10/11/2015 HIBON Salomé L2 CR : Juliette Phélip BMCP Pr

BMCP- Régulation de l'expression génique : application à la pathologie
10/11/2015
HIBON Salomé L2
CR : Juliette Phélip
BMCP
Pr SAVEANU
14 pages
Titre du cours
A-Les éléments « cis » et les facteurs de régulation « trans »
Dans les gènes régulés, en plus des éléments précités, on trouve d’autres éléments (« cis ») capables de fixer un
grand nombre de facteurs différents.
Facteurs de transcription( « trans ») spécifiques = autres que «généraux»
L’élément « cis » (élément de réponse) sur lequel ils se fixent peut être très éloigné du promoteur
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Plan
A. Éléments cis et les facteurs de régulation trans
B. Les récepteurs nucléaires
I. Structure des Récepteurs nucléaires
II. Mode d'action
III. Un exemple de pathologie liée a un récepteur nucléaire : Le syndrome de résistance aux
hormones thyroïdiennes : RHT
C. L’interférence ARN
D. Le projet Encode

BMCP- Régulation de l'expression génique : application à la pathologie
• Quand ils sont activateurs, ils sont indispensables pour que la transcription soit efficace.
• Ils peuvent aussi être inhibiteurs et alors ils empêchent toute activation de la transcription.
Ils sont extrêmement nombreux (+ de 2000 entrées dans Transfac) mais chaque cellule en possède un jeu plus
ou moins important.
Si dans une cellule un élément de réponse libre ne trouve pas un facteur capable de s’y fixer, le gène régulé par
cet élément ne sera pas transcrit très efficacement (ou même pas du tout).
Les facteurs de transcription se fixent généralement sur l’ADN sous forme de dimères qui peuvent être :
− des homo dimères (2 molécules semblables)
− des hétéro dimères (2 molécules différentes d’une même famille)
Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription dont l’activité est dépendante de la fixation d’un
ligand (souvent une hormone ou un métabolite).
CR : Les facteurs de transcription ne sont pas présents dans toutes les cellules.
Ces facteurs de transcription sont des molécules multifonctionnelles comprenant plusieurs domaines :
− Un domaine de fixation à l’ADN
− Un domaine d’activation
− Un domaine de dimérisation (car ils agissent le plus souvent sous forme de dimères)
− Un (plusieurs) domaine(s) de fixation d'un co-activateurs/co-represseur ou des ligands (cas des récepteurs
nucléaires)
Classification des facteurs de transcription ( structurelle ) :
− Les structures en doigts de zinc
− Les structure en « hélix-turn-hélix » (hélice - tour – hélice) ( les deux éléments en rouges peuvent bouger l'un
par rapport a l'autre , permet de bouger l'un par rapport a l'autre)
− Les structures « helix-loop-helix » (hélice – boucle – hélice)
-Les structures a « glissières à Leucine « ( Leu zipper)
B- Les récepteurs nucléaires (RN)
–Facteurs de transcription activables : signal habituellement lipophile
–Superfamille : 48 membres ( dans l'espèces humaine)
–Spécifiques des métazoaires
– Implications physiopathologiques vastes ( cibles de médicaments ,
impliqué dans la pathologie , la physiologie , adaptation a
l'environnement et également a cible de xénons biotiques qui
peuvent être toxiques pour l'organisme )
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•Premier RN cloné : GR , 1985 ( Hollenberg)
•Entre 1985 et 1987 : identification de ER , PR , TR
•Forte identité → criblage de nouveau RN ( 1er identifié : RARa)
•Concept « d'endocrinologie inverse » ( Kliewer , 1999) = découverte du gène codant le récepteur avant
celle du ligand
•Certains RNs sans ligand connu : « orphelins »
2eme catégorie ( retenir les 2 premiers , les PPAR sont des cibles pharmacologiques dans traitement du
diabète ou obésité par exemple ) CR : les RXR sont des récepteurs de l'acide rétinoïque.
3eme catégorie ensemble de récepteurs dont les ligands sont inconnus
I- Structure des Récepteurs nucléaires
4 domaines fonctionnels :
–le domaine A/B = modulateur
–le domaine C (de liaison a l'ADN principalement)
–le domaine D ( charnière )
–le domaine E ( de liaison du ligand principalement) ou E/F
( on regard toujours de N-ter a gauche a C-ter a droite)
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Le domaine A/B = modulateur
–le plus variable dans la superfamille
–fonction de régulation transcription AF1 ; recrutement de Co-activateurs
–phosphorylation possible : modulation de l'activité. La phosphorylation modifie les charges donc permet
la modification des facteur de transcription
Le domaine C = domaine de liaison a l'ADN
- Reconnaissance de l'ADN
→ reconnaissance de l’élément de réponse
- 2 doigts de zinc ( type C2C2)
•4 cystéines → chélation d'un ion de zinc
- Homologie au sein de la superfamille
•base de l'identification de nombreux RNs
•définit l’appartenance à la superfamille
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Le domaine D = domaine charnière
Charnière entre les domaines C et E
1. flexibilité , possibilité de rotation du dernier domaine (LBD = domaine E ) de 180°
→ adaptation a différents éléments de réponse ( IR , ER...)
2. NLS ( nuclear localization signal)
→ localisation dans le noyau ( initiale ou après liaison du ligand)
3. En absence du ligand → contact éventuel des co-represseurs ( qui maintiennent le récepteur dans un état
inactif)
Le domaine E = domaine de liaison du ligand = LBD
séquence variable dans la superfamille , mais structure 3D identique
1. Dimérisation
11 a 13 hélices alpha
2. Liaison du ligand
structure différente avec ou sans ligand
3. Activation et répression transcriptionnelle dépendante du
ligand
- fonction AF-2
- recrutement des co-activateurs
→ rôle de l'hélice H12
→ modèle de piège à souris ( « mouse trap »)
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