29/10/2013 BOUAZIZ Lisa BMCP Pr. A. MARGOTAT 24

BMCP – Régulation de l’expression des gènes (2)
29/10/2013
BOUAZIZ Lisa
BMCP
Pr. A. MARGOTAT
24 pages
Régulation de l’expression des gènes (2)
Plan :
A. Eléments cis distaux, facteurs de transcription spécifiques et corégulateurs
B. Généralités sur les facteurs de transcription
I. Les domaines des facteurs de transcription
II. Les domaines de fixation à l’ADN
C. Cas des récepteurs nucléaires
I. Description du mécanisme général
II. Les ligands des récepteurs nucléaires
III. Dans quelle voie métabolique et mécanisme biologique les récepteurs nucléaires sont
impliqués
IV. Une superfamille : des molécules très conservées, d’origine ancienne
V. Les domaines fonctionnels des récepteurs nucléaires
VI. Classification fonctionnelle
D. Corépresseurs et coactivateurs
I. Les corépresseurs
II. Les coactivateurs
III. CBP/p300 cointégrateurs
IV. Mécanisme incluant les corégulateurs
E. Application à une pathologie : exemple du syndrome de résistance aux hormones
thyroïdiennes
I. Le système thyroïdien
II. Principales caractéristiques du syndrome de résistance aux HT
III. Evolution
IV. Causes
V. Altération fonctionnelle de TRβ du à la présence de mutations
F. Un autre mode de régulation : l’interférence ARN
I. Découverte
II. Mécanismes
III. Qu’est qui est transcrit, sous quelle forme, dans quelle région du génome ?

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A. Eléments cis distaux, facteurs de transcription spécifiques et corégulateurs
Dans les gènes régulés, en plus des éléments précités, on trouve d’autres éléments (« cis ») capables de fixer un
grand nombre de facteurs différents.
Suivant les cas, sont recrutés des histones acétylases ou des histones désacétylases, activant ou inhibant la
transcription de l’ADN : grande diversité des corégulateurs.
Facteurs de transcription (« trans ») spécifiques = autres que « généraux »
L’élément cis (élément de réponse) sur lequel ils se fixent peut être très éloigné du promoteur.
•Quand ils sont activateurs, ils sont indispensables pour que la transcription soit efficace.
•Ils peuvent aussi être inhibiteurs et alors ils empêchent toute activation de la transcription.
Ils sont extrêmement nombreux (+ de 2000 entrées dans Transfac) mais chaque cellule en possède un jeu plus
ou moins important.
Si dans une cellule un élément de réponse libre ne trouve pas un facteur capable de s’y fixer, le gène régulé par
cet élément ne sera pas transcrit très efficacement (ou même pas du tout).
Les facteurs de transcription se fixent généralement sur l’ADN sous forme de dimères qui peuvent être :
−des homodimères (2 molécules semblables)
−des hétérodimères (2 molécules différentes d’une même famille)
Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription dont l’activité est dépendante de la fixation d’un
ligand (souvent une hormone ou un métabolite hydrophobe).
Les récepteurs nucléaires peuvent se fixer sur des éléments même si ceux-ci sont inclus dans une séquence
d’ADN fortement associée à un nucléosome.
Les éléments CIS (ex : boîte àTATAA) sont donc des parties de l’ADN plus ou moins proches du
promoteur donc du site d’initiation de la transcription. Ils sont reconnus par des facteurs de
transcription.
Les éléments TRANS sont des protéines qui se fixent sur les éléments CIS de l’ADN pour réguler la
transcription.
B. Généralités sur les facteurs de transcription
I. Les domaines des facteurs de transcription
Ces facteurs de transcription sont des molécules multifonctionnelles comprenant plusieurs domaines :
−Un domaine de fixation à l’ADN
−Un domaine d’activation ou de répression
−Un domaine de dimérisation (car ils agissent le plus souvent sous forme de dimères)
−Un domaine de fixation du ligand (cas des récepteurs nucléaires)
II. Les domaines de fixation à l’ADN

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Les différents domaines de fixation à l’ADN que l’on peut rencontrer dans les différents facteurs de
transcription sont :
−Les structures en doigts de zinc
−Les structure en « helix-turn-hélix » (hélice - tour - hélice)
−Les structures « helix-loop-helix » (hélice – boucle - hélice)
Cependant dans de nombreux cas, il est difficile de catégoriser le domaine de fixation.
C. Cas des récepteurs nucléaires
Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription activés par des ligands gouvernant l’activité de
« gènes cibles ».
I. Description du mécanisme général
Exemple du récepteur nucléaire aux hormones thyroïdiennes : petites molécules hydrophobes (ce ne sont pas
des protéines, ni des peptides)
1) L’hormone T, qui a été produite par la glande T, est transportée dans le sérum par une protéine de
transport.
2) Lorsqu’elle arrive sur sa cellule cible elle est transportée activement au travers de la membrane puis
prise en charge par une autre protéine dans le cytoplasme.
3) Elle accède au noyau et se fixe sur son récepteur nucléaire.
4) L’ensemble hormone – récepteur va se fixer sur l’élément de réponse pour permettre la transcription du
gène.
5) L’ensemble des protéines produites suite à cette première transcription correspond à la réponse à la
stimulation hormonale
II. Les ligands des récepteurs nucléaires
Ce mode de signalisation par une hormone petite et hydrophobe est un mode commun à plusieurs
métabolismes. Ces ligands nucléaires sont une famille de molécules qui se ressemblent toutes : molécules
petites et hydrophobes.
Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription qui se trouvent généralement dans le noyau et sont
activés par des molécules hydrophobes.
Exemple de ligands de récepteur nucléaire ci-dessous : œstradiol, testostérone, progestérones, etc.

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Ils sont tous de petite taille et comportent un noyau hydrophobe : ces caractéristiques permettent de les
transporter à travers les membranes facilement.
III. Dans quelle voie métabolique et mécanisme biologique les récepteurs nucléaires sont
impliqués
III.a. La signalisation endocrine
Cas des récepteurs aux androgènes, œstrogènes, glucorticoïdes, etc.
III.b. L’homéostasie lipidique et le métabolisme
Les récepteurs nucléaires intervenant ici sont présents en grand nombre dans le tissu adipeux et représentent
une cible pour les médicaments contre le diabète.
Ils sont sensibles aux acides biliaires, aux oxystérols et aux acides gras. Leur action dans les cellules est
d’activer la fabrication de transporteurs spécifiques des lipides et des protéines de transport des AG et des
enzymes de métabolisation.
L’acide lithocholique est un produit final toxique de dégradation des lipides que l’on trouve dans l’intestin.
Pour être éliminé, elle utilise le signal VDR qui active les enzymes et protéine nécessaire à la détoxification.
III.c. La différenciation et prolifération cellulaire
PPAR, VDR, TR, …
On a dénombré chez l’homme 48 récepteurs nucléaires humains.
IV. Une superfamille : des molécules très conservées, d’origine ancienne

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Toutes les protéines qui remplissent une fonction importante
sont conservées dans l’évolution : on trouve des
correspondances entre les différentes espèces (ici entre
l’homme, le ver et la drosophile).
Tous ces récepteurs sont membres de la même superfamille
comme le montre cet arbre phylogénétique. Ils ont un
ancêtre commun et se sont différenciés à partir de lui sans
tout de même s’éloigner beaucoup entre eux.
C’était un facteur de transcription à l’origine et il s’est
différencié dans les différentes espèces jusqu’à acquérir la
capacité de reconnaître un ligand : c’est un facteur de
transcription plus évolué que les autres.