dosage et une inefficacité ; elle
peut également être à l’origine d’une augmentation de
la toxicité des médicaments, si leurs métabolites sont
toxiques et qu’ils s’accumulent [13, 14].
Par ailleurs, il existe une forte variabilité interindivi-
duelle dans l’expression des isoformes du cytochrome
P450, même en l’absence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
enzymatiques. Ainsi, certains isoenzymes font l’objet d’un
polymorphisme génétique ; des individus sont natu-
rellement déficients en CYP2D6 et métabolisent donc
lentement les substrats de ces enzymes. À l’opposé, en
raison d’une amplification génétique, d’autres individus
sont qualifiés de métaboliseurs ultrarapides. Les premiers
se caractérisent donc par une accumulation potentielle du
substrat de l’isoenzyme et les autres par une dégradation
plus rapide [13, 15].
Un outil pratique au quotidien
pour évaluer le risque
Pour résumer, les interactions médicamenteuses liées au
cytochrome P450 sont dues à la coadministration d’un
médicament métabolisé par un isoenzyme et d’un autre
qui emprunte la même voie métabolique. Cette interaction
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194 J Pharm Clin, vol. 31 n◦4, décembre 2012
J.-B. Rey
provoque soit une induction du métabolisme du premier
médicament par le second, soit une inhibition. L’un des
moyens de prévenir ces interactions est :
– d’identifier, pour chaque médicament (ou substance),
les isoenzymes qui interviennent dans son métabolisme ;
– de connaître son potentiel inducteur ou inhibi-
teur envers les principaux isoenzymes du cytochrome
P450.
Seule la connaissance de la relation entre un médi-
cament et les isoenzymes du cytochrome P450 peut
permettre d’anticiper les interactions médicamenteuses,
potentiellement dangereuses.
Les substrats, les inhibiteurs et les inducteurs des
isoenzymes du cytochrome P450 sont regroupés dans
les tableaux1à5. Construits sur le modèle des
travaux des Hôpitaux universitaires de Genève [12],
ces tableaux, dédiés à la cancérologie exclusivement,
regroupent :
– les médicaments utilisés en onco-sénologie, i.e. les cyto-
toxiques et les thérapies «ciblées »disponibles sur le
marché en 2010 ;
– les médicaments de soins de support (antiémétiques,
corticoïdes, antalgiques, antiulcéreux, anticoagulants,
médicaments du système nerveux central). Les facteurs de
croissance hématopoïétiques (EPO et G-CSF) ainsi que les
biphosphonates ne figurent volontairement pas dans ces
tableaux puisqu’ils ne sont pas métabolisés par la voie du
cytochrome P450 [16] ;
– certains produits d’automédication y sont également
présents, connus pour être utilisés par les patientes ;
– des aliments connus pour être à l’origine d’interactions
médicamenteuses et des plantes.
Les tableaux1à4sont construits en fonction des don-
nées pharmacocinétiques des dossiers d’Autorisation de
mise sur le marché ; ces données ont été retrouvées dans
la version web Manuel Merck®[16]. En aucun cas, ils ne
doivent être considérés comme exhaustifs ; ils constituent
une aide synthétique, pratique, destinée à l’élaboration de
facteurs prédictifs de survenue des interactions médica-
menteuses par le clinicien au moment de sa prescription.
Ce risque de survenue ne préjuge pas d’un risque de
toxicité ou d’inefficacité, ni du niveau de risque de gra-
vité de l’interaction. Cet outil peut aider le praticien à
modifier sa prescription ou, plus simplement, à entre-
prendre un suivi plus poussé et, certainement à donner
des conseils aux patientes pour le bon usage de leur trai-
tement. À tout moment, le prescripteur (et le pharmacien,
au moment de la validation pharmaceutique des prescrip-
tions) doit garder toute la prudence nécessaire, compte
tenu des variabilités interindividuelles importantes de ces
voies métaboliques (métaboliseurs lents et métaboliseurs
rapides - cf. supra).
Le tableau 1 indique les voies métaboliques majori-
taires (cases foncées) et minoritaires (cases plus claires)
de ces médicaments. Le tableau 2 indique si ces mêmes
médicaments sont inhibiteurs enzymatiques d’un ou plu-
sieurs isoenzyme du cytochrome P450 et le tableau 3,
s’ils sont inducteurs enzymatiques de ces isoenzymes.
Enfin les tableaux 4 et 5 constituent une synthèse de
ces 3 premiers tableaux ; le tableau 4 indique le risque
de survenue d’une interaction médicamenteuse, à type
d’inhibition enzymatique lorsqu’un médicament A est
associé à un médicament B, et inversement et le tableau 5,
de la même fac¸on évalue le risque de survenue d’une
interaction à type d’induction enzymatique. Dans les
tableaux 4 et 5, le risque de survenue est évalué selon
4 niveaux, i.e. risque «fort »,«moyen »,«faible »ou
«nul »représentés respectivement par des cases noires,
grises, vertes et blanches. Le tableau 4 évalue le risque
d’inhibition enzymatique et le tableau 5 celui d’induction
enzymatique.
La lecture du tableau, et donc l’évaluation du risque
de survenue d’interaction, se fait en choisissant, dans la
colonne de gauche, un médicament A ; lorsque celui-ci
doit être associé à un médicament B, choisi dans la ligne
supérieure, le niveau de risque d’interaction de cette asso-
ciation apparaît dans la case qui constitue l’intersection
entre la ligne du médicament A et la colonne du médica-
ment B. D
Conclusion
La survenue d’interactions médicamenteuses est fréquente
en cancérologie. Toutes les associations ne sont pas
néfastes, heureusement ; certaines d’entre elles sont
mêmes bénéfiques. Alors que les interactions d’ordre
pharmacologique sont prévisibles et gérables en routine,
les interactions pharmacocinétiques requièrent une atten-
tion toute particulière. Le manque de données relatives
à l’impact clinique réel de ces interactions mériterait de
conduire des études de cohorte prospectives. Par ailleurs,
l’apport reconnu des professionnels du médicament dans
la gestion et la prévention de ces événements iatro-
gènes n’est plus à démontrer. En outre, le développement
des réseaux ville-hôpital pharmaceutiques, en plein essor
aujourd’hui, devrait permettre une collaboration encore
plus poussée à l’avenir. N’hésitez pas à demander conseil
à votre pharmacien !
À terme, ces tableaux «papier »seront substitués
par des applications électroniques, disponibles via les
médias modernes de communication ; les applications
iPhone®/iPad®sont en cours de développement.
Conflits d’intérêts : aucun.
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Interactions médicamenteuses
Tableau 1. Substrats des isoenzymes du cytochrome P450.
Antinéoplasiques
5-fluorouracile
Anastrozole
Bevacizumab
Capécitabine
Carboplatine
Cisplatine
Cyclophosphamide
Dexrazoxane
Docétaxel
Doxorubicine
Epirubicine
Exemestane
Fulvestrant
Gemcitabine
Lapatinib
Letrozole
Méthotrexate
Mitoxantrone
Paclitaxel
Tamoxifène
Trastuzumab
Vincristine
Vinorelbine
Antiémétiques
Aprépitant
Dompéridone
Granisétron
Métoclopramide
Ondansétron
Palonosétron
Tropisétron
Corticoïdes
Dexaméthasone
Méthylprednisolone
Prednisolone
Prednisone
Antalgiques
Buprénorphine
Codéine
Fentanyl
Hydromorphone
Morphine
Oxycodone
Paracétamol
Sufentanil
Tramadol
Anticoagulants
Acénocoumarol
Warfarine
Antiulcéreux
Cimétidine
Esoméprazole
Lansoprazole
Omeprazole
Pantoprazole
Ranitidine
Médicaments du SNC
Acide valproïque
Alprazolam
Carbamazépine
Chlorpromazine
Clonazépam
Diazépam
Flunitrazépam
Fluoxétine
Fluvoxamine
Gabapentine
Halopéridol
Midazolam
Paroxétine
Phénobarbital
Phénytoïne
Sertraline
Zolpidem
Zoplicone
Alimentation et plantes
Choux, brocolis
Ethanol
Jus de pamplemousse
Millepertuis
Sauge
Tabac
THC
Voie métabolique majeure
Voie métabolique mineure
1A2
2B6
2C9
2C19
2D6
2E1
3A4
1A2
2B6
2C9
2C19
2D6
2E1
3A4
Isoenzyme CYP Isoenzyme CYP
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