DOSSIER THÉMATIQUE
nuit aussi à la survie des cellules non tumorales,
en particulier cardiaques. En fait, l’importance de
ces effets secondaires (dysfonction ventriculaire
surtout) varie beaucoup d’une molécule à l’autre,
en fonction de ses affinités pour tel ou tel récep-
teur ou site de fixation sur la poche ATP de telle
ou telle TK.
Le mécanisme de la dysfonction ventriculaire gauche
induite par le trastuzumab a été précisé par des
modèles de souris transgènes déficientes en ErbB2
cardiaque, qui développent une cardiomyopathie
et présentent par ailleurs une sensibilité accrue aux
anthracyclines. La protéine ErbB2, soumise au stress
oxydatif ou aux anthracyclines, active en effet une
cascade de signalisation intracellulaire protectrice
du cardiomyocyte (neuréguline, récepteur hétéro-
dimère ErbB2-ErbB4), dont la perte active la voie
proapoptotique. L’inhibition du récepteur ErbB2 par
le trastuzumab entraîne, dans un modèle de culture
cellulaire de cardiomyocytes néonataux de rat, un
déséquilibre d’expression des deux facteurs de régu-
lation apoptotique Bcl-xS (proapoptotique, activé)
et Bcl-xL (antiapoptotique, réduit), une translocation
mitochondriale de la protéine Bax, qui entraîne la
perte de potentiel membranaire mitochondriale,
la libération de cytochrome C et l’activation de la
caspase.
L’imatinib se fixe sur le domaine tyrosine kinase du
récepteur Bcr-Abl, protéine de fusion responsable
de la prolifération cellulaire au cours de la LMC. La
dysfonction ventriculaire gauche récemment décrite
chez quelques patients traités par imatinib s’accom-
pagne de lésions mitochondriales et du réticulum
sarcoplasmique, que l’on observe aussi à doses équi-
valentes chez l’animal. Les taux cellulaires d’ATP des
souris traitées sont diminués, avec effondrement du
potentiel membranaire mitochondrial et activation
de la cascade proapoptotique. Le mécanisme de cette
séquence a pu être précisé : la protéine c-Abl, fixée sur
la face interne de la membrane cytoplasmique, freine
normalement l’activation des réponses de stress du
réticulum endoplasmique. L’imatinib bloque cette
frénation physiologique, conduisant à l’activation
des processus de mort cellulaire : dimérisation des
protéines IRE1 du réticulum endoplasmique, activation
de la JNK, translocation de Bax à la mitochondrie,
chute du potentiel membranaire mitochondrial, libé-
ration du cytochrome C, apoptose. ■
Références
bibliographiques
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ques des maladies malignes et
de leur traitement. Paris : EMC
(Elsevier Masson SAS), Cardio-
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