Glomérulopathies et cancer
publicité
Glomérulopathies paranéoplasiques : progrès récents et implications thérapeutiques Pierre Ronco INSERM Unit 1155 and Division of Nephrology, Tenon hospital, Paris, France 5e Edition, Rencontres en Immunologie et Immunothérapie Pratiques Paris, 11 Mars 2016 Atteintes rénales au cours des cancers • Glomérulopathies Tumeur Néphrotoxicité NTA, Néphropathie à cylindres myélomateux, Sd de Fanconi… • Anomalies hydro-électrolytiques Sd de lyse tumorale, hypercalcémie, SIADH… • Néphropathies obstructives Fibrose rétropéritonéale, tumeurs des VE/pelviennes • Infiltration tumorale du parenchyme rénal • Microangiopathies thrombotiques Tumorales, iatrogènes Comorbidités rénales préexistantes Age • Atteintes tubulo-interstitielles PLAN • Epidémiologie • Glomérulopathies et tumeurs solides Glomérulopathies extra-membraneuses Autres : N. IgA/PR, amylose AA, GNRP/vascularites à ANCA • Atteintes glomérulaires au cours des hémopathies Maladie de Hodgkin Gammapathies monoclonales Syndromes myéloprolifératifs • Toxicité glomérulaire des thérapeutiques anti-tumorales Epidémiologie • Albuminurie, hématurie au cours des cancer : 7-34% ….surestimée… o Faible débit d’albuminurie : « réponse microvasculaire à un facteur circulant d’origine tumorale »…. o Hématurie détectée à la BU, possible origine urologique • Prévalence des cancers chez les patients présentant une glomérulopathie - 11% des patients présentant un syndrome néphrotique - Risque de cancer x 3,5 jusqu’à 4 ans après le diagnostic de glomérulopathie - Risque x 8,3 et 5,4 de tumeurs vésicales et pulmonaires chez les patients ayant une albuminurie entre 1,1-25 mg/mmolC Jorgensen, 2008 Lee, 1966 Danish Kidney Biopsy Registry - Birkeland, 2003 Biais -Dépistage systématique chez les patients présentant une GEM -Caractéristiques démographiques : âge > 50 ans -Imputabilité des agents alkylants utilisés dans certaines glomérulopathies Glomérulopathies paranéoplasiques : critères diagnostiques • Rémission néphrologique après le traitement radical de la tumeur • Rechute néphrologique accompagnant la rechute tumorale • Lien physiopathologique entre la tumeur et l’atteinte glomérulaire : GEM : présence d’Ag tumoraux / d’Ac anti-antigènes tumoraux dans les dépôts extra membraneux….. Glomérulopathies associées aux hémopathies = composant monoclonal néphritogène PLAN • Epidémiologie • Glomérulopathies et tumeurs solides Glomérulopathies extra-membraneuses Autres : N. IgA/PR, amylose AA, GNRP/vascularites à ANCA • Atteintes glomérulaires au cours des hémopathies Maladie de Hodgkin Gammapathies monoclonales Syndromes myéloprolifératifs • Toxicité glomérulaire des thérapeutiques anti-tumorales Glomérulopathies extramembraneuses (GEM) et cancer • Prévalence des cancers chez les patients ayant une GEM : 6 – 20% • 80% : diagnostic de la tumeur précède ou accompagne celui de la GEM • Ratio standardisé d’incidence ajusté pour l’âge/sexe : 2,25 perdure durant les 15 ans suivant le diagnostic de GEM • Le tabagisme (>20PA) et l’âge (>65 ans) majorent le risque de cancer au cours des GEM • Tumeurs les plus fréquentes - carcinomes broncho-pulmonaires - carcinomes prostatiques - tumeurs digestives - mélanomes, sein…. GEM et cancer Mécanismes physiopathologiques : A : Epitope coexprimé par la tumeur et les podocytes B : Dépôts de complexes Ag tumoral/Ac circulants C : Ag tumoral planté formation in situ de complexes Ac/Ag D : Rôle d’un virus oncogénique, dysrégulation immune Beck et al. Seminars Nephrol 2010 30:635 Absence de modèle animal démontrant le caractère néphritogène de CI Ag tumoral/Ac. GEM et cancer Stratégie de dépistage d’une néoplasie • Dépistage systématique… Coûteux, lourd, peu rentable • Dépistage ciblé - Age ( >50 ans), sexe, FDR personnel/familial de cancer - Caractéristiques sérologiques et histologiques • Ac anti-PLA2R circulants (Ag PLA2R in situ) • Sous-classe d’IgG dans les dépôts extramembraneux • Nombre de cellules inflammatoires glomérulaires • Ac anti THSD7A circulants? Hoxha E et al, NDT 2011, 26:2526 Sensibilité et spécificité des Ac anti PLA2R N=689 70% N=71 2% N=21 19% N=19 15% N=17 12% N=90 0% N=153 0% Positive for anti-PLA2R (%) 100 75 50 Meta-analysis 25 Du et al, PLoSOne 2014, 9:e104936 GEM primitives Lupus Cancer VHB GvH Autres GN Sujets sains GEM secondaires Debiec ,Tesar and Ronco; Hofstra JASN 2012 ; Hoxha et al, NDT 2011, KI 2012; Qin et al, JASN 2011 2212 patients - Spécificité = 99% (95% CI : 96-100%) - Sensibilité = 78% (95% CI :66-87%) GEM, Ac anti-PLA2R et Cancer Ac anti-PLA2R + Ac anti-PLA2R - Timmermans S, et al. Am J Kidney Dis 2013 62:1223 A new podocyte antigen in adult patients with MN : THSD7A PLA2R A CTLD CRD FN2D 1 N 3 2 5 6 7 8 Putative PLA2 binding domain 1 N 4 Kao et al, JASN 2014 , Sept 9 ; Fresquet et al, JASN 2014, Oct 6 CD TMD Conformational epitope is located in this region 31 mer peptide from this domain Thrombospondin type-1 domain containing 7A (THSD7A) B N RGD motif 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 CD Trombospondin type-1 domains TSDs TMD 10 % of PLA2R-negative patients with MN Tomas et al, NEJM 2014, 371: 2277 GEM, Ac anti-THSD7A et Cancer THSD7A Tomas MN, NEJM, 2014 n= 550, Ac anti THSD7A + : 3% •GEM idiopathiques : (n=483) 10% (15/154) anti-PLA2R0% (0/329) anti-PLA2R + •GEM secondaires : 3% (2/67) (n=67, 12 néoplasies) 1 LES et 1 carcinome prostatique …. avec IgG4 prédominants Hoxha L, abstract ASN 2015 n=1276, Ac anti- THSD7A + : 2,9% GEM + cancer, n=37; Ac anti THSD7A + : 22 % - H/F= 5/3 ; âge moyen = 53 ans (39-77) - délai GEM/K: 3 dans les 6 mois, 2 à la rechute tumorale - prostate (2), colon (1), vessie (1), LNH MALT (1) , endomètre (2), tumeur stromale GI (1) Sous-classes IgG? Cellules inflammatoires glomérulaires? Lien physiopathologique? GEM : sous-classes d’IgG selon l’étiologie IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Idiopathique + to +++ + + +++ Lupus +++ +++ ++ ± Néoplasies +++ +++ + 0 to ++ Noël LH et al, Clin Immunol Immunopathol 1988, 46:186 ; Ohtani et al, NDT, 2004, 19:574 ; Qu et al, NDT 2012, 27:1931 ; GEM, inflammation glomérulaire et Cancer GEM primitive GEM paranéoplasique > 8 cellules inflammatoires/glomérule Sensibilité = 92% - Spécificité = 75% Lefaucheur, Kidney Int 2006, 70:1510 GEM : Approche diagnostique Diagnotic histopathologique de GEM 1. 2. 3. Recherche Ac anti-PLA2R Sous classe IgG sur PBR Nbre de cellules inflammatoires/glomérule Ac anti-PLA2R (+), +IgG4 prédominant + cel inflammatoires 8/glom Ac antiPLA2R (-) Ac anti THSD7A + GEM idiopathique Investigations uniquement si FDR personnels/familiaux de cancer +/- IgG1-2 prédominant +/- cel inflam.> 8/glom GEM secondaire Adapté d’après Cambier JP et Ronco P, CJASN, 2013 GEM et cancer : Investigations Diagnotic histopathologique de GEM 1. 2. 3. Recherche Ac anti-PLA2R Sous classe IgG sur PBR Nbre de cellules inflammatoires/glomérule Néoplasie Ac anti-PLA2R (+), +IgG4 prédominant + cel le inflammatoires 8/glom Selon l’âge, sexe, les FDR de cancer Ac antiPLA2R (-) TDM faible dose des poumons +/- IgG1-2 prédominant +/- cel inflam.> 8/glom Ac anti THSD7A + Endoscopies digestives PSA Examen gynécologique, mammographie GEM idiopathique Investigations uniquement si Réévaluation lors du suivi de la GEM ? GEM secondaire FDR personnels/familiaux de cancer Infections VHB, VHC, VIH Syphilis Parasitoses Dysthyroïdie Médicaments Lupus Adapté d’après Cambier JP et Ronco P, CJASN, 2013 GEM et cancer : Investigations Diagnotic histopathologique de GEM 1. 2. 3. Recherche Ac anti-PLA2R Sous classe IgG sur PBR Nbre de cellules inflammatoires/glomérule Néoplasie Ac anti-PLA2R (+), +IgG4 prédominant + cel le inflammatoires 8/glom Selon l’âge, sexe, les FDR de cancer Ac antiPLA2R (-) TDM faible dose des poumons +/- IgG1-2 prédominant +/- cel inflam.> 8/glom Ac anti THSD7A + Endoscopies digestives PSA Examen gynécologique, mammographie GEM idiopathique Investigations uniquement si Réévaluation lors du suivi de la GEM ? GEM secondaire FDR personnels/familiaux de cancer KDIGO 2012 Infections VHB, VHC, VIH Syphilis Parasitoses Dysthyroïdie Médicaments Lupus Adapté d’après Cambier JP et Ronco P, CJASN, 2013 Autres glomérulopathies associées aux cancers solides Néphropathies à IgA • • > 60 ans : fréquence accrue de cancer des VAS, poumon, cavité buccale cancer du rein : 11/60 lésions histologiques d’IgA sur pièces de néphrectomie; régression du Sd glomérulaire au décours de la chirurgie chez 6/11 patients Purpura rhumatoïde • • • Âge> 60 ans, purpura nécrotique Cancer : 1ère cause de décès dans cohorte française (250 pts) à 15 ans VAS supérieures, poumon, digestifs Glomérulonéphrites extracapillaires • • • • Risque x 6-8 par rapport à une population appariée pour l’âge Spectre large de tumeurs solides Délai diagnostic rénal/carcinologique parfois important….imputabilité? Impact spécifique de l’exposition aux cytotoxiques Amylose AA Carcinome rénal à cellules claires : complication tardive, fréquence en diminution Glomérulopathies associées aux thymomes • 2% des thymomes • Modèle Rat Buffalo/Mna thymome, myasthénie, Sd néphrotique • « Facteur circulant » • Polarisation Th2 >> Th1 • Rôle des lymphocytes Treg , et Th17 n= 40 (19+21) Karras et al, NDT 2005 Le Berre et al, JCI, 2002 Gharwan et al, Oncol Letts 2015 PLAN • Epidémiologie • Glomérulopathies et tumeurs solides Glomérulopathies extra-membraneuses Autres : N. IgA/PR, amylose AA, GNRP/vascularites à ANCA • Atteintes glomérulaires au cours des hémopathies Maladie de Hodgkin Gammapathies monoclonales Syndromes myéloprolifératifs • Toxicité glomérulaire des thérapeutiques anti-tumorales Glomérulopathies et maladie de Hodgkin • Prévalence : 1700 patients (Plager 1977 ; Kramer, 1981) - SN à lésions glomérulaires minimes : 0.4 % - Amylose AA: 0.1% • SN néphrotique à lésions glomérulaires minimes - Révélateur du lymphome dans 40% des cas - Fréquemment cortico-résistant (50%) et ciclosporine résistant (36%) - Rémission néphrologique induite par le traitement efficace du lymphome de Hodgkin (même en l’absence de stéroïdes) - Rechute habituelle et simultanée du SN et de l’hémopathie • SN LGM plus fréquents dans les formes à cellularité mixte et scléro-nodulaires LGM et maladie de Hodgkin Physiopathologie • Facteur circulant? • Up-regulation de C-mip cellules de RS et podocytes dans les MH associées aux LGM RS cell – MH-LGM MH-LGM RS cell – MH Audard V, Blood, 2010 Zhang SY, Sci Signal, 2010, 3:ra39 Cambier et al, Clin JASN, 2012 7:1701 Glomérulopathies associées aux gammapathies monoclonales MGUS Clone lymphocytaire et/ou Plasmocytaire quiescent Myélome indolent Étape intermédiaire Myélome multiple Maladie de Waldenström LLC Lymphomes de bas grade Clone actif Dépôts organisés Amylose AL et AH Cryoglobulinémie I et II GN immunotactoïdes Ig monoclonale dépôts tissulaire activité anticorps Dépôts non organisés MIDD type Randall : LCDD, HCDD, LHCD PGNMID Autres : thrombi glomérulaires Absence de dépôts GN à dépôts de C3 isolés MAT Glomérulopathies associées aux gammapathies monoclonales MGUS Clone lymphocytaire et/ou Plasmocytaire quiescent Dépôts organisés Amylose AL et AH Cryoglobulinémie I et II GN immunotactoïdes Myélome indolent Ig monoclonale Monoclonal gammapathy of renal significance Étape intermédiaire dépôts tissulaire Dépôts non organisés (MGRS) activité anticorps MIDD type Randall : LCDD, HCDD, LHCD Petit clone B + PGNMID : atteinte rénale liée à l’Ig monoclonaleAutres secrétée : thrombi glomérulaires Myélome multiple Maladie de Waldenström LLC Lymphomes de bas grade Clone actif Absence de dépôts GN à dépôts de C3 isolés MAT Glomérulopathies associées aux gammapathies monoclonales Analyse histologique rénale Caractérisation du dépôt monotypique anti HC, LC, sous-classe d’IgG Immuno-ME si fluo nég Dépôts organisés Amylose AL et AH Cryoglobulinémie I et II GN immunotactoïdes (Protéomique + MS si fluo/IME nég) Organisation des dépôts ME Enquête hématologique •Myélogramme, BM, TEP, TDM TAP, biopsie gg •Immunophénotypage lymphocytaire sg/MO •Fluo sur myélo/BM : inclusions intracellulaires (LLC) •Immunochimie sang/urines: IF, FLC, cryoglobuline Dépôts non organisés MIDD type Randall : LCDD, HCDD, LHCD PGNMID : Autres : thrombi glomérulaires Absence de dépôts GN à dépôts de C3 isolés MAT Glomérulopathies associées aux syndromes myéloprolifératifs • 11 patients rapportés par by Said et al • Délai diagnostic SMP et biopsie rénale : 7.2 ans • Myélofibrose primitive (n=8), thrombocytémie essentielle, LMC • Sclérose mésangiale avec hypercellularité (n=11), sclérose segmentaire (n=8), MAT (n=9), cellules hématopoïétiques intracapillaires (n=4) • Evolution : 7 pts avec avec CKD, 4 pts progressant vers IRCT Said et al., KI 2011, 80 : 753 Glomérulopathies associées aux syndromes myéloprolifératifs Mégacaryocytes/plaquettes intracapillaires Granulocytes immatures intracapillaires Said et al., KI 2011, 80 : 753 PLAN • Epidémiologie • Glomérulopathies et tumeurs solides Glomérulopathies extra-membraneuses Autres : N. IgA/PR, amylose AA, GNRP/vascularites à ANCA • Atteintes glomérulaires au cours des hémopathies Maladie de Hodgkin Gammapathies monoclonales Syndromes myéloprolifératifs • Toxicité glomérulaire des thérapeutiques anti-tumorales Lésions glomérulaires associées aux chimiothérapies MAT Mitomycine C, gemcitabine, anti-VEGF, TKI, inhibiteurs mTOR, anti-calcineurines Podocytopathie HSF collapsantes: pamidronate, inhibiteurs mTOR, anti-calcineurines, interférons α, β, and γ, adriamycine HSF NOS: interférons α, β, and γ, inhibiteurs mTOR, anti-calcineurine daunorubicin LGM: pamidronate, interferons α, β, and γ, daunorubicine Autres GNMP: anti-VEGF GN nécrosantes: GM-CSF GN lupus like: ipilimumab (anti-CTLA4) Jhaveri et al., KI 2013, 84 : 34 Conclusion • L’association glomérulopathies et tumeurs solides existe mais le lien physiopathologique reste à déterminer • Le diagnostic de cancer associé à une glomérulopathie est essentiel – L’atteinte rénale peut révéler la pathologie maligne , notamment au cours des hémopathies – La maladie glomérulaire régresse avec le traitement efficace de la tumeur • Une réévaluation périodique à distance du diagnostic de la glomérulopathie est nécessaire • Histologie rénale : étape essentielle, recours à la ME dans les formes associés aux gammapathies monoclonales Une réflexion multidisciplinaire indispensable pour définir/optimiser: o o o o Les modalités de dépistage des cancers aux cours des GEM/autres glomérulopathies à risque Les modalités d’évaluation néphrologique selon le type de tumeurs Des modalités thérapeutiques spécifiques ……..
