AOD : que reste-t-il des tests biologiques ?
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Jour AOD : que reste-t-il des tests biologiques ? (Et la reversion ?) Dr. Olivier Feugeas CRTH, CHU Strasbourg et groupe Bio67/Biosphère EFS-ALSACE Chu de Conflits d’Intêrets • • • • • • • • Bayer Boehringer-Ingelheim BMS-Pfizer Sanofi Leo Mundipharma Novo Baxter EFS-ALSACE Credo : Pas de surveillance Biologique en pratique courante • Etudes cliniques réalisées sans monitoring • Posologies fixes selon RCP • Fenêtre thérapeutique large • Adaptation uniquement sur : • profil rénal (Cockroft) & certaines co-médications Respect des Indications et Recommandations !!! EFS-ALSACE En finir avec le débat sur le Cockroft !!! Guerre biologico-médicale • Certains biologistes refusent de rendre le Cockcroft arguant que ce n’est pas un bon reflet de l’IR !!!! • C’est vrai, mais en Hémostase on l’utilise comme marqueur de risque hémorragique !!!! • Cf. la réponse de l’HAS aux Biologistes EFS-ALSACE En finir avec le débat sur le Cockcroft !!! Guerre biologico-médicale EFS-ALSACE En finir avec le débat sur le Cockcroft !!! Et le médico légal ? NB : CKD epi a également tendance à surestimer la clairance par rapport à Cockcroft EFS-ALSACE Insuffisance Rénale : Données dans les RCP Clairance Cockroft&Gault <15 ml/min Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Contre-indiqué Non recommandé Non recommandé 15-29ml/min Contre-indiqué Non recommandé Diminution de la dose 2,5mg x 2 /j 30-49 ml/min Prudence 150 mg/j (1 prise) Ajustement préconisé Pas d’ajustement 50-80 ml/m Pas d’ajustement Pas d’ajustement Pas d’ajustement La clairance à la créatinine doit être estimée avant instauration du traitement et réévaluée en cours de traitement! - Dégradation aigue de la fonction rénale: - Déshydratation, néphrotoxicité médicamenteuse…. EFS-ALSACE AODs : tests de coagulation de routine Dabigatran Rivaroxaban Apixaban TQ + +(+) TCA ++ + TT ou Temps d’écarine ou Hemoclot ++ - Anti-Xa - ++ Anti-IIa ++ - PAS DE CORRELATION CLINICO-BIOLOGIQUE EFS-ALSACE Dabigatran Rivaroxaban Fibrinogène (clauss) - - FVIII, FIX, FXI, FXII () () - - Antithrombine FXa - Antithrombine FIIa - - FII, FV, FVII, FX FXIII Apixaban PAS D’INTERFERENCES SUR LES D-DIMERES !!! EFS-ALSACE AODs et tests de coagulation spécialisés => Beaucoup d’interférences et d’artéfacts • Résistance à la Protéine C Activée • Protéine S et Protéine C • • Chronométrie : surestimation Chromogénie : possible mais attention aux déficits qualitatifs • Facteurs de la coagulation • Recherche d’anticoagulant circulant (faux positifs +++) • Pas d’interférences sur le Génotypage PREFERABLE DE NE PAS UTILISER !!! EFS-ALSACE Dosages Réactifs Dépendants et Drogue Dépendants Prolongation variable du temps de Quick (exprimé en ratio P/T) in vitro par les inhibiteurs directs du Xa évalué avec différents réactifs interprétation délicate Barrett et al. Thromb Haemost 2010,104:1263 Samama et al Thromb Haemost 2010, 103:815 EFS-ALSACE AODs : variations TP & INR Effet Drogue Dépendant TP ratio et INR mesurés avec plusieurs anti-Xa (concentration de 1000 ng/ml) avec un panel de 12 réactifs EFS-ALSACE Barrett & al., Thromb Haemost 2010 ; 104:1263-1271 Apixaban et INR Valable pour le rivaroxaban Résultats ex-vivo chez 348 patients traités pour TVP(n=1136 prélèvements) d e d n e m m o c e R t o N Is Barrett et al. Thromb Haemost 2010,104:1263 EFS-ALSACE AODs : dosages spécifiques ANTI-Xa ANTI-IIa Dosage Anti-Xa (Calibrants dédiés) Hemoclot Temps d’Ecarine Résultats extrapolés en concentration (ng/ml) • • Valeurs seuils établies sur cohortes limitées Anticoagulant à spécifier (nom, dose, heure prise et de prélèvement) EFS-ALSACE Barrett et al. Thromb Haemost 2010,104:1263 Concentration en Rivaroxaban : Anti-Xa modifié Tests spécifiques : Adaptation des tests de mesure de l’activité anti-Xa utilisés pour les héparines Calibration avec plasmas titrés en Rivaroxaban Valable également pour l’Apixaban Freyburger G. Thrombosis Research 2011 EFS-ALSACE Hémoclot TT® et Dabigatran Corrélation après prise de 220 mg par des volontaires sains Très bonne corrélation entre la prolongation du temps de thrombine modifié et les concentrations en Dabigatran Van Ryn et al. Thromb Haemost 2010;103:1116-27 EFS-ALSACE Rivaroxaban Taux au Pic et en Résiduel après des doses prophylactiques et thérapeutiques Dose et Régime 10mg od prophylaxie 20mg od traitement C maximale (ng/ml) 120 C résiduelle (ng/ml) (90 - 190) 10 (3 – 25) 220 (170 – 320) 25 (7 – 65) EFS-ALSACE Apixaban Taux au Pic et en Résiduel après des doses prophylactiques et thérapeutiques Dose et Régime 2,5 mg bid C maximale (ng/ml) 62,3 ± 37 C résiduelle (ng/ml) 21±17 5 mg bid 128,5 ± 10 49,6 ± 20 10 mg bid 329,8 ± 45 103,8 ± 57 EFS-ALSACE Dabigatran Taux au Pic et en Résiduel après des doses prophylactiques et thérapeutiques Dose et Régime 220mg od prophylaxie 150 mg bid traitement C maximale (ng/ml) 183 (62 - 447) C résiduelle (ng/ml) 37 (10 – 96)a 184 (64 – 443) 90 (31 – 225)b EFS-ALSACE Dans quelle(s) situation(s) faut-il évaluer l’hémostase chez un patient sous AODs ? EFS-ALSACE Situations où les tests sont nécessaires • Recherche d’AOD circulant résiduel avant un geste chirurgical ou en pré-opératoire URGENT, avant une rachi-anesthésie ou tout autre geste invasif Pb : quel est le seuil de sécurité hémostatique (30 ng/ml) ? • Si absence de tests spécifiques, peut-on se fier à : - TQ normal (Rivaroxaban, Apixaban) (neurochirurgie ?) - TCA normal (tous) - TT normal (Dabigatran) (meilleur test d’exclusion) - Activité anti-Xa (HBPM) < 0,15 U/ml (Rivaroxaban, Apixaban) Fondamental : connaitre la drogue, la posologie, la dernière prise EFS-ALSACE Poitiers, 12 avril 2012 Situations ou le dosage est utile (?) • Hémorragie chez un patient sous AOD • Recherche de surdosage ? • Corrélation clinico-biologique non établie… • Quid des valeurs situées dans la fenêtre classique … EFS-ALSACE Poitiers, 12 avril 2012 Situations où le dosage pourrait-être utile Sujets dits « fragiles » •sujets âgés (>75 ans) •Petits poids extrêmes ou dénutris •Insuffisants rénaux aggravés •Morbidités associées •Polymédicamentés … RIEN DE VALIDÉ … ABSENCE DE CIBLES EFS-ALSACE Poitiers, 12 avril 2012 Existe-t-il des cibles thérapeutiques validées pour AODs ? => NON • «Repères» seulement : concentrations mesurées au pic et en résiduel lors des études cliniques • MAIS : concentrations évaluées par spectrométrie de masse Exemple concentrations d’Apixaban n = 855 pts: Apixaban - 68 ans Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88:375-82. EFS-ALSACE AODs et sujets Agés • Méta-analyse de 10 essais cliniques randomisés (n = 25 031) • sujets âgés (>75 ans) ; AODs vs TTT conventionnel • Saignements majeurs : OR = 1,02 (0,73-1,43) • Essais FA => meilleure efficacité • Essais non FA => meilleure efficacité • Conclusion : chez sujets > 75ans AODs ne provoquent pas de surrisque hémorragique et sont au moins aussi efficaces que les traitements conventionnels EFS-ALSACE Sardar P et al. J Am Geriatr Soc, May 2014; 62: 857-64 Poitiers, 12 avril 2012 Situations où le dosage pourrait-être nécessaire • Echec du traitement avec survenue d’un épisode thrombotique? (Absence de données) Observance ? Insuffisance du niveau d’anticoagulation ? • Evaluation de l’effet de la neutralisation par traitement substitutif (CCP ou PPSB) en situation hémorragique Absence de corrélation… Critère clinique uniquement…. EFS-ALSACE Poitiers, 12 avril 2012 Un petit Flash sur la réversion EFS-ALSACE Réversion des AOD Thrombosis Haemostasis 2012 EFS-ALSACE Réversion des NACO • Pas d’antidotes spécifiques à ce jour MAIS : • Un Ac Mo pour Pradaxa (Idarucizumab,Boehringer Ingelheim) • Un leurre Xa inactif pour Eliquis, Xarelto et les autres anti-Xa (Andexanet alpha, Portola) • En pratique : • Arrêt de la drogue / diurèse forcée • Charbon actif (si près de l’ingestion) • Dialyse pour Pradaxa !!!! • Le plus pratique et polyvalent (et le moins onéreux) d’après les tests in-vitro • PFC +/- PPSB ou FEIBA à la dose de 30 à 50 U/kg • Aucun intérêt pour le Novoseven EFS-ALSACE MERCI POUR VOTRE ATTENTION EFS-ALSACE
