Quelles maladies sont responsables d`une épilepsie et d`une

doi: 10.1684/epi.2010.0322
Quelles maladies sont
responsables d’une épilepsie
et d’une pathologie cardiaque ?
Karim Wahbi, Pascal Laforêt
Institut de myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13
<[email protected]>
Résumé. Les deux principaux diagnostics à évoquer devant l’association d’une épilepsie et d’une atteinte
cardiaque sont une maladie mitochondriale et la sclérose tubéreuse de Bourneville. Les maladies mitochondriales
sont des pathologies génétiques en rapport avec des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire, responsables
d’une anomalie de fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Elles peuvent être associées à tous les
types d’épilepsie, mais des crises partielles occipitales, motrices et une épilepsie partielle continue sont plus particu-
lièrement évocatrices du diagnostic. Le valproate et les barbituriques sont contre-indiqués, du fait d’un risque
d’insuffisance hépatique sévère. Une cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique et/ou des anomalies de la conduc-
tion ou du rythme cardiaque peuvent être observés, exposant à un risque d’insuffisance cardiaque terminale et de
mort subite. La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie génétique autosomique dominante, en rapport
avec des mutations de TSC1 ou TSC2, deux gènes suppresseurs de tumeurs, et caractérisée par des tumeurs béni-
gnes de localisation multiple. Une épilepsie, le plus souvent associée à des tumeurs corticales, est très fréquente, de
présentation clinique très diverse, s’inscrivant parfois dans le cadre d’un syndrome de West avec des troubles cogni-
tifs sévères. L’atteinte cardiaque se manifeste sous la forme de rhabdomyomes présents dès la période anténatale,
puis régressant souvent spontanément.
Mots clés :épilepsie,maladie mitochondriale,MERRF,MELAS,sclérose tubéreuse de Bourneville
Abstract.
The two mains diseases whose features include epilepsy and cardiac disease are mitochondrial diseases and tuberous
sclerosis. Mitochondrial diseases are caused by mutations in mitochondrial or nuclear DNA responsible for an impaired
respiratory chain function. They may be associated with any type of epilepsy, but occipital, motor epilepsy and
continuous partial epilepsy are more suggestive of this diagnosis. Valproate and barbiturates are both associated
with a high risk of severe liver insufficiency in these patients. Dilated or hypertrophic cardiomyopathy and/or conduc-
tion system disease or arrhythmias may be complicated by sudden cardiac death or terminal heart failure. Tuberous
sclerosis is an autosomal dominant disease caused by mutations in tumor suppressor genes, TSC1 and TSC2 that is
characterized by widespread benign tumors in several organs. Epilepsy is frequent and most often associated with
cortical tubers. West syndrome associating infantile spasms and mental retardation may be present in infants. Cardiac
rhabdomyomas are present in a majority of patients at birth and disappear in most cases spontaneously.
Key words:epilepsy,mitochondrial disease,MERRF,MELAS,tuberous sclerosis
Epilepsie et coeur
Epilepsie et coeur
Épilepsies 2010 ; 22 (3) : 202-6
Tirés à part :
Karim Wahbi
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Peu de maladies se manifestent par l’association d’une épilepsie
et d’une cardiopathie. Les deux principaux diagnostics à
évoquer sont ceux de maladie mitochondriale et de sclérose
tubéreuse de Bourneville. Pour ces deux pathologies qui n’ont
presque rien en commun, un diagnostic précoce peut avoir des
implications importantes pour le pronostic des patients. Nous
présentons ici les caractéristiques générales de ces pathologies,
ainsi que les spécificités liées à la présence d’une épilepsie ou
d’une atteinte cardiaque.
Maladies mitochondriales
Le terme de maladies mitochondriales s’applique à un
ensemble de syndromes en rapport avec une anomalie de fonc-
tionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Elles sont
les conséquences d’anomalies génétiques qui entraînent des
défauts de structure de l’un des 5 complexes de la chaîne respi-
ratoire, responsable de la phosphorylation oxydative ou des
anomalies du système de réplication de l’ADN mitochondrial
(Wallace et al., 1988a, b). Les génomes nucléaire et mitochon-
drial codent pour les protéines de la chaîne respiratoire et peu-
vent être tous les deux en cause, d’où une transmission possible
sur un mode mendélien ou maternel (Moraes et al., 1989).
Les mitochondries étant présentes dans tous les tissus, ces
maladies peuvent se manifester par une atteinte de n’importe
quel organe, mais surtout les tissus faisant le plus appel au
métabolisme oxydatif tels le système nerveux, le cœur et le
muscle. Ces atteintes cliniques peuvent s’exprimer dans le
cadre de syndromes cliniques très nombreux et très divers
(Zeviani et di Donato, 2004).
L’épilepsie s’intégrant dans le cadre d’une encéphalopathie
mitochondriale peut avoir des présentations cliniques très
diverses avec des crises partielles ou généralisées, des spasmes,
des états de mal. Des crises partielles occipitales, motrices, et
une épilepsie partielle continue sont particulièrement évocatri-
ces du diagnostic. Un des points les plus importants de la prise
en charge est la contre-indication absolue au valproate et aux
barbituriques, dont l’administration est associée à un risque
d’insuffisance hépatique sévère, potentiellement mortelle
dans le cadre d’un syndrome de défaillance multiviscérale.
Les principales pathologies mitochondriales associées à une
épilepsie sont : la maladie d’Alpers (le plus souvent en rapport
avec des mutations de POLG), les syndromes de Leigh, de
MERRF (épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchiquetées
[Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers]), de MELAS (Mito-
chondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes)et
MSCAE (Mitochondrial Spinocerebellar Ataxia-Epilepsy Syndrome)
(Canafoglia et al., 2001).
L’atteinte cardiaque peut se manifester sous la forme d’une
cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique pouvant évoluer
vers l’insuffisance cardiaque terminale, et pouvant être associée
à des troubles conductifs nécessitant l’implantation d’un pace-
maker ou à des troubles du rythme de tout type. Ces anomalies
peuvent s’intégrer dans un certain nombre de syndromes clini-
ques. Ceux pour lesquelles la présence d’une atteinte cardiaque
est au premier plan sont les syndromes de MERRF et de MELAS,
dont les caractéristiques principales seront détaillées plus loin,
les ophtalmoplégies chroniques progressives, les syndromes en
rapport avec des mutations des gènes nucléaires de mainte-
nance de l’ADN mitochondrial, responsables de délétions
multiples (POLG,TWINKLE).
De manière générale, la confirmation du diagnostic de
maladie mitochondriale repose sur :
–la recherche d’une hyperlactacidémie à l’effort ou d’une
hyperlactatorachie ;
–la spectroscopie RMN du phosphore 31 à la recherche d’une
lenteur de la resynthèse de la phosphocréatine ;
–la biopsie musculaire deltoïdienne, à la recherche d’une
accumulation anormale de mitochondries au sein des fibres
musculaires (ragged-red fibers) et d’un déficit de l’activité enzy-
matique du complexe IV de la chaîne respiratoire (cytochrome
c oxydase). L’analyse de l’activité enzymatique de la chaîne
respiratoire par spectrophotométrie peut également montrer
un déficit de l’un ou de plusieurs complexes ;
–les explorations neuroradiologiques susceptibles de mettre en
évidence des lésions bilatérales et symétriques des noyaux gris
centraux et du tronc cérébral, des calcifications des noyaux gris
sur l’IRM, un pic de lactate intracérébral en spectroscopie de
proton ;
–les analyses génétiques pour confirmer le diagnostic de mala-
die mitochondriale, et aider au conseil génétique. L’analyse
génétique peut être effectuée sur différents tissus, en particulier
le muscle, le sang et les urines, et est initialement orientée vers
la recherche des principales mutations connues. Cependant,
une mutation de l’ADN mitochondrial n’est actuellement
détectée que dans environ 50 % des cas. La détection des muta-
tions de l’ADN nucléaire reste encore le plus souvent du
domaine de la recherche, bien que l’analyse directe de certains
gènes comme POLG ou TWINKLE soit possible.
Syndrome de MERRF
Le syndrome de MERRF est une encéphalomyopathie mito-
chondriale caractérisée par des crises myocloniques.
La maladie débute le plus souvent à l’adolescence ou chez
de jeunes adultes, par une épilepsie myoclonique, parfois asso-
ciée à une surdité neurosensorielle, une atrophie optique, une
petite taille ou une neuropathie périphérique. L’évolution est
progressive, avec aggravation régulière de l’épilepsie et appari-
tion de symptômes additionnels comme une ataxie, une sur-
dité, une faiblesse musculaire, et une dégradation intellectuelle.
Une cardiomyopathie est fréquemment observée, le plus
souvent dilatée, et évolue fréquemment vers une insuffisance
cardiaque rapidement progressive, qui constitue une des princi-
pales causes de décès. Le syndrome électrocardiographique de
Wolff Parkinson White est observé chez environ un quart
des patients. Il est rarement associé à la survenue de crises de
tachycardie, sans retentissement évident sur le pronostic des
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patients. Les patients avec un début de la maladie précoce sont
les plus exposés à une atteinte cardiaque sévère (Wahbi et al.,
2010). Une lipomatose, une rétinopathie pigmentaire, une
ophtalmoparésie et des signes pyramidaux peuvent également
être observés.
L’imagerie cérébrale par résonance magnétique peut montrer
une atrophie corticale, des calcifications des ganglions de la base
et des lésions de la substance blanche. Une hyperlactacidémie,
une hyperlactatorachie et des anomalies caractéristiques de la
biopsie sont habituellement mises en évidence.
Le syndrome de MERRF peut résulter de plusieurs mutations
ponctuelles de l’ADN mitochondrial. La mutation 8344A>G
dans le gène de l’ARN de transfert de la lysine est responsable
de plus de 80 % des cas (Wallace et al., 1988a).
Le pronostic, très variable d’un patient à l’autre, mais
souvent sombre, du fait du caractère progressif de la maladie,
est conditionné au premier plan par la sévérité des atteintes
neurologiques et cardiaques.
Syndrome de MELAS
Le syndrome de MELAS est défini par l’association d’une
encéphalopathie mitochondriale avec acidose lactique et
pseudo-accidents vasculaires cérébraux. Son évolution est mar-
quée par la survenue de poussées, qui peuvent être déclenchées
par différents stress au cours desquels peuvent survenir les
pseudo-AVC. La survenue de crises d’épilepsie est le plus sou-
vent contemporaine des pseudo-AVC, souvent sous la forme de
crises partielles occipitales, avec des états de mal fréquents.
En parallèle, des manifestations chroniques de la maladie
peuvent être présentes comme une cardiomyopathie, un
diabète, une surdité et des anomalies neuropsychologiques.
La cardiomyopathie évolue le plus souvent dans un premier
temps sur le mode hypertrophique, de type concentrique,
c’est-à-dire avec un épaississement homogène de l’ensemble
des parois myocardiques, de manière progressive. Dans un
second temps, apparaît une altération de la contractilité,
parfois associée à une dilatation ventriculaire gauche pouvant
évoluer vers l’insuffisance cardiaque terminale. Certains
patients peuvent développer en parallèle un syndrome de
Wolff Parkinson White, des troubles conductifs et rythmiques
pouvant exposer à un risque de mort subite qui n’est, à l’heure
actuelle, pas clairement caractérisé.
Le diagnostic repose sur l’imagerie cérébrale montrant des
lésions (atrophie cérébrale, calcification des ganglions de la
base) ne respectant pas une topographie vasculaire. Une hyper-
lactatorachie est presque toujours présente et la biopsie muscu-
laire montre les anomalies précédemment décrites. L’analyse
des activités enzymatiques de la chaîne respiratoire peut
montrer un déficit respiratoire, souvent du complexe I.
Le syndrome de MELAS est dû à des mutations ponctuelles
de l’ADN mitochondrial. La plus fréquente est la mutation
3243A>G, souvent désignée comme « mutation MELAS »,
mais qui peut aussi être associée à d’autres tableaux cliniques
(Goto et al., 1990).
Le pronostic du syndrome de MELAS est sévère. Chacun
des épisodes peut entraîner le décès du patient. De plus, les
épisodes ont un effet cumulatif qui aboutit à une détérioration
mentale graduelle, avec démence, perte de la vision et de
l’audition.
Sclérose tubéreuse de Bourneville
La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie
génétique autosomique dominante, caractérisée par la présence
de tumeurs bénignes de localisations multiples, notamment
cérébrales et cardiaques (Roach et al., 1998). Plus de la moitié
des cas sont sporadiques (mutations spontanées). La pénétrance
est de 95 %, avec une expressivité très variable, même à l’inté-
rieur d’une même famille. La prévalence dans la population
générale est estimée à 8,8 sur 100 000 en Europe. Chez 80 à
90 % des patients, sont trouvées des mutations dans TSC1 ou
TSC2, deux gènes suppresseurs de tumeurs. TSC1 et TSC2
codent pour l’hamartine et la tubérine, deux protéines qui
s’assemblent pour former un complexe jouant un rôle central
dans l’intégration de multiples voies de régulation de la crois-
sance et de la différenciation cellulaire.
Les manifestations cliniques de la STB peuvent être multi-
ples et c’est la combinaison de plusieurs de ces manifestations
qui conduit à porter le diagnostic clinique, avec un niveau de
certitude plus ou moins important selon la présence de critères
dits majeurs ou mineurs (tableau 1). La mise en évidence des
diverses manifestations repose sur un examen clinique appro-
fondi et des examens d’imagerie, dont une IRM cérébrale, des
échographies rénale et cardiaque, un scanner thoracique, ainsi
qu’un électroencéphalogramme et un examen rétinien. L’âge
d’apparition et l’évolution des tumeurs au cours du temps
sont très variables d’un tissu à l’autre, avec dans certains cas
des présentations plus volontiers pédiatriques et dans d’autres
un début à l’âge adulte (figure 1).
Une épilepsie est présente chez plus de 70 % des patients et
constitue souvent un des enjeux majeurs de la prise en charge.
Elle peut avoir des présentations très diverses : crises partielles
simples ou complexes, crises généralisées. Une diminution de
l’inhibition neuronale en rapport avec des changements molé-
culaires des récepteurs GABA semble jouer un rôle prépondé-
rant dans la physiopathologie de l’épilepsie. Le plus souvent,
le point de départ des crises coïncide avec la présence de
tumeurs cérébrales bénignes, les tubers corticaux. L’épilepsie est
souvent réfractaire au traitement médicamenteux, y compris à
une plurithérapie (Thiele, 2004), et peut dans ce cas indiquer le
traitement chirurgical de certaines tumeurs (Weiner, 2004).
Certaines formes d’épilepsie sont de révélation précoce, chez
des nourrissons, et s’inscrivent dans le cadre d’un syndrome de
West. Dans ce cas, des troubles cognitifs sévères sont le plus
souvent associés (Curatolo et al., 2001). Certaines tumeurs
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sous-épendymaires peuvent également être responsables d’une
hydrocéphalie et d’une hypertension intracrânienne.
L’atteinte cardiaque se manifeste sous la forme de rhabdo-
myomes qui peuvent être situés en position intracavitaire ou
intramurale. Ces tumeurs apparaissent en période anténatale
et peuvent, en étant identifiées par échographie ou IRM fœtale
(Bader et al., 2003), aider au diagnostic anténatal de la maladie.
Les rhabdomyomes sont présents chez plus de 50 % des
nouveau-nés avec, en règle générale, une évolution favorable
marquée par une régression spontanée. Certains cas d’insuffi-
sance cardiaque, de troubles du rythme supraventriculaires ou
ventriculaires ont été rapportés (Smythe et al., 1990).
Parmi les autres manifestations de la maladie, on peut
retenir la présence :
–de diverses anomalies cutanées qui peuvent constituer un
mode de révélation de la maladie : angiofibromes ou adénomes
de Pringle, taches achromiques ou hypomélaniques révélées
par un éclairage en lumière de Wood, fibro-kératomes
unguéaux ou tumeurs de Koenen, molluscum pendulum ;
–de phacomes rétiniens, présents chez environ la moitié des
patients ;
–d’angiomyolipomes rénaux pouvant se compliquer d’hémor-
ragies spontanées, traités par embolisation vasculaire ou
chirurgicalement ;
–d’une lymphangioléiomyomatose pulmonaire pouvant être à
l’origine d’une insuffisance respiratoire chronique, principale-
ment chez les femmes.
Tableau 1.Critères diagnostiques dans la sclérose
tubéreuse de Bourneville
Critères majeurs
1. Angiofibrome de la face
2. Rhabdomyome cardiaque unique ou multiple
3. Trois naevi plans ou plus
4. Hamartomes rétiniens
5. Angiomyolipome rénaux
6. Taches hypomélaniques ou achromiques
7. Fibro-kératomes unguéaux
8. Lymphangioléiomyomatose
9. Lésions tubéreuses corticales multiples
10. Nodules gliaux sous-épendymaires multiples
Critères mineurs
1. Macules hypomélaniques typiques
2. Reins polykystiques bilatéraux
3. Examen radiologique du poumon en nids d’abeille
(lymphangiomatose pulmonaire)
4. Angiomyolipome rénal unique
5. Lésions hypomyélinisées sous-corticales multiples
ou calcification cortico-sous-corticale
en coup d’ongle
Diagnostic certain : 2 critères majeurs ou 1 critère majeur
et 2 critères mineurs
Diagnostic probable : 1 critère majeur et 1 critère mineur
Diagnostic possible : 1 critère majeur ou 2 critères mineurs
ou plus.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Taux d'expressiom
Période
prénatale
Naissance
1 an
5 ans
10 ans 15 ans 25 ans 40 ans
Âge
60 ans
Taches hypomélaniques
Tumeurs sous épendymaires
Épilepsie
Angiomes faciaux
Angiomyolipomes rénaux
Rhabdomyomes cardiaques
Fibromes inguéaux
Hamartomes hépatiques
Hamartomes réoniers
Figure 1. Taux d’expression des tumeurs associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville.
D’après Curatolo et al., 2008.
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Un des principaux enjeux de la prise en charge, une fois
passée la phase du diagnostic initial, est le diagnostic précoce
des différentes manifestations de la maladie et l’évaluation de
leur évolutivité. Les procédures de diagnostic décrites pour le
bilan initial doivent être répétées à intervalle régulier.
□
Conflit d’intérêts : aucun.
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