Mécanismes de la toxicité cardiaque des chimiothérapies

DOSSIER THÉMATIQUE
Toxicité cardiovasculaire
des traitements anticancéreux
Mécanismes de la toxicité
cardiaque des chimiothérapies
anticancéreuses
Mechanisms of cardiac side effects of anticancer drugs
Jean-Jacques Monsuez*
L
es mécanismes de la toxicité cardiaque des
chimiothérapies se sont longtemps résumés
à une vision binaire des anthracyclines, dont
l’action anticancéreuse était rapportée à un effet
intercalant sur l’ADN, tandis que ses effets indésirables cardiaques étaient attribués à la production
de radicaux libres. En réalité, les mécanismes de
l’action thérapeutique et ceux des effets cardiaques
sont très intriqués, et cela est encore plus vrai avec
les inhibiteurs des tyrosines kinases, qui agissent
sur des récepteurs communs aux cellules tumorales
et cardiaques.
Anthracyclines
Mode d’action anticancéreux
◆◆ Plusieurs mécanismes interviennent (1, 2)
Intercalation. En s’intercalant dans l’ADN, et par
leur action sur la topo-isomérase II également, les
anthracyclines inhibent la transcription et donc la
synthèse protéique.
Radicaux libres. La production de radicaux libres
après fixation sur l’ADN entraîne de nouvelles lésions
de l’ADN, mais aussi des membranes et des mitochondries.
Apoptose. L’action proapoptotique des anthracyclines est initiée par les radicaux libres qui activent la protéine p53 et sa fixation sur l’ADN. La p53
y active la transcription du gène Bax (médiateur
proapoptotique) et inhibe celle du gène Bcl-xL
(médiateur antiapoptotique). Le gène Bax induit
la libération du cytochrome C par la mitochondrie,
en ouvrant le pore mitochondrial, tandis que le
gène Bcl-xL a l’effet inverse.
Action sur la p53. La fixation de la p53 sur l’ADN et la
topo-isomérase II est facilitée par les anthracyclines.
Le rôle de la protéine p53 dans la cancérogenèse est
particulièrement important. Cette protéine, dont la
synthèse est déclenchée par le stress oxydatif, les
lésions de l’ADN et les aberrations du cycle cellulaire,
est l’un des principaux effecteurs de l’apoptose (3).
Mécanismes de la toxicité cardiaque
Le mécanisme le plus anciennement reconnu est la
formation de radicaux libres au cours d’une réaction entre la forme quinone de l’anthracycline et sa
forme semi-quinone, instable, qui régénère la quinone
initiale par une réaction rédox réduisant l’oxygène en
anion superoxyde O2.-, à l’origine d’une peroxydation
des lipides membranaires et de ceux des organites
intracellulaires, en particulier les mitochondries. Le
transfert d’électrons libres qui a lieu pendant cette
réaction s’accompagne de la libération d’un atome de
fer par la ferritine, principale protéine de stockage du
fer. Le radical O2.- y réduit un Fe3+ en Fe2+, libéré. Le
fer représente ainsi le cofacteur principal des réactions
rédox entre formes quinones et semi-quinones et
celles des complexes fer-anthracyclines (2).
Le second mécanisme de la toxicité cardiaque est
lui aussi voisin de l’action antitumorale, médiée par
l’activation de la p53 par l’anion superoxyde O2.-,
l’activation de Bax par la p53 et la cascade proapoptotique qui en découle (voie dite intrinsèque,
dépendante de la p53). La même voie d’activation
est impliquée dans la toxicité myocardique, où l’on
observe au cours du traitement une augmentation
graduelle de la p38 MAPK, de la JNK MAPK, du
rapport Bax/Bcl-xL et de la caspase 9. L’apoptose
* Consultation de cardiologie, département des maladies infectieuses
et tropicales, médecine interne et
addictologie, hôpital Paul-Brousse,
Villejuif.
La Lettre du Cardiologue • n° 421 - janvier 2009 | 11 Résumé
Mots-clés
Les mécanismes de la toxicité cardiaque des anthracyclines, mieux connus, associent production de radicaux libres et
activation de la cascade pro-apoptotique. Les inhibiteurs des tyrosine kinases bloquent la signalisation conduisant
à la prolifération tumorale, mais agissent aussi sur le myocyte cardiaque, dont ils altèrent la contraction.
Toxicité cardiaque
Médicaments
anticancéreux
Anthracyclines
Inhibiteurs des
tyrosine kinase
Summary
Antracyclin drugs-induced
cardiac side-effects result from
free radical production and
induction of the proapoptotic
pathway in cardiac myocytes.
Tyrosin kinase inhibitors
impair membrane signalisation, resulting mainly in an
inhibition of malignant cells
proliferation and in some
instances in cardiac myocytes
dysfunction.
Keywords
Cardiac side effects
Cancer drugs
Anthracyclins
Tyrosin kinase inhibitors
induite par les anthracyclines est médiée par la p53
et son gène récepteur Bax : la pifithrine α, inhibiteur
de la p53, la prévient.
Inhibiteurs de la tyrosine
kinase (4, 5)
L’activité tyrosine kinase joue un rôle majeur dans la
transmission aux cellules des signaux de croissance,
de différenciation, de migration cellulaire et d’apoptose (voies dites de “signalisation” ou de “transduction” membranaires). Les tyrosines kinases (TK, dont
actuellement 90 variétés ont été dénombrées dans le
génome humain) transfèrent un phosphate de l’ATP
(site actif de l’enzyme = poche de l’ATP = zone d’interférence possible pour développer un inhibiteur) à
un résidu tyrosine de la protéine cible. On distingue
deux types de TK : les TK liées à un récepteur membranaire, par lequel agissent la plupart des facteurs de
croissance et les cytokines (“récepteurs à tyrosine
kinase” [RTK]), et les TK intracellulaires, non liées à des
récepteurs membranaires (NRTK), qui transmettent
des messages de signalisation intracellulaire.
Le point important de la biologie des TK est qu’elles
restent quiescentes tant qu’elles ne sont pas activées, en particulier par les facteurs de croissance,
tels le VEGF (vascular endothelial growth factor), le
PDGF (platelet-derived growth factor), ou le stress
oxydatif. En revanche, la transformation maligne
des cellules conduit le plus souvent (70 % des cas) à
une dérégulation de l’activité TK, qui devient permanente, ou “constitutive”, à l’origine de la prolifération
incontrôlée. Indépendamment de ce rôle dans la
multiplication des cellules tumorales, les TK interviennent aussi dans l’angiogenèse indispensable à la
croissance des tumeurs, et que favorisent le VEGF,
le PDGF et les TGFα (transforming growth factor),
FGF (fibroblast growth factor).
Action anticancéreuse des anti-tyrosines
kinases
Deux types d’inhibiteurs des tyrosines kinases ont
été développés : les anticorps monoclonaux se fixant
sur les TK liées à un récepteur membranaire et les
inhibant (RTK), et les molécules inhibant l’action de
la TK elle-même, RTK et surtout NRTK (intracellulaire, non membranaire). Si tous ces médicaments
sont en général connus de nom et d’indication
par les cardiologues, leur classification l’est moins
(tableaux I et II).
Mécanismes de la toxicité cardiaque
On suppose un mécanisme commun à tous les
inhibiteurs des tyrosines kinases : l’inhibition de la
signalisation qui conduit à la prolifération tumorale
Tableau I. Anticorps monoclonaux des thérapies ciblées agissant sur les récepteurs à tyrosine kinase.
Composé
Dénomination
Site d’action/récepteur
Indication
Trastuzumab
Herceptin®
ErbB2
Cancer du sein HER2+
Cétuximab
Erbitux®
EGFR
Cancer colorectal, ORL
Bévacizumab
Avastin®
VEGF-A
Cancer colorectal, cancer bronchique
Alemtuzumab
Campath®
CD52
LLC à lymphocytes B
Rituximab
Rituxan®
CD20
Lymphomes B
Tableau II. Molécules inhibant les tyrosines kinases agissant en aval des récepteurs.
Composé
Dénomination
Site d’action
Indication
Imatinib
Glivec®
Abl, PDGFα/β
LMC
Lymphomes B
Syndrome hyperéosinophilique
Cancer stromal gastro-intestinal
Sunitinib
Sutent®
VEGFR, PDGFR, CSF
Cancer rénal
Lapatinib
Sorafénib
12 | La Lettre du Cardiologue • n° 421 - janvier 2009 EGFR, ErbB2
Nexavar®
VEGFR, PDGFR
Cancer rénal
Mélanome
DOSSIER THÉMATIQUE
nuit aussi à la survie des cellules non tumorales,
en particulier cardiaques. En fait, l’importance de
ces effets secondaires (dysfonction ventriculaire
surtout) varie beaucoup d’une molécule à l’autre,
en fonction de ses affinités pour tel ou tel récepteur ou site de fixation sur la poche ATP de telle
ou telle TK.
Le mécanisme de la dysfonction ventriculaire gauche
induite par le trastuzumab a été précisé par des
modèles de souris transgènes déficientes en ErbB2
cardiaque, qui développent une cardiomyopathie
et présentent par ailleurs une sensibilité accrue aux
anthracyclines. La protéine ErbB2, soumise au stress
oxydatif ou aux anthracyclines, active en effet une
cascade de signalisation intracellulaire protectrice
du cardiomyocyte (neuréguline, récepteur hétérodimère ErbB2-ErbB4), dont la perte active la voie
proapoptotique. L’inhibition du récepteur ErbB2 par
le trastuzumab entraîne, dans un modèle de culture
cellulaire de cardiomyocytes néonataux de rat, un
déséquilibre d’expression des deux facteurs de régulation apoptotique Bcl-xS (proapoptotique, activé)
et Bcl-xL (antiapoptotique, réduit), une translocation
mitochondriale de la protéine Bax, qui entraîne la
perte de potentiel membranaire mitochondriale,
la libération de cytochrome C et l’activation de la
caspase.
L’imatinib se fixe sur le domaine tyrosine kinase du
récepteur Bcr-Abl, protéine de fusion responsable
de la prolifération cellulaire au cours de la LMC. La
dysfonction ventriculaire gauche récemment décrite
chez quelques patients traités par imatinib s’accompagne de lésions mitochondriales et du réticulum
sarcoplasmique, que l’on observe aussi à doses équivalentes chez l’animal. Les taux cellulaires d’ATP des
souris traitées sont diminués, avec effondrement du
potentiel membranaire mitochondrial et activation
de la cascade proapoptotique. Le mécanisme de cette
séquence a pu être précisé : la protéine c-Abl, fixée sur
la face interne de la membrane cytoplasmique, freine
normalement l’activation des réponses de stress du
réticulum endoplasmique. L’imatinib bloque cette
frénation physiologique, conduisant à l’activation
des processus de mort cellulaire : dimérisation des
protéines IRE1 du réticulum endoplasmique, activation
de la JNK, translocation de Bax à la mitochondrie,
chute du potentiel membranaire mitochondrial, libération du cytochrome C, apoptose. ■
Références
bibliographiques
1. Monsuez JJ, Charniot JC,
Vignat N. Complications cardiaques des maladies malignes et
de leur traitement. Paris : EMC
(Elsevier Masson SAS), Cardiologie, 11-048-C-10, 2008.
2. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: molecular advances
and pharmacologic developments in antitumor activity and
cardiotoxicity. Pharmacol Rev
2004;56:185-229.
3. Van Dyke T. P53 and tumor
suppression. N Engl J Med
2007;356:79-81.
4. Kerbel RS. Molecular origins
of cancer: tumor angiogenesis. N Engl J Med 2008;358:
2039-49.
5. Chen MH, Kerkelä R, Force T.
Mechanisms of cardiac dysfunction associated with tyrosine
kinase inhibitor cancer therapy.
Circulation 2008;117:84-95.
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