Epilepsie et coeur Épilepsies 2010 ; 22 (3) : 202-6 Quelles maladies sont responsables d’une épilepsie et d’une pathologie cardiaque ? Karim Wahbi, Pascal Laforêt Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Institut de myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13 <[email protected]> Résumé. Les deux principaux diagnostics à évoquer devant l’association d’une épilepsie et d’une atteinte cardiaque sont une maladie mitochondriale et la sclérose tubéreuse de Bourneville. Les maladies mitochondriales sont des pathologies génétiques en rapport avec des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire, responsables d’une anomalie de fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Elles peuvent être associées à tous les types d’épilepsie, mais des crises partielles occipitales, motrices et une épilepsie partielle continue sont plus particulièrement évocatrices du diagnostic. Le valproate et les barbituriques sont contre-indiqués, du fait d’un risque d’insuffisance hépatique sévère. Une cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique et/ou des anomalies de la conduction ou du rythme cardiaque peuvent être observés, exposant à un risque d’insuffisance cardiaque terminale et de mort subite. La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie génétique autosomique dominante, en rapport avec des mutations de TSC1 ou TSC2, deux gènes suppresseurs de tumeurs, et caractérisée par des tumeurs bénignes de localisation multiple. Une épilepsie, le plus souvent associée à des tumeurs corticales, est très fréquente, de présentation clinique très diverse, s’inscrivant parfois dans le cadre d’un syndrome de West avec des troubles cognitifs sévères. L’atteinte cardiaque se manifeste sous la forme de rhabdomyomes présents dès la période anténatale, puis régressant souvent spontanément. Mots clés : épilepsie, maladie mitochondriale, MERRF, MELAS, sclérose tubéreuse de Bourneville Abstract. The two mains diseases whose features include epilepsy and cardiac disease are mitochondrial diseases and tuberous sclerosis. Mitochondrial diseases are caused by mutations in mitochondrial or nuclear DNA responsible for an impaired respiratory chain function. They may be associated with any type of epilepsy, but occipital, motor epilepsy and continuous partial epilepsy are more suggestive of this diagnosis. Valproate and barbiturates are both associated with a high risk of severe liver insufficiency in these patients. Dilated or hypertrophic cardiomyopathy and/or conduction system disease or arrhythmias may be complicated by sudden cardiac death or terminal heart failure. Tuberous sclerosis is an autosomal dominant disease caused by mutations in tumor suppressor genes, TSC1 and TSC2 that is characterized by widespread benign tumors in several organs. Epilepsy is frequent and most often associated with cortical tubers. West syndrome associating infantile spasms and mental retardation may be present in infants. Cardiac rhabdomyomas are present in a majority of patients at birth and disappear in most cases spontaneously. Tirés à part : Karim Wahbi Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 202 doi: 10.1684/epi.2010.0322 Key words: epilepsy, mitochondrial disease, MERRF, MELAS, tuberous sclerosis Quelles maladies sont responsables d’une épilepsie et d’une pathologie cardiaque ? peuvent s’intégrer dans un certain nombre de syndromes cliniques. Ceux pour lesquelles la présence d’une atteinte cardiaque est au premier plan sont les syndromes de MERRF et de MELAS, dont les caractéristiques principales seront détaillées plus loin, les ophtalmoplégies chroniques progressives, les syndromes en rapport avec des mutations des gènes nucléaires de maintenance de l’ADN mitochondrial, responsables de délétions multiples (POLG, TWINKLE). Peu de maladies se manifestent par l’association d’une épilepsie et d’une cardiopathie. Les deux principaux diagnostics à évoquer sont ceux de maladie mitochondriale et de sclérose tubéreuse de Bourneville. Pour ces deux pathologies qui n’ont presque rien en commun, un diagnostic précoce peut avoir des implications importantes pour le pronostic des patients. Nous présentons ici les caractéristiques générales de ces pathologies, ainsi que les spécificités liées à la présence d’une épilepsie ou d’une atteinte cardiaque. De manière générale, la confirmation du diagnostic de maladie mitochondriale repose sur : – la recherche d’une hyperlactacidémie à l’effort ou d’une hyperlactatorachie ; – la spectroscopie RMN du phosphore 31 à la recherche d’une lenteur de la resynthèse de la phosphocréatine ; – la biopsie musculaire deltoïdienne, à la recherche d’une accumulation anormale de mitochondries au sein des fibres musculaires (ragged-red fibers) et d’un déficit de l’activité enzymatique du complexe IV de la chaîne respiratoire (cytochrome c oxydase). L’analyse de l’activité enzymatique de la chaîne respiratoire par spectrophotométrie peut également montrer un déficit de l’un ou de plusieurs complexes ; – les explorations neuroradiologiques susceptibles de mettre en évidence des lésions bilatérales et symétriques des noyaux gris centraux et du tronc cérébral, des calcifications des noyaux gris sur l’IRM, un pic de lactate intracérébral en spectroscopie de proton ; – les analyses génétiques pour confirmer le diagnostic de maladie mitochondriale, et aider au conseil génétique. L’analyse génétique peut être effectuée sur différents tissus, en particulier le muscle, le sang et les urines, et est initialement orientée vers la recherche des principales mutations connues. Cependant, une mutation de l’ADN mitochondrial n’est actuellement détectée que dans environ 50 % des cas. La détection des mutations de l’ADN nucléaire reste encore le plus souvent du domaine de la recherche, bien que l’analyse directe de certains gènes comme POLG ou TWINKLE soit possible. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Maladies mitochondriales Le terme de maladies mitochondriales s’applique à un ensemble de syndromes en rapport avec une anomalie de fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Elles sont les conséquences d’anomalies génétiques qui entraînent des défauts de structure de l’un des 5 complexes de la chaîne respiratoire, responsable de la phosphorylation oxydative ou des anomalies du système de réplication de l’ADN mitochondrial (Wallace et al., 1988a, b). Les génomes nucléaire et mitochondrial codent pour les protéines de la chaîne respiratoire et peuvent être tous les deux en cause, d’où une transmission possible sur un mode mendélien ou maternel (Moraes et al., 1989). Les mitochondries étant présentes dans tous les tissus, ces maladies peuvent se manifester par une atteinte de n’importe quel organe, mais surtout les tissus faisant le plus appel au métabolisme oxydatif tels le système nerveux, le cœur et le muscle. Ces atteintes cliniques peuvent s’exprimer dans le cadre de syndromes cliniques très nombreux et très divers (Zeviani et di Donato, 2004). L’épilepsie s’intégrant dans le cadre d’une encéphalopathie mitochondriale peut avoir des présentations cliniques très diverses avec des crises partielles ou généralisées, des spasmes, des états de mal. Des crises partielles occipitales, motrices, et une épilepsie partielle continue sont particulièrement évocatrices du diagnostic. Un des points les plus importants de la prise en charge est la contre-indication absolue au valproate et aux barbituriques, dont l’administration est associée à un risque d’insuffisance hépatique sévère, potentiellement mortelle dans le cadre d’un syndrome de défaillance multiviscérale. Les principales pathologies mitochondriales associées à une épilepsie sont : la maladie d’Alpers (le plus souvent en rapport avec des mutations de POLG), les syndromes de Leigh, de MERRF (épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchiquetées [Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers]), de MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes) et MSCAE (Mitochondrial Spinocerebellar Ataxia-Epilepsy Syndrome) (Canafoglia et al., 2001). Syndrome de MERRF Le syndrome de MERRF est une encéphalomyopathie mitochondriale caractérisée par des crises myocloniques. La maladie débute le plus souvent à l’adolescence ou chez de jeunes adultes, par une épilepsie myoclonique, parfois associée à une surdité neurosensorielle, une atrophie optique, une petite taille ou une neuropathie périphérique. L’évolution est progressive, avec aggravation régulière de l’épilepsie et apparition de symptômes additionnels comme une ataxie, une surdité, une faiblesse musculaire, et une dégradation intellectuelle. Une cardiomyopathie est fréquemment observée, le plus souvent dilatée, et évolue fréquemment vers une insuffisance cardiaque rapidement progressive, qui constitue une des principales causes de décès. Le syndrome électrocardiographique de Wolff Parkinson White est observé chez environ un quart des patients. Il est rarement associé à la survenue de crises de tachycardie, sans retentissement évident sur le pronostic des L’atteinte cardiaque peut se manifester sous la forme d’une cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique pouvant évoluer vers l’insuffisance cardiaque terminale, et pouvant être associée à des troubles conductifs nécessitant l’implantation d’un pacemaker ou à des troubles du rythme de tout type. Ces anomalies 203 Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 K. Wahbi, P. Laforêt mais qui peut aussi être associée à d’autres tableaux cliniques (Goto et al., 1990). patients. Les patients avec un début de la maladie précoce sont les plus exposés à une atteinte cardiaque sévère (Wahbi et al., 2010). Une lipomatose, une rétinopathie pigmentaire, une ophtalmoparésie et des signes pyramidaux peuvent également être observés. Le pronostic du syndrome de MELAS est sévère. Chacun des épisodes peut entraîner le décès du patient. De plus, les épisodes ont un effet cumulatif qui aboutit à une détérioration mentale graduelle, avec démence, perte de la vision et de l’audition. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. L’imagerie cérébrale par résonance magnétique peut montrer une atrophie corticale, des calcifications des ganglions de la base et des lésions de la substance blanche. Une hyperlactacidémie, une hyperlactatorachie et des anomalies caractéristiques de la biopsie sont habituellement mises en évidence. Sclérose tubéreuse de Bourneville Le syndrome de MERRF peut résulter de plusieurs mutations ponctuelles de l’ADN mitochondrial. La mutation 8344A>G dans le gène de l’ARN de transfert de la lysine est responsable de plus de 80 % des cas (Wallace et al., 1988a). La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique autosomique dominante, caractérisée par la présence de tumeurs bénignes de localisations multiples, notamment cérébrales et cardiaques (Roach et al., 1998). Plus de la moitié des cas sont sporadiques (mutations spontanées). La pénétrance est de 95 %, avec une expressivité très variable, même à l’intérieur d’une même famille. La prévalence dans la population générale est estimée à 8,8 sur 100 000 en Europe. Chez 80 à 90 % des patients, sont trouvées des mutations dans TSC1 ou TSC2, deux gènes suppresseurs de tumeurs. TSC1 et TSC2 codent pour l’hamartine et la tubérine, deux protéines qui s’assemblent pour former un complexe jouant un rôle central dans l’intégration de multiples voies de régulation de la croissance et de la différenciation cellulaire. Le pronostic, très variable d’un patient à l’autre, mais souvent sombre, du fait du caractère progressif de la maladie, est conditionné au premier plan par la sévérité des atteintes neurologiques et cardiaques. Syndrome de MELAS Le syndrome de MELAS est défini par l’association d’une encéphalopathie mitochondriale avec acidose lactique et pseudo-accidents vasculaires cérébraux. Son évolution est marquée par la survenue de poussées, qui peuvent être déclenchées par différents stress au cours desquels peuvent survenir les pseudo-AVC. La survenue de crises d’épilepsie est le plus souvent contemporaine des pseudo-AVC, souvent sous la forme de crises partielles occipitales, avec des états de mal fréquents. Les manifestations cliniques de la STB peuvent être multiples et c’est la combinaison de plusieurs de ces manifestations qui conduit à porter le diagnostic clinique, avec un niveau de certitude plus ou moins important selon la présence de critères dits majeurs ou mineurs (tableau 1). La mise en évidence des diverses manifestations repose sur un examen clinique approfondi et des examens d’imagerie, dont une IRM cérébrale, des échographies rénale et cardiaque, un scanner thoracique, ainsi qu’un électroencéphalogramme et un examen rétinien. L’âge d’apparition et l’évolution des tumeurs au cours du temps sont très variables d’un tissu à l’autre, avec dans certains cas des présentations plus volontiers pédiatriques et dans d’autres un début à l’âge adulte (figure 1). En parallèle, des manifestations chroniques de la maladie peuvent être présentes comme une cardiomyopathie, un diabète, une surdité et des anomalies neuropsychologiques. La cardiomyopathie évolue le plus souvent dans un premier temps sur le mode hypertrophique, de type concentrique, c’est-à-dire avec un épaississement homogène de l’ensemble des parois myocardiques, de manière progressive. Dans un second temps, apparaît une altération de la contractilité, parfois associée à une dilatation ventriculaire gauche pouvant évoluer vers l’insuffisance cardiaque terminale. Certains patients peuvent développer en parallèle un syndrome de Wolff Parkinson White, des troubles conductifs et rythmiques pouvant exposer à un risque de mort subite qui n’est, à l’heure actuelle, pas clairement caractérisé. Une épilepsie est présente chez plus de 70 % des patients et constitue souvent un des enjeux majeurs de la prise en charge. Elle peut avoir des présentations très diverses : crises partielles simples ou complexes, crises généralisées. Une diminution de l’inhibition neuronale en rapport avec des changements moléculaires des récepteurs GABA semble jouer un rôle prépondérant dans la physiopathologie de l’épilepsie. Le plus souvent, le point de départ des crises coïncide avec la présence de tumeurs cérébrales bénignes, les tubers corticaux. L’épilepsie est souvent réfractaire au traitement médicamenteux, y compris à une plurithérapie (Thiele, 2004), et peut dans ce cas indiquer le traitement chirurgical de certaines tumeurs (Weiner, 2004). Certaines formes d’épilepsie sont de révélation précoce, chez des nourrissons, et s’inscrivent dans le cadre d’un syndrome de West. Dans ce cas, des troubles cognitifs sévères sont le plus souvent associés (Curatolo et al., 2001). Certaines tumeurs Le diagnostic repose sur l’imagerie cérébrale montrant des lésions (atrophie cérébrale, calcification des ganglions de la base) ne respectant pas une topographie vasculaire. Une hyperlactatorachie est presque toujours présente et la biopsie musculaire montre les anomalies précédemment décrites. L’analyse des activités enzymatiques de la chaîne respiratoire peut montrer un déficit respiratoire, souvent du complexe I. Le syndrome de MELAS est dû à des mutations ponctuelles de l’ADN mitochondrial. La plus fréquente est la mutation 3243A>G, souvent désignée comme « mutation MELAS », Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 204 Quelles maladies sont responsables d’une épilepsie et d’une pathologie cardiaque ? Tableau 1. Critères diagnostiques dans la sclérose sous-épendymaires peuvent également être responsables d’une hydrocéphalie et d’une hypertension intracrânienne. L’atteinte cardiaque se manifeste sous la forme de rhabdomyomes qui peuvent être situés en position intracavitaire ou intramurale. Ces tumeurs apparaissent en période anténatale et peuvent, en étant identifiées par échographie ou IRM fœtale (Bader et al., 2003), aider au diagnostic anténatal de la maladie. Les rhabdomyomes sont présents chez plus de 50 % des nouveau-nés avec, en règle générale, une évolution favorable marquée par une régression spontanée. Certains cas d’insuffisance cardiaque, de troubles du rythme supraventriculaires ou ventriculaires ont été rapportés (Smythe et al., 1990). Critères majeurs 1. Angiofibrome de la face 2. Rhabdomyome cardiaque unique ou multiple 3. Trois naevi plans ou plus 4. Hamartomes rétiniens 5. Angiomyolipome rénaux 6. Taches hypomélaniques ou achromiques 7. Fibro-kératomes unguéaux 8. Lymphangioléiomyomatose 9. Lésions tubéreuses corticales multiples 10. Nodules gliaux sous-épendymaires multiples Critères mineurs 1. Macules hypomélaniques typiques 2. Reins polykystiques bilatéraux 3. Examen radiologique du poumon en nids d’abeille (lymphangiomatose pulmonaire) 4. Angiomyolipome rénal unique 5. Lésions hypomyélinisées sous-corticales multiples ou calcification cortico-sous-corticale en coup d’ongle Diagnostic certain : 2 critères majeurs ou 1 critère majeur et 2 critères mineurs Diagnostic probable : 1 critère majeur et 1 critère mineur Diagnostic possible : 1 critère majeur ou 2 critères mineurs ou plus. Taches hypomélaniques Tumeurs sous épendymaires Épilepsie Parmi les autres manifestations de la maladie, on peut retenir la présence : – de diverses anomalies cutanées qui peuvent constituer un mode de révélation de la maladie : angiofibromes ou adénomes de Pringle, taches achromiques ou hypomélaniques révélées par un éclairage en lumière de Wood, fibro-kératomes unguéaux ou tumeurs de Koenen, molluscum pendulum ; – de phacomes rétiniens, présents chez environ la moitié des patients ; – d’angiomyolipomes rénaux pouvant se compliquer d’hémorragies spontanées, traités par embolisation vasculaire ou chirurgicalement ; – d’une lymphangioléiomyomatose pulmonaire pouvant être à l’origine d’une insuffisance respiratoire chronique, principalement chez les femmes. Angiomes faciaux Angiomyolipomes rénaux Rhabdomyomes cardiaques Fibromes inguéaux Hamartomes hépatiques Hamartomes réoniers 100 90 80 Taux d'expressiom 70 60 50 40 30 20 10 an s 60 an s 40 an s 25 an s 15 an s 10 an s 5 an 1 N ai ss an ce 0 P pr ério én de at al e Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. tubéreuse de Bourneville Âge Figure 1. Taux d’expression des tumeurs associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville. D’après Curatolo et al., 2008. 205 Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 K. Wahbi, P. Laforêt Un des principaux enjeux de la prise en charge, une fois passée la phase du diagnostic initial, est le diagnostic précoce des différentes manifestations de la maladie et l’évaluation de leur évolutivité. Les procédures de diagnostic décrites pour le bilan initial doivent être répétées à intervalle régulier. Moraes CT, DiMauro S, Zeviani M, et al. Mitochondrial DNA deletions in progressive external ophtalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome. N Engl J Med 1989 ; 320 : 1293-9. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998 ; 13 : 624-8. □ Smythe JF, Dyck JD, Smallhorn JF, Freedom RM. Natural history of cardiac rhabdomyoma in infancy and childhood. Am J Cardiol 1990 ; 66 : 1247-9. Conflit d’intérêts : aucun. Thiele EA. Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2004 ; 19 : 680-6. Wahbi K, Larue S, Jardel C, et al. Cardiac involvement is frequent in patients with the m.8344A>G mutation of mitochondrial DNA. Neurology 2010 ; 74 : 674-7. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Références Bader RS, Chitayat D, Kelly E, et al. Fetal rhabdomyoma: prenatal diagnosis, clinical outcome, and incidence of associated tuberous sclerosis complex. J Pediatr 2003 ; 143 : 620-4. Canafoglia L, Franceschetti S, Antozzi C, et al. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders. Neurology 2001 ; 56 : 1340-6. Curatolo P, Seri S, Verdecchia M, Bombardieri R. Infantile spasms in tuberous sclerosis complex. Brain Dev 2001 ; 23 : 502-7. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008 ; 372 : 657-68. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in tRNALeu(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature 1990 ; 348 : 651-3. Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 Wallace DC, Zheng XX, Lott MT, et al. Familial mitochondrial encephalomyopathy (MERRF): genetic, pathophysiological, and biochemical characteriation of a mitochondrial DNA disease. Cell 1988a ; 55 : 601-10. Wallace DC, Singh G, Lott MT, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science 1988b ; 242 : 1427-30. Weiner HL. Tuberous sclerosis and multiple tubers: localizing the epileptogenic zone. Epilepsia 2004 ; 45 : 41-2. Zeviani M and Di Donato S. Mitochondrial disorders. Brain 2004; 127 : 2153-72. 206