Suivi Thérapeutique Pharmacologique des ATB

Apport de la pharmacocinétique au
suivi thérapeutique pharmacologique
Pr F. STANKE-LABESQUE
Laboratoire de pharmacologie-Toxicologie
CHU Grenoble
INSERM 1042
Qu’est ce que la pharmacocinétique ?
• pharmakon, médicament
• Kinétikos, mouvement
les 4 phases pharmacocinétiques
Absorption = résorption
Compartiment
plasmatique
Forme
P
liée
P
P
P
Distribution
Tissus
Site d’action
Stockage
Forme
libre
Métabolisation
Elimination
Principaux paramètres
pharmacocinétiques
Etapes
Pharmacocinétiques
• Résorption
• Distribution
• Métabolisation
• Elimination
Paramètres
Pharmacocinétiques
• Biodisponibilité
• Volume de distribution
• Clairance
• Clairance et demi-vie
d’élimination
Quelques définitions
La biodisponibilité représente la fraction de la dose administrée qui
atteint la circulation générale
Le Volume de distribution représente le volume physiologique dans
lequel se répartit la totalité de la dose de principe actif pour que sa
concentration plasmatique soit égale à sa concentration tissulaire
La Clairance représente la quantité de principe actif éliminée du plasma
par unité de temps
La demi-vie d’élimination : temps nécessaire pour que la concentration
plasmatique de principe actif soit divisée par 2
Quelle est(sont) la/les réponse(s) exacte(s) ?
Quelques définitions
La biodisponibilité représente la fraction de la dose administrée qui
atteint la circulation générale
Le Volume de distribution représente le volume physiologique dans
lequel se répartit la totalité de la dose de principe actif pour que sa
concentration plasmatique soit égale à sa concentration tissulaire
La Clairance représente la quantité de principe actif éliminée du plasma
par unité de temps
La demi-vie d’élimination : temps nécessaire pour que la concentration
plasmatique de principe actif soit divisée par 2
Quelle est(sont) la/les réponse(s) exacte(s) ?
Quelques définitions
•
Biodisponibilité : fraction de la dose administrée qui atteint la circulation
générale + Tmax
•
Volume de distribution : volume virtuel dans lequel se répartit la totalité de
la dose de principe actif pour que sa concentration plasmatique soit égale à
sa concentration tissulaire
•
Clairance : volume de plasma épuré du médicament par unité de temps
•
Demi-vie d ’élimination : temps nécessaire pour que la concentration
plasmatique de principe actif soit divisée par 2
Qu’est ce que le STP ?
STP définition
• “TDM is the measurement and interpretation of drug
concentrations in biological fluids so as to determine the correct
drug dosage for an individual patient ».
JH Beumer, Clinical Pharmacol Ther 2013; 93 :228.
Suivi thérapeutique Pharmacologique
Pré-requis pharmacologiques
Incidence (%)
 L’effet thérapeutique n’est pas directement mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou concentration/ toxicité
M Rowland and TN Tozer Clinical Pharmacokinetics
and pharmacodynamics
Suivi thérapeutique Pharmacologique
Pré-requis pharmacologiques
 L’effet thérapeutique n’est pas directement mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou concentration/ toxicité
 Médicaments à marge thérapeutique étroite
Suivi thérapeutique Pharmacologique
 L’effet thérapeutique n’est pas directement mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou concentration/ toxicité
 Médicament à marge thérapeutique étroite
 Grande variabilité inter-individuelle de la relation dose-concentration
Variabilité des concentrations de
voriconazole
10
9
Coefficients de variation
inter-individuel : 84 %
VRC Cmin (mg/l)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
Posologie de VRC et VRC Cmin : Faible corrélation après administration VO
(r²=0,412, p<0,0001)
Gautier-Veyret et al, AAC 2015
Facteurs de variation des [C]plasmatiques
Cmin/dose posaconazole
voie d'administration, forme galénique
Suspension
buvable
Comprimés
gastro-résistants
posaconazole
Tonini et al, unpublished data
Facteurs de variation des [C]plasmatiques
voie d'administration, forme galénique
Tenofovir µg/L
physiologie, pathologie
Facteurs de variation des [C]plasmatiques
voie d'administration, forme galénique
physiologie, pathologie,
génétique
Score génétique combiné
Gautier-Veyret el al, AAC 2015
Gautier-Veyret Int J Antimicrob Agents. 2016
Facteurs de variation des [C]plasmatiques
voie d'administration, forme galénique
physiologie, pathologie, environnement,
Génétique
médicaments associés
Hardy et al, Eur J Clin Pharmacol 2004; 60:603
La finalité du STP
Quels sont les différents paramètres
pharmacocinétiques utiles au STP ?
A propos de la variabilité des paramètres
pharmacocinétiques, et en l’absence de
comorbidité :
Le volume de distribution des médicaments lipophiles est
augmenté chez le nouveau né
La clairance rénale des médicaments est augmentée chez la
femme enceinte
La clairance rénale des médicaments est diminuée chez le sujet
âgé
La clairance hépatique des médicaments est diminuée chez le
sujet agé
Quelle est(sont) la/les réponse(s) exacte(s) ?
Paramètres pharmacocinétiques et contexte
physiologique
Nouveau né
Vd molécules
lipophiles
Vd molécules
hydrophiles
Clairance
hépatique
Clairance rénale
Femme enceinte
Sujet âgé
A propos de la variabilité des paramètres
pharmacocinétiques, et en l’absence de
comorbidité :
Le volume de distribution des médicaments lipophiles est
augmenté chez le nouveau né
La clairance rénale des médicaments est augmentée chez la
femme enceinte
La clairance rénale des médicaments est diminuée chez le sujet
âgé
La clairance hépatique des médicaments est diminuée chez le
sujet âgé
Quelle est(sont) la/les réponse(s) exacte(s) ?
Populations cibles pour lesquelles le STP est
recommandé
• Situations physiologiques particulières :
– nouveaux nés, enfants, sujets agés, femmes enceintes
• Situations pathologiques particulières :
– insuffisance rénale, insuffisance hépatique, obésité …
• Patients polymédiqués :
– interactions d’ordre pharmacocinétique : induction, inhibition
…
STP : Quels paramètres mesurer ?
Selon le médicament, et à l’état d’équilibre,
le suivi thérapeutique pharmacologique
peut être réalisé :
Sur une concentration mesurée n’importe quand par rapport à
l’administration du médicament
Sur la concentration résiduelle
Sur la concentration maximale
Sur une aire sous la courbe tronquée
Quelle est(sont) la/les réponse(s) exacte(s) ?
Selon le médicament, et à l’état d’équilibre,
le suivi thérapeutique pharmacologique
peut être réalisé :
Sur une concentration mesurée n’importe quand par rapport à
l’administration du médicament
Sur la concentration résiduelle
Sur la concentration maximale
Sur une aire sous la courbe tronquée
Quelle est(sont) la/les réponse(s) exacte(s) ?
STP : Quels paramètres mesurer ?
L’aire sous la courbe (AUC0-12h)
• Bon index de l’exposition totale
• Bonne corrélation avec l’effet
pharmacologique
Mais non réalisable de façon quotidienne
en pratique clinique
STP : Quels paramètres mesurer ?
Cyclosporin (ng/mL)
Une concentration à un temps ti
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0
2
AUC0-4
4
6
8
Time post-dose (hours)
Exemple de la ciclosporine
10
12
STP de la CsA : comment ?
Cantarovich et al, Transplantation 1998. 66: 1621
Transplant International 18 (2005) 768–778
STP : Quels paramètres mesurer ?
La concentration résiduelle
La concentration résiduelle
Exemple du voriconazole
TDM cut- off<4-6
TDM cut- off>4-6
Luong et al, JAC 2016
STP : Quels paramètres mesurer ?
L’aire sous la courbe tronquée :
exemple de l’acide mycophénolique
Mourad et al Clin Chem 2001; 47:88
STP du MPA
C0 vs AUC0-12 h
AUC 0-3 h vs AUC0-12H
MPA AUC 0-12 h (mg/h/l)
Comment adapter la dose/
paramètres pharmacocinétiques ?
Pharmacocinétique classique
Cl = dose
(X F)
AUC
Dose d’entretien = Cl x Css
STP et pharmacocinétique de population
A priori : début de traitement, aucune concentration mesurée
Poids
Age
Paramètres
biologiques
Paramètres PK typiques
(Vd, Ke..) du médicament
dans la population
spécifique
Prédiction de la
concentration
cible
Détermination de la 1e
dose à administrer
A posteriori : au moins une concentration mesurée, adaptation bayésienne
Poids
Age
Paramètres
biologiques
+ Concentration
Paramètres PK (Vd, Ke..) de
médicament
de l’individu
Prédiction de la
concentration
cible
Détermination individualisée
de la 2e dose
Take home messages
La pharmacocinétique permet de déterminer :
• les molécules candidates au STP
• les populations cibles candidates au STP
• les modalités de réalisation du STP :
-AUC, Cmin, Cmax, C2h …
-le moment de réalisation du STP
•
Et de gérer les interactions médicamenteuses
Votre avis ?
Comment déterminer les
paramètres pharmacocinétiques ?
Pharmacocinétique classique
•
•
•
•
Analyse individu par individu
Peu d’individus
Beaucoup de prélèvements par individu
Condition d’étude standardisée
réalisation de statistiques descriptives
Clairance de la lamotigine (L/Kg/jour)
Ex : Pharmacocinétique des antiépileptiques chez la femme enceinte
Augmentation du nombre
de crises d’épilepsie chez
toutes les patientes
2,4
2,2
2
Augmentation des
posologies de lamotrigine
pendant la grossesse
1,8
1,6
1,4
Surdosage au post partum
1,2
1
Post conception TM1
TM2
TM3
post partum
Tran et al, Neurology 2002
Comment déterminer les
paramètres pharmacocinétiques ?
Pharmacocinétique de population
• Analyse de beaucoup d’individus
• Peu de prélèvements par individu
• Schémas de prélèvement non équilibré
Analyse de tous les individus simultanément
Identification des covariables expliquant la variabilité
La concentration résiduelle
Exemple du voriconazole
Luong et al, JAC 2016