D ossier

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Revue d’évaluation sur le médicament
2002,XXIII,5-6
Publication bimestrielle
Novembre-décembre 2002, XXIII, 5-6
Évaluation
thérapeutique
Principales associations
d’antirétroviraux
dans le traitement
des infections à VIH
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Sommaire
Dossier du
CNHIM
Principales associations d’antirétroviraux
dans le traitement des infections à VIH
2002 Tome XXIII, 5-6
Le CNHIM est une association indépendante à
but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est
de dispenser une information rigoureuse et
scientifique sur le médicament.
Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser
dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance
dans l’exploitation des données à leur disposition.
Directeur de la Publication : J.F. Latour
Rédaction
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
Comité de rédaction :
D. Dardelle
(Suresnes), J.E. Fontan (Paris), I. Jolivet,
(Paris), V. Lecante (Montreuil), S. Limat
(Besançon), B. Sarrut (Paris).
Comité de lecture : C. Advenier (Versailles),
P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P.
Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D.
Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol
(Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse
(Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M.
Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral
(Paris), C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris),
J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C.
Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne),
B. Quinet (Paris), X. Sauvageon (Paris), E.
Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le
Mans), T. Vial (Lyon).
Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
N° de commission paritaire : 71987
IMPRESSION : b.combrun
14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France
CENTRE NATIONAL HOSPITALIER
D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT
(CNHIM)
Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc
94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11
Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56
Mél : [email protected]
Président : J.F. Latour
Président fondateur : A. Mangeot †
Directrice : M.C. Husson
Promotion-Communication : N. Guillon
Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, N.
Filomin
Conseil d'Administration : H. Allemand
(Paris), P. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes),
Barreteau H (St Cloud), A. Baumelou (Paris), A.
Becker (Paris), M.C. Bongrand (Marseille), E. Boury
(Lomme), O. Brault (Paris), B. Certain (Paris), S.
Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez
(Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), C. Guérin
(Paris), G. Hazebroucq (Paris), J.M. Kaiser (Paris),
J.F. Latour (Lyon), A.M. Liebbe (Compiègne), J.
Maldonado (Marseille), C. Penot-Ragon (Marseille),
S. Raspaud (Le Kremlin Bicêtre), J.P. Reynier
(Marseille), P. Sado (Rennes), B. Sarrut (Paris), B.
Van Bockstael (Lomme).
Éditorial
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Pr Jean-François Delfraissy
1. Introduction
Points forts du rapport 2002 , “Prise en charge des personnes infectées par le VIH” sous la direction du
Professeur JF Delfraissy (extraits)
2. Associations d’antirétroviraux
recommandées ou en alternative
MODE DE LECTURE DES FICHES
AGENERASE® / COMBIVIR® / NORVIR®
amprénavir (APV) / zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV)
AGENERASE® / EPIVIR® / NORVIR® / VIDEX®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
AGENERASE® / EPIVIR®
/
NORVIR®
/
ZERIT®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
AGENERASE® / EPIVIR® / NORVIR® / ZIAGEN®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / abacavir (ABC)
AGENERASE® / EPIVIR® / VIDEX®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) / didanosine (ddI)
AGENERASE® / EPIVIR® / ZIAGEN®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) / abacavir (ABC)
AGENERASE® / HIVID® / NORVIR® / RETROVIR®
amprénavir (APV) / zalcitabine (ddC) / ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV)
AGENERASE® / NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
amprénavir (APV) / ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
AGENERASE® / NORVIR® / VIDEX® / ZERIT®
amprénavir (APV) / ritonavir (RTV) /didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
AGENERASE® / VIDEX® / ZERIT®
amprénavir (APV) /didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
COMBIVIR® / CRIXIVAN®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / indinavir (IDV)
COMBIVIR® / CRIXIVAN® / NORVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / indinavir (IDV) / ritonavir (RTV)
COMBIVIR® / FORTOVASE® / NORVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc) / ritonavir (RTV)
COMBIVIR® / INVIRASE® / NORVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / saquinavir -hgc (SQV-hgc) / ritonavir (RTV)
COMBIVIR® / KALETRA®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
COMBIVIR® / SUSTIVA®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV)
COMBIVIR® / VIDEX®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / didanosine (ddI)
COMBIVIR®
/
VIRACEPT®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / nelfinavir (NFV)
COMBIVIR® / VIRAMUNE®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / névirapine (NVP)
COMBIVIR® / VIREAD®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / ténofovir (TDF)
COMBIVIR® / ZIAGEN®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / abacavir (ABC)
Le CNHIM est une association indépendante à but non
lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une
information rigoureuse et scientifique sur le médicament.
Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international
de revues indépendantes de formation thérapeutique.
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CRIXIVAN® / EPIVIR® / NORVIR® / VIDEX®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
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CRIXIVAN® / EPIVIR® / NORVIR® / ZERIT®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
102
CRIXIVAN® / EPIVIR® / NORVIR® / ZIAGEN®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / abacavir (ABC)
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CRIXIVAN® / EPIVIR® / VIDEX®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) / didanosine (ddI)
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CRIXIVAN® / EPIVIR® / ZERIT®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) / stavudine (d4T)
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CRIXIVAN® / EPIVIR® / ZIAGEN®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) / abacavir (ABC)
CRIXIVAN® / NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
indinavir (IDV) / ritonavir (RTV) /zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine(ddI)
CRIXIVAN® / NORVIR® / VIDEX® / ZERIT®
indinavir (IDV) / ritonavir (RTV)/ didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
indinavir (IDV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
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CRIXIVAN® / VIDEX® / ZERIT®
indinavir (IDV) / didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
EPIVIR® / FORTOVASE® / NORVIR® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc / ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
EPIVIR® / FORTOVASE® / NORVIR® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc / ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
EPIVIR® / FORTOVASE® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc / didanosine (ddI)
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc) / abacavir (ABC)
EPIVIR® / INVIRASE® / NORVIR® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / saquinavir-hgc (SQV-hgc / ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
EPIVIR® / INVIRASE® / NORVIR® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / saquinavir-hgc (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
lamivudine (3TC) / saquinavir (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / abacavir (ABC)
lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) / didanosine (ddI)
EPIVIR® / KALETRA® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) / stavudine (d4T)
EPIVIR® / KALETRA® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) / abacavir (ABC)
EPIVIR® / NORVIR® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
EPIVIR® / SUSTIVA® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV) / didanosine (ddi)
EPIVIR® / SUSTIVA® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV) / stavudine (d4t)
EPIVIR® / SUSTIVA® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV) / abacavir (ABV)
EPIVIR® / VIDEX® / VIRACEPT®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / nelfinavir (NFV)
EPIVIR® / VIDEX® / VIRAMUNE®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / névirapine (NVP)
EPIVIR® / VIDEX® / VIREAD®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / ténofovir (TDF)
EPIVIR® / VIDEX® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / abacavir (ABC)
EPIVIR® / VIRACEPT® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / nelfinavir (NFV) / stavudine (d4T)
EPIVIR® / VIRACEPT® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / nelfinavir (NFV) / abacavir (ABC)
EPIVIR® / VIRAMUNE® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / névirapine (NVP) / stavudine (d4T)
EPIVIR® / VIRAMUNE® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / névirapine (NVP) / abacavir (ABC)
EPIVIR® / VIREAD® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / ténofovir (TDF) / stavudine (d4T)
EPIVIR® / VIREAD® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / ténofovir (TDF) / abacavir (ABC)
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EPIVIR® / FORTOVASE® / ZIAGEN®
EPIVIR® / KALETRA® / VIDEX®
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CRIXIVAN® / RETROVIR® / VIDEX®
EPIVIR® / INVIRASE® / NORVIR® / ZIAGEN®
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Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
EPIVIR® / ZERIT® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / stavudine (d4T) / abacavir (ABC)
FORTOVASE® / NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
saquinavir-sgc (SQV-sgc) / ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
FORTOVASE® / NORVIR® / VIDEX® / ZERIT®
saquinavir-sgc (SQV-sgc) / ritonavir (RTV)/ didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
FORTOVASE® / VIDEX® / ZERIT®
saquinavir-sgc (SQV-sgc) / didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
HIVID® / RETROVIR® / VIREAD®
zalcitabine(ddC) / zidovudine (AZT ou ZDV) / ténofovir (TDF)
INVIRASE® / NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
saquinavir-hgc (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
INVIRASE® / NORVIR® / VIDEX® / ZERIT®
saquinavir-hgc (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / didanosine (ddI) stavudine (d4T)
KALETRA® / RETROVIR® / VIDEX®
lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) /zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
KALETRA® / VIDEX® / ZERIT®
lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) /didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
RETROVIR® / SUSTIVA® / VIDEX®
zidovudine (AZT ou ZDV) / efavirenz (EFV) / didanosine (ddi)
RETROVIR® / VIDEX® / VIRACEPT®
zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI) / nelfinavir (NFV)
RETROVIR® / VIDEX® / VIRAMUNE®
zidovudine (AZT ou ZDV / didanosine (ddi) / névirapine (NVP)
RETROVIR® / VIDEX® / VIREAD®
zidovudine (AZT ou ZDV / didanosine (ddi) / ténofovir (TDF)
SUSTIVA® / VIDEX® / ZERIT®
efavirenz (EFV) /didanosine (ddI) / stavudine(d4T)
TRIZIVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) + abacavir (ABC)
VIDEX® / VIRACEPT® / ZERIT®
didanosine (ddi) / nelfinavir (NFV) / stavudine (d4T)
VIDEX® / VIRAMUNE® / ZERIT®
didanosine (ddI) / névirapine (NVP) / stavudine (d4T)
VIDEX® / VIREAD® / ZERIT®
didanosine (ddI) / ténofovir (TDF) / stavudine (d4T)
Annexes
Annexe 1 : Correspondances entre noms de spécialités, subtances actives, sigles et classe des antirétroviraux
Annexe 2 : Niveaux de validation des associations d’antirétroviraux
Annexe 3 : Associations étudiées classées par substances actives
Annexe 4 : Formes galéniques et modes de conservation des
antirétroviraux (photographie à taille réelle de la spécialité)
Annexe 5 : Propriétés pharmacodynamiques et résistances
Annexe 6 : Indications des antirétroviraux
Annexe 7 : Modes d’administration des antirétroviraux
Annexe 8 : Adaptation posologique des antirétroviraux en cas
d’insuffisances rénale ou hépatique
Annexe 9 : Principales études cliniques des antirétroviraux
Annexe 10 : Interactions médicamenteuses cliniquement significatives
Annexe 11 : Principaux effets indésirables des antirétroviraux
Annexe 12 : Classement des associations d’antirétroviraux par
ordre croissant de contraintes
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2002.
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Amgen, Janssen-Cilag, Pharmacia,
Schwarz Pharma
Aventis, Pfizer
GlaxoSmithKline, Lipha, Sanofi
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Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
Principales associations d’antirétroviraux
dans le traitement des infections à VIH
Éditorial
Critères de choix des associations d’antirétroviraux :
facilité de prise, interactions, effets indésirables
La prise en charge de l’infection par le VIH s’inscrit dorénavant autour de la gestion
d’une maladie au long cours sous traitement. Parmi les patients suivis à l’hôpital, 86 %
d’entre eux reçoivent un traitement antirétroviral qui est, dans la majorité des cas,
une trithérapie. Cinquante-six pour cent des patients ont une charge virale plasmatique en dessous de 500 copies avec une augmentation régulière de ce pourcentage. Soixante-dix pour cent des patients ont un taux de lymphocytes T CD4 supérieur
à 200/mm3. Six pour cent des patients sont en échec thérapeutique sévère.
Récemment, le nombre d’arrêts thérapeutiques plus ou moins programmés a augmenté souvent en relation avec des problèmes de tolérance.
En effet, à côté de l’efficacité des antiviraux, les problèmes de tolérance, de toxicité
et d’acceptabilité du traitement sont devenus un problème majeur tant pour les
patients que pour les équipes soignantes.
En 2002, la reformulation de notre stratégie thérapeutique est liée à trois facteurs :
nécessité d’une prise en charge au long cours en l’absence de traitement permettant
l’éradication du virus, fréquence des effets indésirables, efficacité des multithérapies,
y compris lorsque existe un déficit immunitaire important.
L’indication en 2002 de quand débuter un traitement chez les patients asymptomatiques est essentiellement fondée sur le niveau des lymphocytes T CD4. Un traitement doit être débuté chez les patients symptomatiques et/ou ayant des lymphocytes T CD4 inférieurs à 200. Il peut être différé chez les patients asymptomatiques
lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 reste supérieur à 200 et que la situation
immuno-virologique est stable. Ainsi, la charge virale plasmatique n’est plus directement prise en compte pour l’indication thérapeutique mais garde bien sûr toute sa
valeur pour le suivi thérapeutique.
En fait, il faut comme ailleurs en médecine, garder du bon sens et en particulier bien
prendre en compte la stabilité immuno-virologique avant de prendre une décision.
Au niveau thérapeutique, il est possible d’utiliser en traitement de première intention
une des trois combinaisons d’antirétroviraux, 2 INTI + 1 IP, 2 INTI + 1 INNTI, 3 INTI.
INTI : inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse
INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
IP : inhibiteur de protéase
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
4
Associations d’ARV
Le choix des différentes molécules doit en effet tenir compte non seulement de leur
efficacité virologique mais aussi de leur facilité de prise et des effets indésirables
qu’elles peuvent induire au long cours, en particulier en association. À cet égard,
l’utilisation de l’association du ritonavir à faible dose avec un inhibiteur de protéase
permet de simplifier les schémas thérapeutiques et d’optimiser la pharmacocinétique
de l’inhibiteur de protéase. Néanmoins, l’utilisation à long terme de ce type d’association favorise probablement la survenue de troubles métaboliques et du métabolisme lipidique. Beaucoup de patients reçoivent actuellement ce type d’association.
Il n’est pas certain que celle-ci puisse être poursuivie dans le long terme.
Les interruptions thérapeutiques programmées chez les patients traités en succès
immuno-virologique doivent être réservées aux protocoles de recherche clinique. Il
est essentiel par contre d’accompagner et d’informer les patients qui ont pris d’euxmêmes la décision d’une interruption de traitement.
Une interruption provisoire de traitement peut être discutée chez certains patients
qui ont une adhésion moins bonne et/ou des effets secondaires particulièrement
marqués, si leurs lymphocytes T CD4 sont supérieurs à 350/mm3.
En 2002, la prise en charge thérapeutique d’un patient infecté par le VIH doit être
individualisée, multidisciplinaire, faisant intervenir l’ensemble de l’équipe soignante,
les pharmaciens, avec des efforts d’explications au début mais aussi en permanence en cours de traitement pour favoriser au maximum l’adhésion à long terme.
Il est recommandé de mettre en place des consultations d’observance au niveau des
Hôpitaux de Jour.
L’échec thérapeutique n’est pas un événement inéluctable et l’accent doit être mis
sur la prévention de l’échec qui passe souvent par une meilleure écoute des patients
et d’éventuelles simplifications des traitements pour aboutir à une meilleure observance. Le bilan de l’échec est particulièrement important dans les échecs sévères.
Différentes stratégies thérapeutiques sont maintenant possibles.
Il n’y a pas de " molécule miracle " et c’est la combinaison de nouvelles molécules
ayant une activité antivirale puissante qui doit être favorisée.
Cette deuxième édition du CNHIM sur les médicaments des infections à VIH est donc
la bienvenue. Caractérisée par sa clarté et sa rigueur, elle apporte une somme considérable de renseignements sur les différents médicaments qui sont maintenant à
notre disposition avec un regard qui se veut juste et objectif.
Félicitations à toute l’équipe de Rédaction.
Professeur Jean-François DELFRAISSY
CHU de Bicêtre
78 rue du Général Leclerc
94270 KREMLIN BICETRE
5
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Chez les patients ayant des lymphocytes T CD4 inférieurs à 200 mm3 et/ou une charge virale très élevée, il est recommandé de débuter le traitement avec 2 IN + 1 IP,
voire avec une quadrithérapie. Deux molécules, le ténofovir et l’atazanavir, seront
probablement intéressantes dans un traitement de première intention, mais les données sont encore limitées.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
Principales associations d’antirétroviraux
dans le traitement des infections à VIH
Albert Darque1, Isabelle Ravaux2
et la participation du comité de rédaction
1. Services PUI et Rétrocessions du CHU Conception (Assistance Publique Hôpitaux de Marseille)
2. Service Maladies Infectieuses du CHU Conception (Assistance Publique Hôpitaux de Marseille)
Remerciements : MC Bongrand (Marseille), J F Delfraissy (Kremlin Bicêtre), C Dollfus (Paris), H Gallais
(Marseille), PM Girard (Paris), B Gruwez (Paris), C Guérin (Paris), S Guessant (Paris), B Hoen (Besançon),
C Katlama (Paris), C Peaucelle (Paris), G Peythavin (Paris), V Roulant (Marseille) , AM Taburet (Kremlin
Bicêtre), I Thuret (Marseille), P Timon-David (Marseille).
Ce dernier Dossier du CNHIM de l’année 2002 a été particulièrement difficile à concevoir, et long à réaliser.
Pourquoi déjà avoir choisi ce thème des traitements de l’infection HIV ? Même si nous (professionnels de
santé) avons l’impression d’avoir beaucoup de sources d’informations, régulièrement actualisées, sur les
infections à VIH et leurs traitements, nous avons cependant constaté une carence de documents, synthétiques quant aux traitements, actualisés et d’utilisation très pratique, en particulier pour des non-spécialistes du SIDA.
Dés le départ nous avons choisi de traiter d’associations, et de présenter le Dossier ainsi, puisque ce
sont des associations (tri ou quadithérapies) qui sont systématiquement prescrites dans cette infection.
S’est alors posé un épineux problème, celui du choix de ces associations : toutes ? inutile et trop volumineux ; les plus prescrites ? les thérapeutiques évoluent très vite dans cette pathologie, il est difficile
d’avoir des statistiques actualisées, il existe de notables variations régionales et inter-CHU qui complexifient le problème.
Après de douloureuses tergiversations le choix le plus rationnel, le plus cohérent et dès lors le plus utile
à la communauté des prescripteurs et dispensateurs de médicaments, a été celui de nous baser sur les
recommandations qui font autorité en France, quitte à ajouter les quelques recommandations d’outre
Atlantique qui diffèrent des nôtres.
C’est ainsi que ce Dossier a pris la forme présente.
Il s’agit finalement d’une mise en pratique des recommandations et alternatives mentionnées dans le
rapport 2002 coordonné par JF Delfraissy.
Vous y découvrirez 73 associations, combinant 18 antirétroviraux, présentées sous forme de fiches synthétiques et pragmatiques.
Pour chaque association sont décrites, à partir des données de la littérature et des mentions légales des RCP :
- les posologies usuelles et les rythmes d’administration de chaque antirétroviral composant l’association,
- les principales études cliniques où l’association, ou ses composants, ont été étudiés,
- les contre-indications, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives et les principaux
effets indésirables,
- les avantages et inconvénients potentiels de l’association,
- les points forts, d’un point de vue pratique, de l’association en termes de bénéfices-risques pour le patient.
Après tous les circuits d’écritures et de relectures successives nous avons acquis la conviction que cette
somme d’informations ainsi présentées répondait à un réel besoin.
Merci aux auteurs et aux relecteurs pour leur impressionnant travail.
Marie Caroline Husson
Mots clés : abacavir, amprénavir, didanosine, efavirenz, indinavir, inhibiteur de protéase, inhibiteurs non nucléosidique
de la transcriptase inverse, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse, lamivudine, lopinavir, nelfinavir, névirapine, ritonavir, saquinavir, stavudine, ténofovir, zalcitabine,
Sida, VIH, zidovudine.
Key words : abacavir, AIDS, amprenavir, didanosine, efavirenz, HIV, indinavir, , lamivudine, lopinavir, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, nucleoside reverse transcriptase inhibitor, nucleotide reverse transcriptase inhibitor, nelfinavir, nevirapine, protease inhibitor, ritonavir, saquinavir, stavudine, ténofovir, zalcitabine, zidovudine.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
6
Associations d’ARV
1. Introduction
1. Épidémiologie
2. Quand débuter un traitement
antiviral ?
Des insuffisances persistent dans la politique de dépistage et de prise en charge précoce des patients atteints
du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).
En 2002, l'objectif du traitement antirétroviral doit
être de diminuer la mortalité et la morbidité grâce à
une prévention et/ou une restauration du déficit
immunitaire induit par l'infection à VIH. Or les traitements antirétroviraux eux-mêmes exposent à une
morbidité propre, notamment à moyen et long
termes.
À la question “Quand commencer un traitement antirétroviral ?”, on ne peut pas apporter de réponse univoque fondée sur les résultats d'un essai thérapeutique contrôlé. On dispose cependant d'arguments
issus d'études de cohortes pour dire que la période
optimale pour débuter un traitement chez un patient
infecté par le VIH se situe lorsque son taux de lymphocytes T CD4 est descendu en dessous de 350/mm3
sans atteindre 200/mm3 ou 15 %.
Il est apparu nécessaire d'individualiser trois grands
types de situations en fonction des modalités de prise
en charge et du niveau de lymphocytes T CD4 au
moment de la prise de décision de mise en route du
traitement :
Le constat suivant peut être dressé :
- la dynamique de l'épidémie dans la population générale n'est pas stoppée et concerne désormais autant
la transmission hétérosexuelle qu'homosexuelle masculine,
- les multipartenaires, les célibataires et les jeunes
relâchent leurs comportements de prévention par rapport aux données disponibles dans les années antérieures,
- l'impact des stratégies thérapeutiques actuelles sur
la diminution de l'incidence des principales infections
opportunistes et sur la mortalité reste très net,
- la file active des personnes vivant avec le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) et prises en charge médicalement est en augmentation ; l'infection par
le VIH devient clairement une maladie chronique de
longue durée dont la prise en charge est très majoritairement hospitalière et spécialisée,
- lymphocytes T CD4 < 200/mm3 ou patients symptomatiques : le traitement est recommandé dans tous
les cas,
- le nombre de personnes dépistées et prises en charge à un stade tardif reste à un niveau anormalement
élevé, limitant le succès de la politique actuelle de
prise en charge.
- lymphocytes T CD4 entre 200 et 350/mm3 : le traitement est possible mais le moment optimal n'est pas connu,
Le dispositif actuel d'information épidémiologique rencontre aussi plusieurs limites :
- lymphocytes T CD4 > 350/mm3: le traitement n’est
pas recommandé sauf cas particuliers.
- la surveillance de l'infection par le VIH n'est toujours
pas en place,
Remarques
- La valeur de la charge virale plasmatique doit être
prise en compte quand elle est supérieure à 100 000
copies/ml si les T CD4 sont entre 200 et 350/mm3
- Une décision ne doit être prise que sur deux examens successifs
- L’évolutivité immunovirologique doit également être
prise en compte.
- le nouveau système de déclaration devrait démarrer
fin 2002 et produire ses premiers résultats fin 2003 ;
la France est très en retard sur ce plan par rapport
aux autres pays européens puisque 13 sur 15 ont un
système en place depuis 1986 à 1995 selon les pays,
- une évaluation des objectifs, du fonctionnement et
de la rétro-information émanant des systèmes d'information hospitaliers est nécessaire pour les adapter au
caractère chronique d'une infection touchant un
nombre de plus en plus important de patients, dont la
prise en charge continue d'évoluer très rapidement,
Les décisions de début de traitement doivent être
individualisées et s'accompagner d'une information
aussi complète que possible du patient.
- le renforcement de la surveillance des maladies
sexuellement transmissibles (MST) à l'échelle nationale est nécessaire car il s'agit d'un bon indicateur du
relâchement des comportements de prévention,
3. Quel traitement proposer ?
3.1. Généralités
- les enquêtes comportementales doivent être régulièrement répétées afin de suivre l'évolution des
caractéristiques des personnes à risque sexuel.
L’objectif du premier traitement antirétroviral est de
rendre la charge virale plasmatique indétectable en 3
à 6 mois. Cela suppose d'utiliser un traitement suffisamment puissant, ce qui est rendu possible par l'association d'au moins trois médicaments. C'est une décision essentielle pour l'avenir thérapeutique du patient.
Elle doit être prise par un médecin averti et bien informé.
Il est recommandé que la cohérence de l'ensemble du
plan d'information VIH/SIDA soit rapidement renforcée en France afin de mieux répondre aux besoins des
décideurs et des experts.
7
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
: Points forts du rapport 2002
“Prise en charge des personnes infectées par le VIH”
sous la direction du Professeur JF Delfraissy (extraits)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Plusieurs types d'associations sont maintenant disponibles, qui permettent d'atteindre cet objectif et ont
une efficacité comparable en termes virologique et
immunologique, en tout cas à court et moyen termes.
Il faut rappeler que, dans les essais thérapeutiques, le
pourcentage de succès d'un premier traitement est en
général supérieur ou égal à 80 %, pourcentage rarement atteint après l'instauration d'un traitement de
deuxième ou troisième ligne. Les échecs d'un premier
traitement résultant le plus souvent de défauts d'observance, il faut privilégier en première ligne des traitements puissants dont l'observance soit simple. La
nature du premier traitement peut cependant être
plus ou moins rapidement modifiée en cas de difficultés de tolérance et/ou d'observance.
Il y a des différences parfois importantes sur ce point
entre les différentes familles d'antirétroviraux et les
différentes combinaisons.
À un niveau de puissance antivirale équivalente, les
effets indésirables peuvent être différents selon les
médicaments. C'est le cas en particulier pour les anomalies métaboliques et la toxicité mitochondriale.
Cet aspect n'est pas suffisamment pris en compte lors
du traitement initial.
Les choix thérapeutiques peuvent se faire parmi plusieurs options (Tableau 1).
Le choix du traitement doit tenir compte non seulement de son efficacité antivirale intrinsèque mais également du nombre de prises et du nombre d'unités par
prise, par rapport au rythme de vie du patient, de la
possibilité d'effets indésirables graves particuliers
(Tableau 2), de la tolérance quotidienne, de la possibilité d'interactions pharmacocinétiques importantes.
Le choix de l'association doit aussi tenir compte des
effets indésirables associés aux différentes molécules
à court ou à moyen termes.
Tableau 1 : Associations recommandées pour un premier traitement antirétroviral
Choix préférentiels
* Association de 2 INTI + 1 IP
AZT + ddi
AZT + 3TC
D4T + 3TC
l'une des 3
+
nelfinavir
indinavir + ritonavir
lopinavir/ritonavir
saquinavir/ritonavir
l'un des 4
+
efavirenz (1)
névirapine (1)
l'un des 2
+
abacavir (ABC)
* Association de 2 INTI + 1 INNTI
AZT + ddi
AZT + 3TC
D4T + 3TC
l'une des 3
* Association de 3 INTI
AZT + 3TC
(1)
Alternatives
* Expérience moindre ou absence d'AMM
2 IN + amprénavir/ritonavir
ddl + 3TC + IP ou INNTI
ABC + 3TC + IP ou INNTI
ABC + 3TC + ddl
ABC + 3TC + d4T
AZT + 3TC + ddl
* Rapport bénéfice/inconvénients moins bon
2 INTI + indinavir seul
d4T + ddl + IP ou INNTI
(1) Des risques de toxicité grave sont associés à l'utilisation de ce produit, ce qui justifie le strict respect de mesures
particulières de prescription et de surveillance.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
8
Associations d’ARV
Tableau 2 : Mentions particulières pour le choix de la trithérapie initiale
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Lopinavir
efavirenz
Névirapine
Abacavir
Variabilité pharmacocinétique interindividuelle.
Diarrhée fréquente.
Prendre au cours d'un repas.
Intérêt de l'utilisation à petite dose (100 mg x 2) pour augmenter la concentration des autres IP.
Conservation au réfrigérateur.
Le Saquinavir-HGC (INVIRASE®) ne doit pas être utilisé en monothérapie d'IP.
Troubles digestifs fréquents, mais habituellement d'intensité modérée.
Perturbations lipidiques (triglycérides), parfois importantes et précoces (surveillance et prise en
charge spécifique).
Coût élevé.
Tolérance à long terme inconnue.
Observance facilitée par une administration uniquotidienne.
Effets indésirables neuropsychiques fréquents.
Possible toxicité cutanée et hépatique.
Contre-indiqué chez la femme enceinte.
Toxidermie, possiblement grave (syndrome de Lyell), en début de traitement.
Toxicité hépatique, rare mais possiblement grave, nécessitant une surveillance
rapprochée des transaminases en début de traitement. Nécessité absolue d'administration à
demi-dose (200 mg 1x/j) pendant les 2 premières semaines.
À éviter chez les patients co-infectés par le VHC.
Risque de survenue d'un syndrome d'hypersensibilité, potentiellement grave, surtout en début
de traitement.
Pas de réintroduction après arrêt pour hypersensibilité (risque de décès).
3.2. Antirétroviraux disponibles
Parmi les IP, il est possible d'utiliser le nelfinavir,
l'indinavir (seul ou plus souvent associé avec du
ritonavir à faible dose), le saquinavir (toujours en
association avec du ritonavir à faible dose) et le
lopinavir-ritonavir (KALETRA®).
— Le ritonavir à petite dose inhibe l'activité enzymatique principalement du CYP3A et du CYP2D6,
cytochromes impliqués dans le métabolisme et la clairance des IP, mais aussi d'autres médicaments.
L’association du ritonavir à faible dose (100 mg deux
fois par jour le plus souvent) à certains IP permet
d'augmenter de façon importante l'aire sous la courbe
(ASC) de l’IP en augmentant soit la demi-vie d'élimination (amprénavir, indinavir), soit la concentration
maximale (Cmax) de l’IP (lopinavir, saquinavir), ce
qui permet de réduire la posologie ou la fréquence des
prises. Le recours au ritonavir à faible dose rend souhaitable de contrôler les concentrations plasmatiques
de l’IP associé, notamment pour prévenir ou contrôler
des effets indésirables en rapport avec un surdosage.
- Les inhibiteurs de protéase (IP) : amprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir-hgc* et
saquinavi-sgc**,
- Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) : abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine, zidovudine,
- Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) : efavirenz, névirapine,
- Les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase
inverse (INtTI) : ténofovir.
3.3. Les associations d’antirétroviraux
3.3.1. Quelles associations
pour quels patients ?
3.3.1.1. Association de 2 INTI et d'1 IP
Le ritonavir ne doit plus être utilisé en monothérapie
d'IP en raison de la fréquence des effets indésirables,
en particulier digestifs.
Chez les patients ayant une charge virale supérieure
à 100 000 copies/ml et/ou un déficit immunitaire profond (CD4 < 200/mm3), le délai de négativation de la
charge virale plasmatique est plus long.
Dans cette situation, l'association 2 INTI + 1 IP est
celle dont l'efficacité est la mieux documentée.
— Le nelfinavir et l'indinavir ont une efficacité comparable. Dans une étude de cohorte, l'indinavir
semble induire plus souvent des arrêts de traitement
pour effets indésirables tandis que le nelfinavir est
associé à une probabilité plus élevée d'échec virologique (1).
* sgc : smooth granulometric capsule
** : high granulometric capsule
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Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Risque de coliques néphrétiques et d'insuffisance rénale.
Nécessité d'une hydratation abondante, même en 2 prises par jour à dose réduite en association avec ritonavir
Indinavir
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
Actuellement, l'indinavir utilisé avec une petite dose
de ritonavir permet des prises biquotidiennes sans
contrainte par rapport aux repas (400-800 mg d’indinavir et 100 mg de ritonavir deux fois par jour).
L’hydratation doit rester par contre abondante, pour
limiter le risque de lithiase rénale.
L’ajustement de la posologie d'indinavir doit ensuite
reposer sur les résultats de dosages plasmatiques.
C'est principalement le cas de l'association zidovudine
+ lamivudine + abacavir et, dans une moindre mesure des associations stavudine + didanosine + lamivudine et zidovudine + lamivudine + didanosine (8, 9).
L’efficacité de l'association zidovudine + lamivudine +
abacavir (TRIZIVIR®) a été démontrée pour les patients
dont la charge virale plasmatique initiale est inférieure à 100 000 copies/mi (10). Le risque de survenue
d'un syndrome d'hypersensibilité à l'abacavir impose
une vigilance particulière en début de traitement, qui
doit être de préférence prescrit sous forme de l'association COMBIVIR® + ZIAGEN®, pour la surveillance de la
tolérance immédiate. L’avantage du TRIZIVIR® est de
permettre un traitement en deux prises quotidiennes
d'un comprimé.
— Le saquinavir doit être prescrit en association
avec le ritonavir, en utilisant plutôt INVIRASE®, mieux
supporté que FORTOVASE®.
- L’amprénavir (AGENERASE®) seul n'a pas l'AMM pour
le traitement de première intention, compte tenu de
son efficacité inférieure à celle de l'indinavir.
L'amprénavir ou le fosamprénavir associé au ritonavir
(200 mg/jour) ont une puissance virologique plus
importante que l'amprénavir seul justifiant l'association au ritonavir en seconde intention.
3.3.1.4. En bref
- Chez les patients traités à un stade avancé de la
maladie (SIDA, CD4 < 200/mm3 et/ou charge virale
plasmatique > 100 000 copies/ml), il est recommandé de commencer une trithérapie comportant un IP
associé à du ritonavir faible dose, voire de proposer
une quadrithérapie initiale.
— L’association lopinavir/ritonavir a fait la preuve
d'une efficacité qui est supérieure à celle du nelfinavir
chez les patients naïfs (Essai M98-863). Cependant, le
coût de cet IP est environ deux fois plus élevé, et sa
tolérance métabolique à long terme pose problème.
Elle pourrait être réservée au traitement de première
ligne chez des malades à un stade avancé de la maladie.
- Chez les patients asymptomatiques avec des CD4
supérieurs à 200/mm3, les trois combinaisons d'antirétroviraux 2 INTI + 1 IP, 2 INTI + 1 INNTI, 3 INTI
peuvent être utilisées.
— Parmi les combinaisons des 2 IN, la combinaison
stavudine-didanosine (d4T-ddi) n'est pas recommandée en première intention car exposant à un
risque plus élevé de complications sévères (cytopathie
mitochondriale).
- Chez les patients se trouvant dans des situations cliniques particulières - co-infection virus de l’hépatite C
(VHC) ou virus de l’hépatite B (VHB), tuberculose,
grossesse ou désir de grossesse, existence de facteurs de risque cardiovasculaires -, il convient de tenir
compte au cas par cas de la situation, à la fois pour le
choix du moment d'initiation du traitement et des
médicaments.
3.3.1.2. Association de 2 INTI et d'1 INNTI
Plusieurs études ont montré que l'association 2 INTI + 1
INNTI a une efficacité similaire à cellede 2 INTI + 1 IP.
— L’éfavirenz (SUSTIVA®) a une efficacité comparable, y compris chez les patients dont la charge virale est supérieure à 100000 copies/ml (2). L’éfavirenz
est contre-indiqué durant la grossesse.
3.3.2. Préparation
du patient
— La névirapine (VIRAMUNE®) a une efficacité virologique comparable à celle de l'éfavirenz (3). L’efficacité
de la névirapine chez les patients ayant une charge
virale supérieure à 100 000 copies/ml avant le traitement n'a pas été évaluée dans un essai thérapeutique
randomisé, mais apparaît dans une méta-analyse
récente comparable à celle observée chez les patients
avec une charge virale moins élevée (4).
Au cours des deux premiers mois d'un traitement par
la névirapine, il est nécessaire de surveiller les transaminases tous les 15 jours en raison de la survenue
possible d'hépatite médicamenteuse parfois sévère,
voire exceptionnellement mortelle (5, 6). Cette
recommandation s'applique également lors d'initiation
de traitement par l'éfavirenz (7).
Avant de débuter le traitement antirétroviral, l'information
et l'éducation du patient peuvent aider à optimiser son
adhésion à la stratégie thérapeutique et les points suivants
doivent être discutés :
- le caractère chronique mais potentiellement fatal de l'infection à VIH,
- les buts du traitement antirétroviral : rôle pronostique
des CD4 et de la charge virale,
- l'importance du 1er raitement antirétroviral, qui est associé aux meilleures chances de succès immuno-virologique,
- la complexité des traitements et la possibilité d'effets
indésirables,
- les raisons de la nécessité d'une bonne observance et les
conséquences d'une mauvaise observance : résistance
aux antirétroviraux, efficacité moindre ou plus aléatoire
des schémas thérapeutiques ultérieurs.
— Récemment, l'association ténofovir (VIREAD®)lamivudine-éfavirenz chez les patients naïfs a montré à 48 semaines une activité antivirale et une tolérance équivalente à l'association stavudine-lamivudine-éfavirenz (Essai 903).
Le patient doit comprendre le choix thérapeutique et
accepter les contraintes du schéma thérapeutique choisi.
Il paraît souhaitable de préparer le patient au traitement
dans le cadre d'une démarche de soutien multidisciplinaire faisant intervenir les pharmaciens, les infirmières, les
travailleurs sociaux, les psychologues, voire l'entourage.
3.3.1.3. Association de 3 INTI
L’efficacité des associations de 3 INTI est documentée
de façon plus récente qu'avec les autres associations.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
10
3.3.3. Conclusion
La complexité des situations d'échec requiert la
constitution d'un groupe transversal cliniciens-virologues-pharmacologues au sein des Centres d’information et de soins pour l’immunodéficience humaine
(CISIH) pour que puisse être donné un conseil thérapeutique au référent VIH, adapté à la situation de
chaque patient en situation d'échec de traitement
antirétroviral.
L’erreur la plus fréquente est de surestimer le pouvoir
antirétroviral d'un médicament (diminué dans un
contexte de résistance) et ce comme seul agent
potentiellement encore actif - en monothérapie.
Les nouveaux médicaments en développement clinique doivent être plus rapidement accessibles pour
les patients en échec majeur ou multi-échec.
Ces recommandations relatives à l'introduction d'un
premier traitement antirétroviral en 2002 n'ont pas
pour objet de faire reconsidérer systématiquement
des options thérapeutiques prises antérieurement sur
la base de recommandations précédentes. Il n'y a en
particulier pas lieu de modifier un traitement en cours
s'il est efficace et bien supporté.
Les patients qui sont sous l'association stavudine
(d4T) + didanosine (ddi) méritent cependant une vigilance particulière, en raison du risque accru de cytopathies mitochondriales et d’acidose lactique sous
cette association.
4. Suivi du patient
6. Observance
Après une première thérapie avec IP et succès immuno-virologique, il est possible de maintenir cette efficacité immuno-virologique en substituant 1 IP par un
INNTI ou l'abacavir, dans un souci d'épargne thérapeutique, de gestion d'effets indésirables ou de simplification du schéma thérapeutique. Cette substitution ne doit pas être systématique mais envisagée au
cas par cas.
La surveillance clinique et biologique des effets indésirables permet de substituer le (les) médicament(s)
responsable(s) en maintenant l'efficacité thérapeutique. Il n'est pas recommandé d'arrêter un traitement antirétroviral dans les situations de succès
immuno-virologique. Cela peut néanmoins se discuter
lorsque les lymphocytes T CD4 sont stables à plus de
500/mm3 et n'ont pas été inférieurs à 300/mm3,
notamment dans les situations où le traitement antirétroviral devient trop contraignant ou est associé à
des effets indésirables gênants.
Il est recommandé aux équipes médicales de mettre
en place au sein du service hospitalier des programmes spécifiques d'écoute et d'aide aux patients
par du personnel spécialement formé à cet effet.
Les consultations d'observance paraissent particulièrement indiquées lors des premiers mois suivant l'initiation d'un traitement. Tous les patients traités doivent pouvoir y accéder, y compris à titre préventif
pour ceux pour lesquels les résultats virologiques
paraissent satisfaisants.
La reconnaissance et la gestion des effets indésirables
ressentis par les patients sont deux composantes
essentielles de la démarche d'accompagnement. Leur
fréquence, leur nature et leurs conséquences sur la
vie quotidienne des personnes sont considérablement
sous-évaluées par les médecins et les soignants.
La relation de confiance entre le médecin et son
patient doit permettre à celui-ci d'aborder sans tabous
les éventuelles difficultés à la prise du traitement. Il
est nécessaire de réévaluer l'information déjà donnée
et sa compréhension sur la maladie et les traitements,
ainsi que la perception des enjeux du traitement. La
relation soignant-soigné doit s'inscrire dans une démarche
de non-jugement et de neutralité bienveillante.
De façon plus générale, des protocoles de recherche
doivent être réalisés pour mieux évaluer le rythme
“idéal” d'entretiens face à des situations thérapeutiques spécifiques (initiation, changement de traitement), et mieux évaluer l'impact des situations de coinfection VIH/VHC/VHB dans le processus d'ajustement et d'appropriation des traitements par les
patients.
5. Échec des traitements
On peut distinguer les échecs précoces, les échecs
modérés, les échecs majeurs ou les multi-échecs
(environ 5 % de la file active hospitalière).
L’échec thérapeutique n'est pas une situation inéluctable. C'est un processus progressif qui doit être prévenu à chaque étape de la thérapeutique, en particulier aux phases initiales où des solutions sont toujours
possibles.
Une implication majeure des cliniciens, qui doivent
connaître les différents mécanismes d'échappement,
et des patients qui doivent toujours avoir à l'esprit les
objectifs du traitement et l'importance de leur observance à celui-ci, sont les meilleurs garants de la prévention de ces situations d'échec.
L’échec virologique précoce est souvent lié à une
insuffisance thérapeutique d'ordre pharmacologique
(mauvaise observance du traitement, interactions
médicamenteuses).
La mesure des concentrations plasmatiques d'antirétroviraux et les tests génotypiques de résistance sont
les outils nécessaires à la réflexion multidisciplinaire
entre cliniciens, virologues et pharmacologues pour
mettre en œuvre les traitements qui doivent aboutir
au contrôle de la situation d'échec virologique.
Les périodes d'interruptions programmées ou non de
traitement doivent s'accompagner d'une plus grande
vigilance au moment de la reprise des traitements.
7. Tests de résistance aux antirétroviraux
La résistance aux antirétroviraux est liée à l'existence
de quasi-espèces virales présentant des mutations
sélectionnées quand le VIH continue sa réplication en
présence de l'antirétroviral. Deux techniques permettent d'approcher la mesure de la résistance in vivo :
11
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Associations d’ARV
9. Complication des traitements
antirétroviraux
les tests génotypiques et les tests phénotypiques.
L’utilisation des tests génotypiques s'est largement
diffusée. La prévention de sélection de mutants résistants nécessite d'éviter toute réplication virale.
Les principaux effets au long cours actuellement identifiés sont le syndrome lipodystrophique, les anomalies glucido-lipidiques avec leurs possibles conséquences cardiovasculaires, les anomalies osseuses et
les atteintes mitochondriales exposant au risque d'acidose lactique. Il est recommandé :
Évaluation thérapeutique
Il n'est pas recommandé d'utiliser les tests phénotypiques qui n'ont pas démontré leur utilité en pratique
clinique.
L’algorithme d'interprétation des tests génotypiques
évolue régulièrement. Les modifications de la nouvelle version concernent l'abacavir, la stavudine, la didanosine, le lopinavir, l'amprénavir et le ténofovir.
- chez tout patient, dès l'initiation du traitement, de
faire un bilan des risques cardiovasculaires et, de
façon préventive, d'instaurer une stratégie de prise en
charge : arrêt du tabac, contrôle du surpoids, mesures
diététiques, traitement de l'HTA, exercice physique,
Le choix des médicaments dans un traitement de
relais nécessite une concertation multidisciplinaire
associant cliniciens, virologues et pharmacologues.
Les tests de résistance sont un des éléments parmi
d'autres contribuant à une meilleure décision thérapeutique.
Les tests de résistance font partie intégrante de la
prise en charge thérapeutique des patients infectés
par le VIH. Des questions restent en suspens, comme
celles de l'intégration des dosages plasmatiques d'antirétroviraux à l'interprétation des tests de résistance
ou de l'utilisation de ces tests au cours des interruptions thérapeutiques.
D'autres questions persistent qui sont de l'ordre de
protocoles de recherche :
- de bien distinguer ce qui relève de la lipo-atrophie et
de la lipo-hypertrophie qui peuvent être associées
chez un même patient,
- de réaliser une évaluation du bilan lipido-glucidique
semestriel strictement à jeun,
- de ne pas réaliser un DEXA-scan de façon systématique, mais de le réserver aux essais cliniques,
- de ne pas modifier systématiquement le traitement
antirétroviral en cas de lipo-atrophie, alors qu'il existe souvent une amélioration clinique à l'arrêt de l’IP
en cas de lipo-hypertrophie,
- intérêt de la détection des populations virales plasmatiques minoritaires ou des mutations dans l'ADN
proviral, en particulier dans le cadre des " switchs " ?
- de proposer une intervention réparatrice en cas
d'atrophie graisseuse du visage pour les patients qui
le souhaitent,
- influence du polymorphisme de la protéase des
sous-types non-B et possibilité de sélectionner
d'autres mutations que celles observées avec les
sous-types B ?
- le dosage systématique des lactates n'est pas
recommandé mais doit être réalisé en cas de symptômes cliniques même mineurs,
- la notification aux centres de pharmaco-vigilance
des accidents vasculaires ou myocardiques doit être
améliorée et mieux documentée.
- intérêt de la détection des mutations de résistance
dans les compartiments génitaux et du système nerveux central ?
10. Immunothérapie
8. Pharmacologie des antirétroviraux
Dans une stratégie thérapeutique à long terme de l'infection par le VIH, l'immunothérapie spécifique, ou
non spécifique, pourrait participer à l'installation à
long terme d'un meilleur équilibre immuno-virologique, par le renforcement de la réponse immunitaire
spécifique (immunisation thérapeutique) ou le gain de
lymphocytes T CD4 à long terme (IL-2), complétant
ou renforçant l'efficacité des médicaments antirétroviraux.
L’intérêt potentiel de ces stratégies d'immunothérapie
pourrait être l'allégement et/ou l'interruption des traitements antirétroviraux.
Cependant, ces objectifs restent du domaine de la
recherche clinique et justifient la mise en place de
nouveaux essais d'évaluation de l'immunothérapie.
L’association d'un IP avec une faible dose de ritonavir
permet d'obtenir des concentrations résiduelles très
supérieures aux CI90 des virus sensibles et donc de
diminuer la posologie de l’IP.
Il n'y a pas à ce jour d'indication à la prescription de
dosage systématique en début de traitement.
Certaines situations particulières justifient une adaptation de posologie précoce de l'IP ou de l'INNTI au vu
de la mesure des concentrations (interactions médicamenteuses, insuffisance hépatique ou co-infection par
le VHC ou le VHB, enfant, sujet âgé par exemple).
Le dosage de l’IP ou de l'INNTI est recommandé en
cas d'échec. Une augmentation de la posologie de l’IP
en cas d'échec précoce peut majorer la concentration
plasmatique de l’IP, permettant une inhibition virale
optimale sans changer le traitement.
La réalisation d'un dosage est préconisée en cas de
toxicité, même s'il est parfois difficile d'effectuer un
prélèvement au moment de la survenue de l'effet
indésirable.
La mesure de la concentration résiduelle (Cmin) avant
la prise du médicament le matin est la plus simple à
réaliser et la plus facile à interpréter.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
11. Co-infections par les virus des hépatites
Le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des
hépatites C et B chez les personnes infectées par le
VIH sont toujours insuffisamment pris en compte.
La prise en charge de la dépendance alcoolique doit
être améliorée chez les patients co-infectés.
12
Associations d’ARV
11.1. VHC
En cas de pathologies opportunistes dénuées de traitement spécifique telles que cryptosporidiose ou
LEMP, le traitement antirétroviral doit être débuté le
plus rapidement possible.
L’infection par le VHC doit être systématiquement
recherchée chez les patients infectés par le VIH par un
test Elisa de nouvelle génération.
Les sujets immunodéprimés séronégatifs VHC doivent
bénéficier d'une PCR qualitative.
Les sujets exposés au risque doivent faire l'objet d'un
dépistage répété du VHC.
Les patients co-infectés virémiques pour le VHC doivent faire l'objet d'un projet thérapeutique concerté
quel que soit le chiffre de leurs transaminases. Le
génotype du VHC doit être systématiquement réalisé.
Une ponction biopsie est habituellement proposée.
Elle pourrait être remplacée dans la moitié des cas par
des combinaisons de marqueurs biochimiques à valider au cours de l'infection par le VIH. Certaines situations cliniques particulières peuvent dispenser d'une
évaluation histologique.
Le traitement de l'infection par le VHC chez les coinfectés fait appel à la bithérapie PEG-interféron-ribavirine comme chez les mono-infectés. Il a pour objectif principal l'éradication du VHC. Les résultats sont
inférieurs en termes de tolérance et d'efficacité.
L'immuno-dépression joue un rôle dans l'échec du
traitement.
Les cirrhoses compensées peuvent être traitées et les
cirrhoses graves éventuellement transplantées.
Les cliniciens doivent être sensibilisés aux circonstances cliniques et anamnestiques pouvant faire évoquer le diagnostic de syphilis.
Un examen gynécologique, avec frottis et si possible
colposcopie, est recommandé annuellement chez
toute femme porteuse du VIH, quel que soit son âge
et son traitement, afin de dépister précocement les
dysplasies cervicales utérines.
La réalisation annuelle d'une anuscopie est à proposer
chez les patients ayant des rapports sexuels anaux
réceptifs non protégés pour dépister des dysplasies
anales.
Chez les patients à bon pronostic immuno-virologique, les stratégies thérapeutiques des lymphômes
se rapprochent désormais de celles proposées aux
patients immunocompétents.
Les sujets vivant avec le VIH, comme les acteurs de
santé, doivent être sensibilisés aux risques non seulement cardiovasculaires mais aussi néoplasiques du
tabagisme, ainsi qu'aux symptômes devant faire évoquer précocement le diagnostic de cancer du poumon.
Les actions de prévention et de sevrage doivent être
favorisées.
11.2. VHB
Soixante-dix pour cent des patients VIH+ ont des
marqueurs sérologiques d'infection par le VHB récente ou ancienne, mais une minorité d'entre eux a une
maladie active avec une réplication virale.
Le statut biologique précis de l'infection par le VHB
doit être déterminé chez les patients infectés par le
VIH. Il a pour but de reconnaître les patients ayant ou
ayant eu une réplication virale active, y compris lorsqu'ils reçoivent de la lamivudine.
Les sujets indemnes de tout marqueur biologique d’infection par le VHB doivent être largement vaccinés
s'ils ont le moindre facteur de risque.
L’évaluation de la gravité de l'hépatite B repose sur la
biopsie hépatique, mais on peut admettre que toute
réplication virale B doit faire l'objet d'un traitement.
Il n'est pas actuellement possible de proposer de
schéma standard et consensuel pour le traitement de
l'hépatite B chez les patients co-infectés. Les antirétroviraux actifs sur le VHB peuvent être utilisés associés entre eux ou à l'interféron. Le choix des médicaments est paradoxalement moins complexe pour les
patients relevant d'un traitement pour le VIH.
13. Vaccinations
Dans l'infection par le VIH :
- la réponse vaccinale est moins bonne que chez les
patients non infectés, en particulier lorsque le taux de
CD4 est inférieur à 500/mm3 et a fortiori inférieur à
200/mm3. La durée de la protection est plus courte
que dans la population générale,
- la majorité des vaccins peut induire une augmentation transitoire de la charge virale, qui semble sans
conséquence clinique péjorative,
- les vaccins vivants atténués sont en principe contreindiqués comme dans toutes les situations de déficit
de l'immunité cellulaire,
- la restauration immunitaire induite par les traitements antirétroviraux peut être associée à une
meilleure réponse vaccinale.
Chez les patients ayant un taux de CD4 supérieur à
200/mm3 les rappels de vaccinations universelles,
certaines vaccinations spécifiques (pneumocoque) et
les vaccinations destinées aux voyageurs peuvent
être envisagées sans risque.
12. Maladies opportunistes
et morbidité liées au VIH
Le BCG est contre-indiqué dans tous les cas, quel que
soit le statut immunitaire. Le vaccin de la fièvre jaune
doit être évité si les CD4 sont inférieurs à 200/mm3.
Chez les patients fortement immunodéprimés, il est
nécessaire de peser le rapport bénéfice/risque et il est
souvent préférable de s'abstenir.
Les infections opportunistes restent d'actualité, le
SIDA inaugural étant un mode encore fréquent de
découverte de l'infection par le VIH.
Dans la plupart des cas, les prophylaxies primaires et
secondaires des infections opportunistes peuvent être
interrompues sous traitement antirétroviral quand le
taux de lymphocytes T CD4+ est supérieur à
200/mm3 depuis au moins 6 mois.
13
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
La mise en route d'un traitement antituberculeux ou
antifungique impose de tenir compte des interactions
médicamenteuses avec les antirétroviraux.
Associations d’ARV
14. Primo-infection
Les patients infectés par VIH-2 doivent, si possible,
être inclus dans la cohorte ANRS-VIH-2 pour permettre de poursuivre les études de suivi thérapeutique et d'évolution à long terme.
Évaluation thérapeutique
La mise en route du traitement antirétroviral au cours
de la primo-infection par le VIH reste l'objet de
débats, bien que les traitements antirétroviraux aient
montré leur efficacité virologique, immunologique et
clinique dans cette indication.
16. Grossesse
Alors que jusqu'en 2000, la majorité des patients vus
au stade de primo-infection en France étaient traités,
on a assisté récemment à une diminution des prescriptions autour de 50 % (cohorte PRIMO ANRS) ; le
fait que l'on ait abandonné l'espoir de pouvoir éradiquer le virus à ce stade de l'infection et la fréquence
des effets indésirables sont sans doute en partie à
l'origine de cette évolution.
Actuellement, 60 % des femmes ont déjà été traitées
ou sont sous traitement antirétroviral au moment de
leur grossesse. La proposition systématique du dépistage de l'infection aux femmes enceintes permet
chaque année de découvrir de nouvelles séropositivités.
Le pourcentage d'enfants infectés nés de mères VIH+
s'est beaucoup réduit. Il est actuellement en France
de l'ordre de 1 à 2 %.
Une évaluation de la toxicité des antirétroviraux
(atteinte mitochondriale) chez les enfants exposés
aux antirétroviraux pendant la grossesse reste difficile. Elle est estimée à moins de 1 %.
La prescription d'une multithérapie chez une femme
enceinte doit tenir compte de l'analyse du bénéficerisque du traitement antirétroviral. Il est recommandé :
Au cours de la primo-infection symptomatique, le traitement est recommandé, d'autant plus que les symptômes sont plus marqués. Le traitement antirétroviral
recommandé est une association de trois antirétroviraux selon les mêmes règles de choix des médicaments que dans le cas de la mise en route d'un premier traitement chez un patient chronique.
La durée optimale du traitement ne peut être définie
actuellement. En cas de séroconversion récente
découverte en l'absence de tout symptôme clinique ou
après une primo-infection pauci-symptomatique, l'initiation d'une trithérapie n'est pas recommandée de
façon systématique. La réalisation d'un génotypage à
la recherche de mutations de résistance n'est pas
indispensable au choix du traitement mais elle est
recommandée, d'une part dans un but de surveillance
épidémiologique et d'autre part pour l'adaptation
secondaire du traitement (en cas de multi-résistance
ou de non réponse virologique à 3 mois).
- de renforcer la politique de proposition systématique
et non obligatoire du test VIH au cours du bilan prénatal en début de grossesse ; ceci permet de proposer systématiquement un traitement préventif de la
transmission du VIH de la mère à l'enfant,
- d'informer les femmes du bénéfice du traitement et
du risque de toxicité pour l'enfant des antirétroviraux
administrés pendant la grossesse,
- de considérer la grossesse chez une femme infectée
par le VIH comme une grossesse à risque au plan
médical devant être prise en charge par des équipes
multidisciplinaires spécialisées,
Dans tous les cas, compte tenu des incertitudes et des
besoins d'améliorer les connaissances, il est recommandé aux cliniciens et aux patients de privilégier à
chaque fois que cela est possible, l'inclusion dans des
essais thérapeutiques ou des études épidémiologiques (Cohorte PRIMO, Essai ANRS INTERPRIM).
- de poursuivre ou de débuter une multithérapie chez
les femmes ayant une indication de traitement pour
elles-mêmes, ou lorsqu'elles sont vues tardivement
en fin de grossesse,
- d'éviter l'association de d4T + ddi en raison du
risque accru d'acidose lactique,
- de réaliser, en cas de prise en charge très tardive au
moment du travail, un test VIH rapide et s'il est positif une perfusion d'AZT durant l'accouchement,
15. Infection par le VIH-2
L’infection à VIH-2, malgré une évolutivité plus lente
que VIH-1 et une charge virale quantitative plus
faible, se complique de pathologies indicatives de SIDA.
Le traitement est recommandé en présence de :
- de ne pas réaliser de césarienne programmée de
façon systématique, mais uniquement dans des situations bien individualisées,
- de prendre en compte le désir de grossesse ultérieure lors de la prescription du traitement antirétroviral, en particulier lors du traitement initial,
- signes cliniques (groupe B, SIDA),
- CD4 inférieurs à 350/mm3 (Il s'agit souvent de
patients africains).
- de notifier tout traitement antirétroviral prescrit
durant la grossesse à la pharmacie hospitalière,
La détection de l'ARN-VIH-2 plasmatique (au seuil de
250 copies/ml) doit faire rapprocher la surveillance
clinique et immunologique.
Le choix des antirétroviraux doit tenir compte de la
résistance naturelle du VIH-2 aux inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
- d’éviter les antirétroviraux comportant un risque de
fœtopathie : zalcitabine, efavirenz.
17. Infection par le VIH
chez l’enfant et l’adolescent
La technique de mesure de l'ARN-VIH-2 plasmatique
est actuellement disponible dans un petit nombre de
laboratoires de virologie (Groupe Virologie AC11). Il
est recommandé que cette technique reste limitée à
un nombre restreint de laboratoires.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Le nombre d'enfants infectés par le VIH vivant en
France n'est pas connu avec précision mais estimé à
moins de 1 000.
14
Grâce au traitement préventif de la transmission
mère-enfant durant la grossesse, environ 10 à 20
nouveau-nés infectés sont diagnostiqués chaque
année depuis 1999, auxquels il faut toutefois ajouter
les enfants nés en pays de forte endémie récemment
arrivés en France.
La complexité du traitement, l'évolution rapide des
connaissances impose que le suivi thérapeutique se
fasse dans - ou en étroite collaboration avec - un
centre spécialisé.
S'il existe quelques particularités pédiatriques d'utilisation des antirétroviraux, l'essentiel des connaissances reste toutefois extrapolé de l'expérience du
traitement des adultes, qu'il importe donc de bien
connaître avant de prendre en charge un enfant.
Par contre, les traitements antirétroviraux induisent
des effets indésirables différents chez les femmes, à
considérer pour une prise en charge au long cours.
Par ailleurs, chez une femme séropositive pour le VIH,
la maîtrise de la reproduction est particulièrement
importante. Si le préservatif, accepté et proposé par
la femme, est refusé par l'homme, une autre
méthode de contraception doit pouvoir être utilisée.
Le choix de celle-ci devra tenir compte des perturbations métaboliques liées à l'infection par le VIH et à
son traitement. Enfin, les désordres gynécologiques
sont fréquents chez les femmes infectées par le VIH
et pour nombre d'entre elles, le frottis cervico-vaginal
présente des anomalies cellulaires. Il y a donc bien
lieu de considérer les femmes dans leurs spécificités
pour la prise en charge de cette maladie au long cours.
Les conséquences à long terme de l'exposition des
antirétroviraux durant la période embryonnaire et/ou
fœtale ne sont pas connues avec précision mais la
possibilité d'une dysfonction mitochondriale à expression neurologique est désormais bien démontrée dans
la cohorte française.
La différence de charge virale entre hommes et
femmes n'a pas d'impact sur les décisions thérapeutiques chez les femmes.
Chaque femme devra être clairement informée de la
possible masculinisation de sa silhouette sous traitement antirétroviral.
En cas de traitement préventif de la transmission virale, le diagnostic est peu fiable tant que l'enfant est
sous traitement antirétroviral. La recherche du virus
doit être effectuée à la naissance, à 1, 3 et 6 mois.
Sous traitement antirétroviral, la baisse de la mortalité et de la morbidité de l'infection à VIH chez l'enfant
infecté est majeure.
La question d'une contraception efficace, c'est-à-dire
répondant aux deux objectifs de prévention de la
grossesse non désirée et de prévention de la transmission sexuelle du VIH, devra être abordée chez
toutes les femmes séropositives pour le VIH.
Toute femme dont la contraception est assurée par les
préservatifs doit recevoir une information sur la
contraception d'urgence (pilule du lendemain).
Les difficultés d'adhérence à des associations complexes et parfois mal tolérées ainsi que des dosages
insuffisants sont à l'origine de la plupart des résultats
virologiques insuffisants. Récemment, il a été observé
une amélioration très substantielle des résultats virologiques, notamment pour les enfants dont la première multithérapie a été initiée récemment. Un meilleur
accompagnement de l'enfant et de la famille aux différentes phases du traitement - bref une meilleure
prescription - rendent compte de ces progrès.
Il est recommandé :
- de proposer un suivi gynécologique régulier aux
femmes séropositives,
- de choisir, s'il en est besoin, une contraception efficace et adaptée à chaque femme,
- de mettre en place des structures de soins facilement accessibles.
Il n'y a aucune donnée pour argumenter le choix d'un
traitement précoce ou différé.
19. Désir d'enfant et assistance
médicale à la procréation
La plupart des nourrissons infectés aujourd'hui naissent de mères vivant dans des conditions de grande
précarité matérielle, psychologique et administrative,
le plus souvent responsables de l'échec de la prophylaxie. Si ces grandes difficultés ne doivent pas influencer la décision ou non de traiter, elles en compliquent
singulièrement la mise en oeuvre.
La possibilité d'accéder à l'assistance médicale à la
procréation pour les couples concernés par le VIH
représente un progrès important. Il importe que les
médecins puissent informer et orienter leurs patients
intéressés par cette prise en charge.
Le nombre limité de centres, les délais souvent très
longs, font qu'en pratique cette prise en charge est
encore problématique et doit être améliorée.
Comme chez l'adulte, l'observance en pédiatrie est un
paramètre essentiel de succès du traitement. Le point
majeur est certainement la préparation de l'enfant et
de sa famille à l'éventualité du traitement, et l'adhésion profonde de ceux-ci au projet thérapeutique.
Il faut attendre le stade de la pensée formelle, après
12 ans, pour que l'enfant puisse concevoir le mécanisme de la contamination et envisager la coexistence de plusieurs causes responsables d'un dysfonctionnement interne. C'est donc une période propice pour
fournir une information à l'enfant.
Le projet parental qui est souvent exprimé par des
couples séro-différents ou séroconcordants peut
maintenant être accompagné et orienté vers des sites
effectuant la prise en charge par technique d'assistance médicale à la procréation. Plusieurs possibilités
s'offrent aux couples, permettant une prise en charge individualisée, voire adaptée à d'éventuels problèmes de fertilité masculine ou féminine.
Dans tous les cas, une équipe pluridisciplinaire intervient en coordination avec le médecin référent pour aider
les couples à réaliser leur projet dans les conditions les
plus adaptées, tout en maintenant des pratiques de prévention de transmission du VIH au sein du couple.
18. Femmes et VIH
La progression de l'infection par le VIH vers le SIDA et
la réponse aux traitements antirétroviraux sont identiques chez les hommes et chez les femmes.
15
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
20. Prise en charge des accidents
d'exposition au VIH
3) Sur les modalités du traitement :
- la mise à disposition dans les structures de prise en
charge des accidents d’exposition au VIH de “trousses
d’urgence” composées d’un traitement antirétroviral
prophylactique standardisé pour une durée de 3 à 4
jours, en dehors de toute situation nécessitant un
traitement post-exposition adapté au traitement de la
personne source,
Les modalités de prise en charge des accidents d'exposition au VIH sont définies par la circulaire
DGS/DH/DRT/DSS n° 98/228 du 9 avril 1998, toujours en vigueur.
L’évaluation nationale de ce dispositif initialement
prévu dans la circulaire a été réalisée par l'InVS.
L’évaluation qui portait sur 6 902 expositions déclarées a notamment montré que :
- la base de ce traitement standardisé devrait comporter une trithérapie de 2 INTI et d’1 IP ; elle devrait
éviter, pour des raisons de tolérance, les médicaments suivants : l’abacavir (hypersensibilité), la névirapine (hépatite et toxidermie), l’efavirenz (troubles
psychiatriques aigus), l’indinavir (colique néphrétique), l’association d4T-ddI (acidose lactique),
- la prophylaxie était proportionnellement prescrite
aussi souvent pour des expositions professionnelles
que sexuelles (43 % et 42 %) ; dans la très grande
majorité des cas d'exposition sexuelle, le statut sérologique de la personne source était inconnu,
- le traitement prophylactique post-exposition peut
différer du traitement standardisé sur avis d’un médecin référent,
- des symptômes d'intolérance aux traitements ont
été observés, imposant un arrêt de celui-ci chez 9 %
des sujets, et 13 accidents graves ont été notifiés,
- un suivi complet à 4 mois a été documenté pour seulement 20 % des personnes exposées,
- le traitement devra être initié le plus tôt possible, de
façon optimale dans les 4 premières heures et au plus
tard dans les 48 heures suivant l’exposition et devra
être maintenu pendant 4 semaines,
Par ailleurs, il n'y a pas eu dans la littérature de données scientifiques nouvelles quant à l'efficacité du
traitement post-exposition.
Références bibliographiques
- enfin, les dispositifs mis en place ont été très hétérogènes.
- il est proposé de réduire le suivi sérologique du sujet
exposé à une période de 4 mois.
1 - Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA et al. Hepatotoxicity in
HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretrovirai therapy. AIDS 2001 ; 15 : 1261-8.
2 - Nunez M, Rodriguez-Rosado R, Soriano V et al. The SENC
Trial : Spanish Efavirenz vs Nevirapine comparison trial.
Preliminary results of a prospective, randomized, controlled,
open-label study in HIV+ naive individuals. 40th Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000 ,
abstract 472 : 277.
3 - Phillips AN, Staszewski S, Weber R et al. HIV viral load
res-ponse to antiretroviral therapy according to the baseline
CD4 ceil count and viral load. JAMA 2001 ; 286 : 2560-7.
4 - Raffi F, Reliquet V, Podzamcer D et aL Efficacy of nevirapine-based HAART in HIV-1-infected, treatment-naive persons with high and low baseline viral loads. HIV Clin Trials
2001 ; 2 : 317-22.
5 - Staszewski S, Keiser P, Montaner J et al. Abacavir-lamivu-dine-zidovudine vs indinavir-larnivudine-zidovudine in
antiretroviral-naive HIV-infected adults : A randomized equivalence trial. JAMA 2001 ; 285 : 1155-63.
6 - Staszewski S, Morales-Ramirez J. Tashima KT et al.
Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus
indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the
treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N
Engl J Med 1999 ; 341 :1865-73.
7 - Sulkowski MS, Thomas DL, Metha SH et al.
Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenzcontaining antiretroviral therapy : role of hepatitis C and B
infections. Hepatology 2002 ; 35 : 182-9.
8 - Ungsedhapand C, Kroon ED, Suwanagool S et al. A randomized, open-label, comparative trial of zidovudine plus
lamivudine versus zidovudine plus lamivudine plus didanosine in antiretroviral-naive HIV-1-infected Thai patients. J
Acquir Immune Defic Syndr 2001 ; 27 : 116-23.
9 - Zhang L, Chung C, Hu BS. et al. Genetic characterization
of rebounding HIV-1 after cessation of highly active antiretroviral therapy. J Clin Invest 2000 ; 106 : 839-45.
Ce constat a conduit la DGS à confier à un groupe de
travail piloté par l'AFSSAPS une mission d'expertise
destinée à l'optimisation de la prise en charge de ces
accidents d'exposition au VIH
Les principaux points et éléments d'orientation de ce
groupe de travail, en cours de finalisation, sur lesquels devrait s'appuyer la future circulaire, sont les
suivants :
1) Sur le dispositif de prise en charge :
- une coopération plus étroite entre les médecins
urgentistes, les CISIH, les CDAG et la Médecine du
Travail,
- la suggestion de mise en place et de contractualisation d'astreintes téléphoniques par des médecins référents pour le VIH, afin d'aider dans la décision thérapeutique tout professionnel de santé confronté à la
prise en charge d'un accident d'exposition au VIH,
- l'amélioration de la qualité de l'accueil, du suivi, du
soutien, de l'information sur les effets indésirables et
des messages de prévention proposés à l'occasion de
la prise en charge de ces accidents,
- la nécessité d’engager une large campagne de prévention et d’information auprès du grand public sur la
prise en charge et la prévention des accidents d’exposition au VIH.
2) Sur les indications au traitement :
- la mise à disposition dans les structures de tests
rapides de dépistage du VIH ou grilles d’aide à la décision thérapeutique établies par type d’exposition,
pour les situations les plus simples ; ces grilles ne
pouvant être exhaustives, l’avis d’un médecin référent
est nécessaire pour toute situation particulière.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
10 - Zhang L, Ramratanam B, Tenner-Racz K et al.
Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving
combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999 ; 340 :
1605-13.
16
Associations d’ARV
2. Associations d’antirétroviraux
recommandées ou en alternative
DE LECTURE DES FICHES
Ce Dossier du CNHIM sur les “Principales associations
d’antirétroviraux dans le traitement des infections à VIH”, à
destination des professionnels de santé, traite de
façon pratique des principaux éléments pouvant intervenir dans la prise en charge thérapeutique des
patients infectés par le VIH.
Il est présenté sous forme de fiche-association décrivant de manière synthétique et pragmatique l’utilisation d’une association d’antirétroviraux (tri ou quadrithérapie) dans le traitement de l’infection à VIH.
Ces fiches ne constituent pas des recommandations
mais relèvent de la pratique des auteurs compte tenu
des données de la littérature et des mentions légales des RCP.
Le choix des auteurs a été de décrire les associations
antirétrovirales retrouvées parmi les associations
pouvant être prescrites à partir des recommandations
du groupe d’experts français - choix préférentiel ou
alternative possible -, et les associations recommandées par les experts nord-américains.
Cependant, ces possibilités conduisent à différentes
associations qui ne sont pas toutes conseillées en première ligne de traitement, ni utilisées avec la même
fréquence.
Certaines sont conseillées et très utilisées, d’autres
moins, d’autres quasiment pas voire pas du tout.
Enfin certaines ne devraient plus l’être en raison
notamment de leurs contraintes ou de leur toxicité.
Toutefois, toutes peuvent être rencontrées en pratique.
Les équivalences entre noms de spécialités, substances actives et sigles, figurent à l’annexe 1.
Les niveaux de validation des associations d’antirétroviraux étudiées figurent à l’annexe 2.
Ainsi, figurent dans ce document des associations comportant de l’amprénavir sans boostage par des doses
additionnelles de ritonavir, qui ne peuvent donc pas
être recommandées ni proposées en alternative.
Il s’agit des associations :
- AGENERASE® + EPIVIR® + VIDEX®,
- AGENERASE® + EPIVIR® + ZIAGEN®,
- AGENERASE® + VIDEX® + ZERIT®,
La liste des associations étudiées avec classées par
substances actives figure à l’annexe 3.
Les mentions légales des médicaments antirétroviraux
sont détaillées dans les annexes en fin de document.
1. Composition d’une fiche
ne fait pas partie des INTI recommandés par le
groupe d’experts français, bien que présent dans les
associations suivantes :
- AGENERASE® + HIVID® + NORVIR® + RETROVIR®,
- AGENERASE® + NORVIR® + RETROVIR®,
- HIVID® + RETROVIR® + VIREAD®.
HIVID®
Chaque fiche-association est structurée avec les
rubriques suivantes :
- une brève introduction descriptive, indiquant notamment le niveau de recommandation retenu par le
groupe d’experts et/ou par les experts nord-américains,
Les associations de deux INTI et de FORTOVASE® ne
sont pas recommandées en France en raison du
nombre élevé d’unités de prise et de la moins bonne
tolérance du FORTOVASE® comparativement à l’INVIRASE®.
Sont concernées les associations suivantes :
- EPIVIR® + FORTOVASE® + VIDEX®,
- EPIVIR® + FORTOVASE® + ZIAGEN®,
- FORTOVASE® + VIDEX® + ZERIT®.
- un tableau permettant de visualiser les posologies
usuelles et les rythmes d’administration pour chaque
antirétroviral de l’association,
- un rappel des principales études cliniques dans lesquelles l’association, ou ses composants, ont été étudiés,
- un rappel des contre-indications, des interactions
médicamenteuses cliniquement significatives et des
principaux effets indésirables,
L’interaction existant entre le ténofovir et la didanosine pose le problème du bien fondé des associations
suivantes :
- EPIVIR® + VIDEX + VIREAD®,
- RETROVIR® + VIDEX® + VIREAD®,
- VIDEX® + VIREAD® + ZERIT®.
- les avantages et inconvénients potentiels de l’association,
- les points forts d’un point de vue pratique du choix
de telle ou telle association.
2. Choix des associations
Seize antirétroviraux bénéficient d’une AMM fin 2002.
Les différentes combinaisons possibles tant entre
classes qu’entre substances actives sont trop nombreuses pour permettre une analyse exhaustive de
chacune d’entre elles. De plus, le choix d’utilisation
d’un type d’association ou d’une association donnée
fait déjà l’objet de recommandations issues de
groupes d’experts internationaux, notamment français et anglo-saxons, après analyse critique de la littérature.
Remarques
- Cas du ténofovir
La disponibilité récente de ce nouvel antirétroviral, qui
a obtenu son AMM début 2002, explique qu’il ne soit
pas recommandé par les experts français. Cependant,
le comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) de
l’Agence européenne vient de donner un avis favorable à son utilisation en première intention.
17
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
MODE
Associations d’ARV
8. Effets indésirables
Dans un souci d’actualisation, les auteurs ont décrit
quelques associations où le ténofovir est en pratique
déjà largement utilisé.
Dans chaque fiche-association, sont rappelés les principaux organes touchés par les effets indésirables des
spécialités composant l’association étudiée : ceux-ci
sont développées dans l’annexe 11.
Évaluation thérapeutique
- Associations non étudiées
Les associations non étudiées ici ne font simplement
pas partie des associations actuellement recommandées, sans préjuger de leur niveau de recommandation ultérieur, et ne sont pas forcément déconseillées.
Tout traitement antirétroviral doit rester établi en
fonction de l’état clinique et des paramètres biologiques et virologiques du patient.
Pour la plupart, l’étude de causalité n’a pu formellement distinguer la responsabilité des antirétroviraux
administrés, de celle des autres médicaments pris
simultanément, ou celle liée à l’évolution de l’infection
par le VIH.
Précisions :
3. Plans de prise
- Type de thérapie
L’usage dans le traitement de l’infection à VIH est de
tenir compte exclusivement du nombre de substances
actives à visée antirétrovirale pour désigner le type de
thérapie. Ainsi, une association comportant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
et un inhibiteur de la protéase virale (IP) est considérée comme une trithérapie, de même qu’une association composée de 2 INTI et un IP renforcé par une
"mini dose" de ritonavir (ce second IP n’intervenant
que sur le métabolisme du premier IP et n’ayant pas
d’activité antirétrovirale à cette mini dose). Ces deux
associations mettent en jeu respectivement 3 et 4
substances pharmacologiquement actives mais toutes
deux sont considérées comme des trithérapies antirétrovirales puisque les substances qui seront effectivement actives sur le VIH sont au nombre de trois dans
les deux cas.
Les plans de prise mentionnés sont donnés à titre
indicatif. Ils peuvent bien évidemment être modifiés
pour s’adapter au mieux à la situation particulière et
au mode de vie de chaque patient. De plus, les
horaires de prise mentionnés peuvent ne pas correspondre strictement aux intervalles horaires indiqués
dans les RCP car ils correspondent à une utilisation
rencontrée en pratique dans le but premier de favoriser l’observance tout en respectant l’efficacité du traitement.
Ainsi, certains antirétroviraux pouvant être administrés sans contraintes alimentaires ne figurent pas toujours aux mêmes horaires dans les plans de prise.
Tout en respectant au mieux les intervalles requis
entre les prises, leur absence de contraintes alimentaires est mise à profit pour s’ajuster aux contraintes
éventuelles des autres antirétroviraux de l’association
afin d’alléger la charge du patient en nombre de prises
quotidiennes.
Il convient de garder à l’esprit cette distinction entre
substance pharmacologiquement active et substance
active sur le plan antirétroviral lors de la désignation
des plurithérapies.
Afin d’éviter toute confusion, les auteurs ont utilisé le
nombre de médicaments associés (substances pharmacologiquement actives) pour désigner le type de
thérapie.
4. Études cliniques
Dans chaque fiche-association, sont rappelées les
principales études cliniques concernant l’association
étudiée : celles-ci sont développées dans l’annexe 9.
- Résistance
Les données concernant la résistance aux antirétroviraux rapportées dans l’annexe 5 sont celles figurant à
l’AMM. Ces données peuvent être périmées. Le but de
ce Dossier du CNHIM n’étant pas une étude virologique approfondie des phénomènes de résistance, le
lecteur est invité à se reporter aux derniers algorithmes établis par l’ANRS.
5. Interactions médicamenteuses
Dans chaque fiche-association, sont rappelées les
principales interactions médicamenteuses cliniquement significatives retenues par le Groupe de Travail
Interactions Médicamenteuses de l’Agence française de
sécurité sanitaire des produits de santé, pour chaque spécialité composant l’association étudiée : celles-ci sont
développées dans l’annexe 10.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Enfin, un classement des associations par ordre croissant de contrainte (nombre de prises journalières,
nombre de médicaments, contraintes alimentaires)
est dressé à l’annexe 12.
18
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et d’1 IP (amprénavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
* Prodrogue de l'amprénavir
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Amprénavir/ritonavir
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Le renforcement de l’amprénavir par le ritonavir est
quasi systématique.
L’association amprénavir (600 mg, soit 4 capsules) et
ritonavir (100 mg , soit 1 capsule), deux fois par jour,
est largement utilisée. Elle permet de diminuer de
moitié la posologie de l’amprénavir utilisé seul. En
effet, la pharmacocinétique de l’amprénavir est significativement améliorée par l’ajout de petites doses de
ritonavir.
L’ajustement de la dose nécessaire d’inhibiteur de
protéase peut être effectué par dosage de ses concentrations plasmatiques.
1. Études cliniques
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents. Son efficacité a été démontrée dans de
nombreux essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Plan de prise
Médicaments
AGENERASE®
capsule
150 mg
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
NORVIR®
capsule
100 mg
Posologie
Adulte et adolescent
600 mg x 2/j
(associé à NORVIR®)
Adulte et adolescent
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
4
—
—
—
4
—
—
1
—
—
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
19
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / COMBIVIR® /NORVIR®
amprénavir (APV) / zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV)
Associations d’ARV
2. Contre-indications
La pharmacocinétique de cette association est similaire qu’elle soit administrée en 2 fois (soit respectivement 4 et 1 capsules x 2) ou en une fois par jour (soit
respectivement 8 et 2 capsules) (112).
2.1. Amprénavir
- Hypersensibilité connue à l’amprénavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Évaluation thérapeutique
1.3. Zidovudine/lamivudine
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Zidovudine/lamivudine
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée
(COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et
sans contraintes alimentaires.
2.3. Ritonavir
COMBIVIR®
est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.4. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
20
Associations d’ARV
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires,
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
3.2. Zidovudine/lamivudine
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
4.3. Ritonavir
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
3.3. Ritonavir
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
5. Avantages de l’association
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4. Principaux effets indésirables
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
4.1. Amprénavir
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles cutanées.
- Troubles neurologiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
4.2. zidovudine/lamivudine
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales et des anomalies métaboliques à
long terme, sont souvent observés.
21
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine, obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler les doses en cas de mauvaise tolérance (effets indésirables dose-dépendants pour la zidovudine), lors d’insuffisance rénale ou en cas d’utilisation en pédiatrie. Si
un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances
actives sous forme de leurs spécialités respectives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
22
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, lamivudine) et d’1 IP (amprénavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents.
Son efficacité a été démontrée dans de nombreux
essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
600 mg x 2/j
(associé à NORVIR®)
—
4
—
—
—
4
—
300 mg x 1/j
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
—
1
1
AGENERASE®
Adulte et adolescent
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
capsule
150 mg
cp 300 mg
cp 150 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
ou
150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
23
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / EPIVIR® /NORVIR® / VIDEX®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
2. Contre-indications
* Prodrogue de l'amprénavir
Évaluation thérapeutique
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
2.1. Amprénavir
- Hypersensibilité connue à l’amprénavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
1.2. Amprénavir/ritonavir
Le renforcement de l’amprénavir par le ritonavir est
quasi systématique.
L’association amprénavir (600 mg, soit 4 capsules) et
ritonavir (100 mg , soit 1 capsule), deux fois par jour,
est largement utilisée. Elle permet de diminuer de
moitié la posologie de l’amprénavir utilisé seul. En
effet, la pharmacocinétique de l’amprénavir est significativement améliorée par l’ajout de petites doses de
ritonavir.
L’ajustement de la dose nécessaire d’inhibiteur de
protéase peut être effectué par dosage de ses concentrations plasmatiques.
La pharmacocinétique de cette association est similaire qu’elle soit administrée en 2 fois (soit respectivement 4 et 1 capsules x 2) ou en une fois par jour (soit
respectivement 8 et 2 capsules) (112).
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Lamivudine
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
1.3. Lamivudine/didanosine
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.4. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
2.4. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélules gastrorésistantes : enfant de moins de 6 ans
en raison du risque de fausse-route (gélules).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
24
Associations d’ARV
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
- Troubles respiratoires.
4.3. Ritonavir
3.2. Lamivudine
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Association déconseillée : zalcitabine.
3.3. Ritonavir
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
4.4. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3.4. Didanosine
- Troubles pancréatiques.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Troubles neurologiques.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
5. Avantages de l’association
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4.1. Amprénavir
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles cutanées.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles psychiatriques.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles neurologiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
4.2. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles gastro-intestinaux.
25
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles cutanés.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine était administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117). Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
7.4.
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
26
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (stavudine, lamivudine) et d’1 IP (amprénavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents.
Son efficacité a été démontrée dans de nombreux
essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
* Prodrogue de l'amprénavir
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
600 mg x 2/j
(associé à NORVIR®)
—
4
—
—
—
4
—
300 mg x 1/j
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
1
—
—
—
1
1
AGENERASE®
Adulte et adolescent
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
capsule
150 mg
cp 300 mg
cp 150 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
ou
150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
27
1
au dîner
ou au coucher
—
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / EPIVIR® /NORVIR® / ZERIT®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
1.2. Amprénavir/ritonavir
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
Le renforcement de l’amprénavir par le ritonavir est
quasi systématique.
L’association amprénavir (600 mg, soit 4 capsules) et
ritonavir (100 mg , soit 1 capsule), deux fois par jour,
est largement utilisée. Elle permet de diminuer de
moitié la posologie de l’amprénavir utilisé seul. En
effet, la pharmacocinétique de l’amprénavir est significativement améliorée par l’ajout de petites doses de
ritonavir.
L’ajustement de la dose nécessaire d’inhibiteur de
protéase peut être effectué par dosage de ses concentrations plasmatiques.
La pharmacocinétique de cette association est similaire qu’elle soit administrée en 2 fois (soit respectivement 4 et 1 capsules x 2) ou en une fois par jour (soit
respectivement 8 et 2 capsules) (112).
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Lamivudine
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
1.3. Stavudine/lamivudine
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.4. Ritonavir
2.4. Stavudine
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
2. Contre-indications
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
2.1. Amprénavir
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
- Hypersensibilité connue à l’amprénavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
28
Associations d’ARV
3.2. Lamivudine
4.3. Ritonavir
Association déconseillée : zalcitabine.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3.3. Ritonavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles hématologiques.
4.4. Stavudine
3.4. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Troubles pancréatiques.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
4.1. Amprénavir
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
5. Avantages de l’association
- Troubles cutanées.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Troubles neurologiques.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4.2. Lamivudine
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI .
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles cutanés.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
29
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles système nerveux.
Associations d’ARV
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
EPIVIR®
*
NORVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
30
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et d’1 IP (amprénavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents. Son efficacité a été démontrée dans de nombreux essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
* Prodrogue de l'amprénavir
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
600 mg x 2/j
(associé à NORVIR®)
—
4
—
—
—
4
—
300 mg x 1/j
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
—
—
—
1
—
AGENERASE®
Adulte et adolescent
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
capsule
150 mg
cp 300 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
ZIAGEN®
cp
300 mg
ou
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
300 mg x 2/j
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
31
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / EPIVIR® /NORVIR® / ZIAGEN®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / abacavir (ABC)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
1.2. Amprénavir/ritonavir
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Le renforcement de l’amprénavir par le ritonavir est
quasi systématique.
L’association amprénavir (600 mg, soit 4 capsules) et
ritonavir (100 mg , soit 1 capsule), deux fois par jour,
est largement utilisée. Elle permet de diminuer de
moitié la posologie de l’amprénavir utilisé seul. En
effet, la pharmacocinétique de l’amprénavir est significativement améliorée par l’ajout de petites doses de
ritonavir.
L’ajustement de la dose nécessaire d’inhibiteur de
protéase peut être effectué par dosage de ses concentrations plasmatiques.
La pharmacocinétique de cette association est similaire qu’elle soit administrée en 2 fois (soit respectivement 4 et 1 capsules x 2) ou en une fois par jour (soit
respectivement 8 et 2 capsules) (112).
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305309).
2. Contre-indications
2.1. Amprénavir
- Hypersensibilité connue à l’amprénavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
1.3. Abacavir/lamivudine
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
L’association abacavir/lamivudine implique 2 INTI
puissants et relativement bien tolérés (incluant le
risque d’hypersensibilité à l’abacavir). Elle a un faible
potentiel de lipodystrophie, toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Lamivudine
1.4. Ritonavir
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.4. Abacavir
1.5. Abacavir
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Insuffisance hépatique sévère.
32
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
4.2. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
3.1. Amprénavir
- Troubles musculo-squelettiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
4.3. Ritonavir
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
3.2. Lamivudine
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
3.3. Ritonavir
- Anomalies biologiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles hématologiques.
4.4. Abacavir
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Hypersensibilité.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Pancréatite.
3.4. Abacavir
5. Avantages de l’association
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
- L’association de 2 INTI et de 2 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4.1. Amprénavir
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles cutanées.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles neurologiques.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
33
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles hématologiques.
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
Évaluation thérapeutique
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
En pratique
* AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
EPIVIR®
*
NORVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
34
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, didanosine) et 1 IP (amprénavir).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes
d’experts internationaux (5, 19, 36, 114), pour le traitement initial.
Cependant, l’utilisation de l’amprénavir sans renforcement de sa pharmacocinétique n’est pas recommandée par
l’AMM européenne qui conseille son renforcement systématique par le ritonavir.
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1. Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
1.1. Amprénavir
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
* Études cliniques
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents. Son efficacité a été démontrée dans de
nombreux essais chez le patient naïf de traitement par
IP.Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
AGENERASE®
Adulte et adolescent
capsule
50 mg
Enfant
capsule
150 mg
sol buv
15 mg/ml
1200 mg x 2/j
20 mg/kg x 2/j
ou
17 mg (1,1 ml)/kg x 3/j
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
Enfant
cp 300 mg
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
300 mg x 1/j
ou
4 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
8
—
—
—
8
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
au dîner
ou au coucher
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
35
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / EPIVIR® / VIDEX®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Évaluation thérapeutique
* Prodrogue de l'amprénavir
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
3.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
1.2. Lamivudine/didanosine
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
2.1. Amprénavir
- Capsules et solution buvable : hypersensibilité connue
à l’amprénavir ou à l'un des excipients de la spécialité.
3.2. Lamivudine
- Solution buvable :
. en raison du risque potentiel de toxicité (crises
convulsives, obnubilations, tachycardie, hyperosmolarité,
acidose lactique, toxicité rénale et hémolyse) dû à la quantité élevée de propylène glycol (excipient), la solution
buvable est contre-indiquée chez les nouveau-nés et
les enfants de moins de 4 ans, les femmes enceintes,
les patients ayant une insuffisance ou une défaillance
hépatique et les patients ayant une défaillance rénale ;
. patients traités par disulfirame, ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex :
métronidazole), ou par des préparations contenant de
l'alcool (ex : solution buvable de ritonavir) ou du propylène glycol.
Association déconseillée : zalcitabine.
3.3. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
4. Principaux effets indésirables
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Amprénavir
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
2.2. Lamivudine
- Troubles cutanées.
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles neurologiques.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
2.3. Didanosine
4.2. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Troubles gastro-intestinaux.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
36
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
4.3. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois
difficiles à long terme car il comporte plusieurs prises
journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles pancréatiques.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
5. Avantages de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
En pratique
*
AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
EPIVIR®
*
VIDEX®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
37
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles neurologiques.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / EPIVIR® / ZIAGEN®
amprénavir (APV) / lamivudine (3TC) / abacavir (ABC)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et d’1 IP (amprénavir).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes
d’experts internationaux (5, 19, 36, 114), pour le traitement initial.
Cependant, l’utilisation de l’amprénavir sans renforcement de sa pharmacocinétique n’est pas recommandée par
l’AMM européenne qui conseille son renforcement systématique par le ritonavir.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents.
Son efficacité a été démontrée dans de nombreux
essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
AGENERASE®
Adulte et adolescent
capsule
150 mg
capsule
50 mg
sol buv
15 mg/ml
EPIVIR®
cp 300 mg
1200 mg x 2/j
Enfant
20 mg/kg x 2/j
ou
17 mg (1,1 ml)/kg x 3/j
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
Enfant
ZIAGEN®
Adulte et adolescent
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
8
—
—
—
8
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
prise
—
prise
prise
prise
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
38
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
* Prodrogue de l'amprénavir
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam, midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
1.2. Abacavir/lamivudine
L’association abacavir/lamivudine implique 2 INTI
puissants et relativement bien tolérés (incluant le
risque d’hypersensibilité à l’abacavir). Elle a un faible
potentiel de lipodystrophie, toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
1.3. Abacavir
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants. Il entraîne une
réduction de 1,5 log10 de la charge virale lors d’administration en monothérapie chez les patients naïfs.
Son activité est moins marquée chez les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
2.3. Abacavir
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
Remarque : Les traitements de sauvetage associant
l’amprénavir à l’abacavir et l’efavirenz paraissent inefficaces chez les patients lourdement prétraités (23)
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA 3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/ Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305309).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
3.1. Amprénavir
2.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
- Capsules et solution buvable : hypersensibilité connue
à l’amprénavir ou à l'un des excipients de la spécialité.
- Solution buvable :
. en raison du risque potentiel de toxicité (crises
convulsives, obnubilations, tachycardie, hyperosmolarité,
acidose lactique, toxicité rénale et hémolyse) dû à la quantité élevée de propylène glycol (excipient), la solution
buvable est contre-indiquée chez les nouveau-nés et
les enfants de moins de 4 ans, les femmes enceintes,
les patients ayant une insuffisance ou une défaillance
hépatique et les patients ayant une défaillance rénale ;
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
39
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
. patients traités par disulfirame, ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex :
métronidazole), ou par des préparations contenant de
l'alcool (ex : solution buvable de ritonavir) ou du propylène glycol.
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude.
Ses caractéristiques galéniques et sa tolérance
devraient favoriser l’acceptation du traitement et
son observance.
Associations d’ARV
3.2. Lamivudine
4.3. Abacavir
3.3. Abacavir
- Hypersensibilité.
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : zalcitabine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles gastro-intestinaux.
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
- Pancréatite.
4. Principaux effets indésirables
5. Avantages de l’association
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996.
Elle présente une efficacité antirétrovirale à long
terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus
réservoirs de virus et chez les patients à un stade
avancé de la maladie.
4.1. Amprénavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles cutanées.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles neurologiques.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
6. Inconvénients de l’association
4.2. Lamivudine
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Troubles cutanés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
40
Associations d’ARV
En pratique
*
AGENERASE®
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
EPIVIR®
*
ZIAGEN®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
41
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / HIVID® /NORVIR® / RETROVIR®
amprénavir (APV) / zalcitabine (ddC) / ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, zalcitabine) et d’1 IP (amprénavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Son efficacité a été démontrée dans de nombreux
essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
* Prodrogue de l'amprénavir
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Amprénavir/ritonavir
1. Études cliniques
Le renforcement de l’amprénavir par le ritonavir est
quasi systématique.
L’association amprénavir (600 mg, soit 4 capsules) et
ritonavir (100 mg , soit 1 capsule), deux fois par jour,
est largement utilisée.
1.1. Amprénavir
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
AGENERASE®
Adulte et adolescent
HIVID®
Adulte et adolescent*
capsule
150 mg
cp 0,750 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
600 mg x 2/j
(associé à NORVIR®)
0,750 mg x 3/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
4
—
—
—
4
—
—
1
—
1
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
—
—
—
1
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
42
Associations d’ARV
Elle permet de diminuer de moitié la posologie de
l’amprénavir utilisé seul. En effet, la pharmacocinétique de l’amprénavir est significativement améliorée
par l’ajout de petites doses de ritonavir.
L’ajustement de la dose nécessaire d’inhibiteur de
protéase peut être effectué par dosage de ses concentrations plasmatiques.
La pharmacocinétique de cette association est similaire qu’elle soit administrée en 2 fois (soit respectivement 4 et 1 capsules x 2) ou en une fois par jour (soit
respectivement 8 et 2 capsules) (112).
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Hypersensibilité connue à la zalcitabine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Grossesse.
2.3. Ritonavir
1.3. Zalcitabine/zidovudine
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Cette association est peu utilisée, du fait de sa
- Insuffisance hépatique sévère.
modeste efficacité chez les patients naïfs (4, 8).
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
1.4. Ritonavir
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.4. Zidovudine
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
1.5. Zidovudine
La zidovudine a été le premier antirétroviral commercialisé, en 1987. Utilisée en monothérapie elle a
démontré une amélioration clinique transitoire (16, 30).
3.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
2. Contre-indications
2.1. Amprénavir
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
- Hypersensibilité connue à l’amprénavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
43
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
2.2. Zalcitabine
Associations d’ARV
3.2. Zalcitabine
- Troubles hématologiques.
Association déconseillée : lamivudine ; stavudine.
- Troubles métaboliques et de la nutrition.
- Troubles hépatiques.
- Troubles de l’appareil locomoteur.
Évaluation thérapeutique
Précaution d'emploi : didanosine ; ganciclovir ; pentamidine (voie parentérale), thalidomide.
- Troubles du psychisme.
- Troubles de l’appareil respiratoire.
3.3. Ritonavir
- Troubles de la peau et des phanères.
- Troubles des organes des sens.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles de l’appareil urinaire.
4.3. Ritonavir
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
3.4. Zidovudine
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Anomalies biologiques.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Troubles hématologiques.
4.4. Zidovudine
4. Principaux effets indésirables
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles hématologiques.
- Troubles cardiovasculaires.
4.1. Amprénavir
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculosquelettiques.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Troubles cutanées.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Troubles neurologiques.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
5. Avantages de l’association
4.2. Zalcitabine
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Neuropathie périphérique : principal effet indésirable.
- Troubles généraux.
- Troubles cardiovasculaires.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles du système nerveux et périphérique.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles appareil digestif.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
44
Associations d’ARV
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois
difficiles à long terme car il comporte plusieurs prises
journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
HIVID®
Parmi les INTI, la zalcitabine est un peu marginalisée en raison de la contrainte de 3 prises quotidiennes et d’une incidence élevée de neuropathies périphériques. Cette contrainte pourrait être améliorée
par une administration de 1,125 mg x 2/j (2) ; un recul insuffisant et le faible nombre de patients traités
rendent difficile une conclusion sur l’efficacité de cette posologie.
L’association de la zalcitabine avec d’autres INTI potentiellement neurotoxiques tels que la didanosine
ou la stavudine est déconseillée.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
45
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® /NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
amprénavir (APV) / ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et d’1 IP (amprénavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les
plus récents.
Son efficacité a été démontrée dans de nombreux
essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
* Prodrogue de l'amprénavir
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
Plan de prise
Médicaments
AGENERASE®
capsule
150 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
Posologie
Adulte et adolescent
600 mg x 2/j
(associé à NORVIR®)
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
4
—
—
—
4
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
—
—
—
1
—
—
—
—
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
46
Associations d’ARV
1.2. Amprénavir/ritonavir
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
Le renforcement de l’amprénavir par le ritonavir est
quasi systématique.
L’association amprénavir (600 mg, soit 4 capsules) et
ritonavir (100 mg , soit 1 capsule), deux fois par jour,
est largement utilisée. Elle permet de diminuer de
moitié la posologie de l’amprénavir utilisé seul. En
effet, la pharmacocinétique de l’amprénavir est significativement améliorée par l’ajout de petites doses de
ritonavir.
L’ajustement de la dose nécessaire d’inhibiteur de
protéase peut être effectué par dosage de ses concentrations plasmatiques.
La pharmacocinétique de cette association est similaire qu’elle soit administrée en 2 fois (soit respectivement 4 et 1 capsules x 2) ou en une fois par jour (soit
respectivement 8 et 2 capsules) (112).
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
2.2. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.3. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Zidovudine
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
2.4. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
1.4. Zidovudine/didanosine
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89). Cependant, cette association est peu pratique : les effets indésirables gastrointestinaux sont communs aux 2 substances actives, de
plus la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
2. Contre-indications
2.1. Amprénavir
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
- Hypersensibilité connue à l’amprénavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
47
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
- Troubles système nerveux.
3.2. Ritonavir
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles cardiovasculaires.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
4.3. Zidovudine
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles hématologiques.
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculosquelettiques.
3.3. Zidovudine
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Troubles cutanés.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
4.4. Didanosine
3.4. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
4. Principaux effets indésirables
5. Avantages de l’association
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4.1. Amprénavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles cutanées.
- Troubles neurologiques.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
4.2. Ritonavir
6. Inconvénients de l’association
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
48
Associations d’ARV
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
En pratique
*
AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
RETROVIR®
*
VIDEX®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe). Cette
dernière a été retirée du marché en septembre 2002.
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
49
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / NORVIR® / VIDEX® / ZERIT®
amprénavir (APV) / ritonavir (RTV) /didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et d’1 IP (amprénavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (6). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
L’amprénavir est l’un des inhibiteurs de protéase les plus
récents. Son efficacité a été démontrée dans de nombreux essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001 (35),
PROAB3006 (26), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
* Prodrogue de l'amprénavir
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude. Ses
caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
Plan de prise
Médicaments
AGENERASE®
capsule
150 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
Posologie
Adulte et adolescent
600 mg x 2/j
(associé à NORVIR®)
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
4
—
—
—
4
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
1
1
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
50
—
Associations d’ARV
2. Contre-indications
1.2. Amprénavir/ritonavir
2.1. Amprénavir
Le renforcement de l’amprénavir par le ritonavir est
quasi systématique.
L’association amprénavir (600 mg, soit 4 capsules) et
ritonavir (100 mg , soit 1 capsule), deux fois par jour,
est largement utilisée. Elle permet de diminuer de
moitié la posologie de l’amprénavir utilisé seul. En
effet, la pharmacocinétique de l’amprénavir est significativement améliorée par l’ajout de petites doses de
ritonavir.
L’ajustement de la dose nécessaire d’inhibiteur de
protéase peut être effectué par dosage de ses concentrations plasmatiques.
La pharmacocinétique de cette association est similaire qu’elle soit administrée en 2 fois (soit respectivement 4 et 1 capsules x 2) ou en une fois par jour (soit
respectivement 8 et 2 capsules) (112).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
1.3. Ritonavir
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
2.4. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
1.4. Stavudine/didanosine
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
51
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Hypersensibilité connue à l’amprénavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Associations d’ARV
3.1. Amprénavir
4.2. Ritonavir
Évaluation thérapeutique
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles système nerveux.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
3.2. Ritonavir
- Troubles hématologiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
4.3. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
4.4. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3.3. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
3.4. Stavudine
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles hépatiques.
4. Principaux effets indésirables
5. Avantages de l’association
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4.1. Amprénavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles cutanées.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles neurologiques.
- Troubles psychiatriques.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
52
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
53
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
AGENERASE® / VIDEX® / ZERIT®
amprénavir (APV) /didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et 1 IP (amprénavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes d’experts internationaux
pour le traitement initial (5, 19, 36, 114). Cependant, l’utilisation de l’amprénavir sans renforcement de sa pharmacocinétique n’est pas recommandée par l’AMM européenne qui conseille son renforcement systématique par
le ritonavir. L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de
lipodystrophie. Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Amprénavir
* Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
L’amprénavir est l’un des IP les plus récents.
Son efficacité a été démontrée dans de nombreux
essais chez le patient naïf de traitement par IP.
Cependant, il n’est pas utilisé en première intention
chez ces derniers.
L’amprénavir a été étudiée notamment dans les
études ACTG 247 (69), PROAB3001, PROAB3006,
cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
* Prodrogue de l'amprénavir
Une prodrogue de l'amprénavir (capsules de FOSamprénavir ou GW-433908) est en cours d’étude.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
AGENERASE®
Adulte et adolescent
capsule
50 mg
Enfant
capsule
150 mg
sol buv
15 mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
1200 mg x 2/j
20 mg/kg x 2/j
ou
17 mg (1,1 ml)/kg x 3/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
8
—
—
—
8
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
1
1
—
—
—
1
1
—
prise
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
54
—
—
Associations d’ARV
Ses caractéristiques galéniques et sa tolérance devraient
favoriser l’acceptation du traitement et son observance.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller. Cette association a été étudiée notamment dans les études ALBI (65) et START II (21) :
cf Annexe 9 (pages 305-309).
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
1.2. Stavudine/didanosine
3.1. Amprénavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine ; triazolam.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : anticonvulsivant inducteur
enzymatiques, ciclosporine, tacrolimus ; efavirenz,
névirapine (inducteur enzymatique) ; midazolam ;
rifabutine ; sildénafil.
2.1. Amprénavir
- Capsules et solution buvable : hypersensibilité connue
à l’amprénavir ou à l'un des excipients de la spécialité.
3.2. Didanosine
- Solution buvable :
. en raison du risque potentiel de toxicité dû à la quantité élevée de propylène glycol (excipient), la solution
buvable est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les
enfants de moins de 4 ans, les femmes enceintes, les
patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique et les patients ayant une défaillance rénale ;
. patients traités par disulfirame, ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole), ou par des préparations contenant de l'alcool (ex :
solution buvable de ritonavir) ou du propylène glycol.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
3.3. Stavudine
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, pimozide, triazolam, diazépam, flurazépam,
midazolam, alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
4. Principaux effets indésirables
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2.2. Didanosine
4.1. Amprénavir
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Troubles cutanées.
- Troubles neurologiques.
- Troubles psychiatriques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
2.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.2. Didanosine
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption glucose
/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison
de la présence de saccharose (excipient à effet notoire).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
55
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Associations d’ARV
4.3. Stavudine
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles pancréatiques.
Évaluation thérapeutique
- Troubles neurologiques.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois
difficiles à long terme car il comporte plusieurs prises
journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
5. Avantages de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
* AGENERASE®
Les capsules d’amprénavir sont fragiles et certaines peuvent parfois se briser dans le flacon d’origine,
obligeant à refournir l’ensemble du traitement au patient.
Le nombre quotidien élevé de capsules à prendre, ainsi que leur taille très volumineuse, rendent l’utilisation de l’amprénavir très peu pratique.
Du fait de la nette amélioration des critères pharmacocinétiques de l’amprénavir par l’ajout de faibles
doses de ritonavir, l’amprénavir ne devrait être utilisé qu’en association avec le ritonavir.
La solution buvable contient une quantité élevée de propylène glycol (55 %) comparée à celle des capsules (5 %). De plus, il convient d’être vigilant lors de l’utilisation de la solution buvable car, du fait d’une
biodisponibilité inférieure de 14 % , les posologies diffèrent de celles de la forme capsule. Un calcul est donc
nécessaire pour adapter la posologie.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe
.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
56
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et 1 IP (indinavir).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts
américains (5, 19, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée (COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et sans
contraintes alimentaires.
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
COMBIVIR®
1. Études cliniques
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
1.2. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
CRIXIVAN®
gélule
400 mg
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
1
—
—
—
1
—
—
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x 2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
prise
—
—
—
prise
—
—
2
—
—
—
2
—
2
—
—
—
—
—
—
—
Adulte et adolescent
Enfant
Adulte et adolescent
800 mg x 3/j
Enfants
non déterminée
57
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / CRIXIVAN®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / indinavir (IDV)
Associations d’ARV
2. Contre-indications
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
2.1. Zidovudine/lamivudine
Évaluation thérapeutique
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
4.1. Zidovudine/lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
2.2. Indinavir
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
4.2. Indinavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles du système nerveux.
- Troubles cutanés.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Troubles rénaux.
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- Réactions anaphylactoïdes.
3.1. Zidovudine/lamivudine
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
5. Avantages de l’association
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
3.2. Indinavir
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
58
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
En pratique
* COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
CRIXIVAN®
L’indinavir exige une administration à jeun ainsi qu’une hydratation régulière et importante difficiles à
respecter pour la plupart des patients. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne
favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques justifient des dosages plasmatiques réguliers.
L’indinavir n’est quasiment plus utilisée qu’en association avec le ritonavir.
59
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / CRIXIVAN® / NORVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / indinavir (IDV) / ritonavir (RTV)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et d’1 IP (indinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Cette association a montré une efficacité virologique
et immunologique par rapport à chacune de ses composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée (COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et sans
contraintes alimentaires.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 % de
celles obtenues avec les substances actives séparées).
1. Études cliniques
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine.
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
Posologie
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
gélule
400 mg
400 à 800 mg x 2/j
CRIXIVAN®
NORVIR®
capsule
100 mg
Adulte et adolescent
Adulte et adolescent
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1
—
—
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
60
Associations d’ARV
1.2. Indinavir
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21) : cf Annexe 9 (pages
305-309).
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
1.3. Indinavir/ritonavir
L’association indinavir/ritonavir est largement utilisée
en 2 prises quotidiennes de 800 mg d’indinavir et 100
mg de ritonavir (soit respectivement 2 et 1 capsules)
(88, 107), ou aux doses combinées de 600/100 mg et
400/100 mg.
Elle permet de s’affranchir des contraintes d’administration à jeun imposées par l’indinavir (113), mais
élève le risque de survenue d’effets indésirables,
notamment de néphrolithiase (109).
Une étude récente (103) a montré que l’association
indinavir 1200 mg et ritonavir 200 mg 1 fois par jour,
chez 40 patients naïfs, entraîne un faible taux de
néphrolithiase, et une bonne augmentation des
concentrations d’indinavir. Les données sur l’efficacité
virologique de cette association sont tout de même
limitées et une comparaison des différentes combinaisons de dosage serait nécessaire.
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.4. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Zidovudine/lamivudine
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
2. Contre-indications
2.1. Zidovudine/lamivudine
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
61
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
2.2. Indinavir
Associations d’ARV
3.2. Indinavir
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
4.3. Ritonavir
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3.3. Ritonavir
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
5. Avantages de l’association
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4.1. Zidovudine/lamivudine
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
6. Inconvénients de l’association
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
4.2. Indinavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Troubles du système nerveux.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
62
Associations d’ARV
En pratique
* COMBIVIR®
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
CRIXIVAN®
La co-administration de ritonavir avec l’indinavir permet de lever les contraintes alimentaires et
horaires de l’administration de l’indinavir. De plus, elle permet d’en réduire les doses.
Ceci facilite la prise et l’observance du traitement.
Bien que difficile à effectuer pour la plupart des patients, une bonne hydratation doit être maintenue, du fait
de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’indinavir et de la majoration du risque de néphrolithiase.
La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques justifient des
dosages plasmatiques réguliers.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. Une nouvelle formulation sous forme de capsule molle,
disponible depuis 1999, a permis de pallier à ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
63
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
La formulation
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / FORTOVASE® / NORVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc) / ritonavir (RTV)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts français (36) pour le traitement initial. Elle fait partie
des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Cette association a montré une efficacité virologique
et immunologique par rapport à chacune de ses composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53). Son ’efficacité de cette association pourrait provenir de son caractère synergique.
Cette propriété serait en partie expliquée par le développement d’une mutation rapidement entraînée par
la lamivudine (M184V), entraînant un haut degré de
résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la zidovudine (59).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée (COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et sans
contraintes alimentaires.
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
1. Études cliniques
Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine.
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
Posologie
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
FORTOVASE®
Adulte et adolescent
capsule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
Adulte et adolescent
800 mg x 2/j
(associé au NORVIR®)
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1
—
—
—
1
—
—
4
—
—
—
4
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
64
Associations d’ARV
2. Contre-indications
1.2. Saquinavir-sgc
2.1. Zidovudine/lamivudine
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14).
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
2.2. Saquinavir sgc
1.3. Saquinavir-sgc/ritonavir
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
L’association saquinavir-sgc/ritonavir (2IP) a une
pharmacocinétique favorable, une activité antirétrovirale puissante et durable (10, 56).
- Insuffisance hépatique sévère.
Elle est largement utilisée en pratique à différentes
combinaisons de doses entre saquinavir et ritonavir.
Elle reste controversée : recommandée en France
(19), elle ne l’est pas aux USA en raison de l’élévation
de la fréquence des effets indésirables digestifs et de
l’absence de bénéfice supplémentaire par rapport à
l’association saquinavir-hgc/ritonavir (36).
Elle peut être bien tolérée, mais le traitement reste
lourd : 4 capsules de saquinavir-sgc (soit 800 mg) et
2 capsules de ritonavir (soit 200 mg), 2 fois par jour
ou 8 capsules de saquinavir-sgc (soit 1600 mg) et 2
capsules de ritonavir (soit 200 mg) en administration
unique (55). La combinaison de dose à recommander
reste encore difficile à déterminer (87, 106).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
1.4. Ritonavir
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
3.1. Zidovudine/lamivudine
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
65
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
Associations d’ARV
4.2. Saquinavir sgc
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
* Liées à la lamivudine
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : zalcitabine.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3.2. Saquinavir
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Troubles généraux.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Anomalies biologiques.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
4.3. Ritonavir
3.3. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
4. Principaux effets indésirables
5. Avantages de l’association
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4.1. Zidovudine/lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
66
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
En pratique
* COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
* FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, le renforcement par l’ajout de faibles doses de ritonavir augmente la fréquence des effets
indésirables.
Le nombre et la taille des gélules ne facilitent pas l’observance.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. Une nouvelle formulation sous forme de capsule molle,
disponible depuis 1999, a permis de pallier à ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
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Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / INVIRASE® / NORVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / saquinavir-hgc (SQV-hgc) / ritonavir (RTV)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V).
Cette mutation entraîne un haut degré de résistance
à la lamivudine mais prévenant ou inversant une
résistance à la zidovudine (59).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée (COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et sans
contraintes alimentaires.
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
1. Études cliniques
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
1.2. Saquinavir-hgc
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé.
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
INVIRASE®
gélule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1
—
—
—
1
—
600 à 1000 mg x 2/j
(associé à NORVIR®
—
3à5
—
—
—
3à6
—
100
à
200 mg x 2/j
—
1à2
—
—
—
1à2
—
Adulte et adolescent
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
Adultes et adolescents
Adulte et adolescent
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
68
Associations d’ARV
La formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très
faible biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3 par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997.
Les résultats des essais cliniques avec le saquinavirsgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation saquinavir-hgc qui a été étudiée dans l’étude
ACTG 229 (15) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
2.2. Saquinavir-hgc
1.3. Saquinavir-hgc/ritonavir
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine, rifabutine, névirapine.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cette association d’IP a démontré son efficacité antivirale (62, 104). Elle peut être administrée sous forme
de combinaisons de 400 à 1000 mg de saquinavir-hgc
et 100 à 400 mg de ritonavir, 2 fois par jour, ou de
combinaisons à 1600 mg de saquinavir-hgc et 100 mg
de ritonavir, 1 fois par jour. L’AMM indique la posologie de 1000 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 2 fois par jour. Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait pratiquement plus être utilisé qu’en association avec le ritonavir (19, 36).
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
1.4. Ritonavir
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième
IP.Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
3.1. Zidovudine/lamivudine
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
2.1. Zidovudine/lamivudine
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
69
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Associations d’ARV
3.2. Saquinavir
4.3. Ritonavir
Évaluation thérapeutique
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Réactions allergiques.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
3.3. Ritonavir
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
5. Avantages de l’association
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
4. Principaux effets indésirables
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
4.1. Zidovudine/lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
6. Inconvénients de l’association
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
4.2. Saquinavir-hgc
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
70
Associations d’ARV
En pratique
* COMBIVIR®
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
INVIRASE®
Le saquinavir-hgc est mieux toléré que le saquinavir-sgc qui a une fréquence d’effets indésirables supérieure. De plus, la taille des gélules de saquinavir-sgc ne facilite pas l’observance.
Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait cependant être utilisé qu’en
association avec le ritonavir (19, 36).
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. Une nouvelle formulation sous forme de capsule molle,
disponible depuis 1999, a permis de pallier à ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
71
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
La formulation
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / KALETRA®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et 2 IP (lopinavir/ritonavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités
ainsi que les renseignements concernant les présentations, les formes galéniques et la conservation
de chaque antirétroviral présent dans cette association figurent à l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques
figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités de prescription et de dispensation figurent à
l’annexe 6 (pages 296-298).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas
d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8 (pages 301-304).
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
KALETRA®
capsule
133,3 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
sol buv
80 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
—
1
—
—
—
1
—
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x 2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
—
prise
—
—
—
prise
—
—
3
—
—
—
3
—
—
prise
—
—
—
prise
—
Adulte et adolescent
Enfant
Adulte et adolescent
lopinavir/ritonavir :
400/100 mg x 2/j
Enfant
lopinavir/ritonavir :
230/57,5 à 300/75
mg/m2 x 2/j
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
72
Associations d’ARV
2. Contre-indications
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée (COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et sans
contraintes alimentaires.
2.1. Zidovudine/lamivudine
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 % de
celles obtenues avec les substances actives séparées).
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
1.2. Lopinavir
2.2. Lopinavir/ritonavir
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
Le lopinavir est un nouvel IP directement renforcé
dans sa formulation galénique par le ritonavir. Il est
efficace et bien toléré, à la fois chez les patients naïfs
ou en échec avec un ou plusieurs IP (25, 49, 102).
Peu d’arrêts précoces ont été relevés lors des essais
cliniques. Les principaux effets indésirables ont été
des élévations de triglycérides et cholestérol.
Le lopinavir a été étudié dans les études suivantes :
M97-720 (110), M97-765 (46), M98-863 (108),
M98-957 (84), M99-056 (24), cf Annexe 9 (pages
305-309).
- Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Enfant de moins de 3 ans, en raison de la présence
d’huile de ricin (excipient à effet notoire) non recommandé chez l'enfant de moins de 3 ans.
- Intolérance au fructose (insuffisance en fructose1,6-diphosphatase) en raison de la présence de sorbitol (excipient à effet notoire) qui est métabolisé en
fructose.
1.3. Ritonavir
- Autres traitements en cours : astémizole, terfénadine,
midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone,
alcaloïdes ergot de seigle, ergotamine, dihydroergotamine, flécaïnide, propafénone, millepertuis, rifampicine.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration de ritonavir combiné à
faibles doses (“baby doses” de 100 mg à 200 mg x 2/j
au lieu de 600 mg x 2/j) à un autre IP augmente significativement les concentrations plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP. Ces associations
utilisent la propriété d’inhibiteur métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral et nécessitent des
dosages plasmatiques réguliers de l’autre IP afin
d’ajuster sa posologie en fonction des paramètres
pharmacocinétiques.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Zidovudine/lamivudine
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, les effets indésirables gastro-intestinaux du ritonavir limitent son utilisation.
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
73
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
Associations d’ARV
* Liées à la lamivudine
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Évaluation thérapeutique
3.2. Lopinavir/ritonavir
- Troubles endocriniens
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles des organes des sens.
- Troubles du système musculo-squelettique
- Troubles du système urogénital.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
5. Avantages de l’association
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
4.1. Zidovudine/lamivudine
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
6. Inconvénients de l’association
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
4.2. Lopinavir/ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
- Une surveillance du bilan lipidique (cholestérol-HDL
et LDL, triglycérides) est recommandée en raison de
la fréquence des dyslipidémies avec le KALETRA®.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
74
Associations d’ARV
En pratique
* COMBIVIR®
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
KALETRA®
Le conditionnement en 2 flacons de 90 gélules permet un gain de volume en cas de court déplacement,
et une meilleure conservation.
La solution buvable de lopinavir/ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût
et de sa teneur en éthanol.
75
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
La formulation
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / SUSTIVA®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et 1 INNTI (efavirenz).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6
(pages 296-298).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée (COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et sans
contraintes alimentaires.
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
1. Études cliniques
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
1.2. Efavirenz
L’efavirenz a été la première substance active antirétrovirale approuvée pour une administration journalière unique. Son observance est ainsi favorisée par
rapport aux autres INNTI.
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
SUSTIVA®
gélule
200 mg
gélule
200 mg
sol buv 30
mg/ml
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
—
—
—
1
—
—
1
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x 2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
—
—
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
3
—
—
—
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
9 à 17 ml
Adulte et adolescent
Enfant
Adulte et adolescent
600 mg x 1/j
Enfant
200 à 400 mg x 1/j
selon le poids
(< 40 kg)
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
76
Associations d’ARV
Son efficacité a été démontrée dans les études suivantes : ACTG 364 (1), DOT (27), Dupont 006 (99,
100), EuroSIDA (73), SENC (71), cf Annexe 9
(pages 305-309).
* Liées à la lamivudine
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d'efavirenz a été étudiée dans les essais
suivants : DMP266-027, DMP266-049 (77), Étude
de Negredo (70), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Contre-indication : Estroprogestatifs, contraceptifs ;
Saquinavir.
Association déconseillée : zalcitabine.
Association déconseillée : voriconazole.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
2. Contre-indications
2.1. Zidovudine/lamivudine
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
4.1. Zidovudine/lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
2.2. Efavirenz
- Hypersensibilité connue à l’efavirenz ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, midazolam, triazolam.
4.2. Efavirenz
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles cutanés.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles du système nerveux.
- Réactions allergiques.
- Anomalies biochimiques.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
5. Avantages de l’association
3.1. Zidovudine/lamivudine
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des
IP.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
* Liées à la zidovudine
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
77
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
3.2. Efavirenz
1.3. Permutation de traitement
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral.
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
Évaluation thérapeutique
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec
les IP.
En pratique
* COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
SUSTIVA®
La tolérance de l'efavirenz est bonne malgré ses possibles effets sur le sommeil (perturbations, cauchemars,
etc.) et les fréquentes sensations ébrieuses au réveil. Il est alors recommandé d’avancer légèrement l’heure de prise dans la soirée pour essayer de modérer ces sensations ébrieuses. Le fractionnement de la prise entre
le matin et le soir n’a pas d’effet sur la survenue, l’intensité et la durée des effets indésirables (81).
L’administration au coucher est usuelle pour atténuer la gêne occasionnée par les effets indésirables
mais l’éfavirenz peut être administré à un autre moment de la journée, sans contraintes alimentaires.
L’efavirenz est à la fois inducteur et inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 CYP3A4. Lors d’association dans un traitement contenant un IP, il est recommandé d’ajuster les doses, le plus souvent par
augmentation de la posologie de l’IP.
Lors de permutation à partir d’un traitement contenant un IP, il est recommandé de faire chevaucher
l’IP et l’efavirenz pendant une semaine, temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques
de l’efavirenz (5).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
78
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 3 INTI (zidovudine, lamivudine, didanosine).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains (5, 19, 114).
Les trithérapies d’INTI ne sont pas recommandées en utilisation routinière (sauf celle associant zidovudine/lamivudine/abacavir). Elles pourraient présenter un intérêt chez des patients ayant une charge virale basse et incapables d’assumer des traitements classiques plus complexes, ou chez ceux dont l’échec virologique serait inévitable et dont les options de traitement à long terme doivent être préservées.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités
ainsi que les renseignements concernant les présentations, les formes galéniques et la conservation de chaque antirétroviral présent dans cette
association figurent à l’annexe 4 (pages 285287).
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques
figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs
modalités de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6 (pages 296-298).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique.
Cette propriété serait en partie expliquée par le développement d’une mutation rapidement entraînée par
la lamivudine (M184V), entraînant un haut degré de
résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la zidovudine (59).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe
7 (pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas
d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à
l’annexe 8 (pages 301-304).
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
VIDEX®
gélule* 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
—
—
—
1
—
—
1
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x 2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
—
—
—
prise
—
—
prise
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
Adulte et adolescent
Enfant
Adulte et adolescent*
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
79
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / VIDEX®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Évaluation thérapeutique
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée (COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et sans
contraintes alimentaires.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 % de
celles obtenues avec les substances actives séparées).
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
1.2. Zidovudine/didanosine
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
3.1. Zidovudine/lamivudine
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
1.3. Lamivudine/didanosine
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2. Contre-indications
4.1. Zidovudine/lamivudine
2.1. Zidovudine/lamivudine
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
2.2. Didanosine
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
4.2. Didanosine
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Effets communs INTI : acidose lactique et hépatomégalie, lipodystrophie, toxicité mitochondriale.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
80
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
6. Inconvénients de l’association
- Cette association de 3 INTI a une efficacité à court
terme comparable au traitement standard (à confirmer au long cours).
- L’expérience acquise avec cette association est limitée.
- Elle semble moins efficace que l’association 2 INTI +
1 IP chez les patients avec une charge virale élevée.
- Les effets indésirables sont moins nombreux qu’avec
les IP ou les INNTI.
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles que dans le cas d’autres associations.
- L’action ne porte que sur 1 seule étape du cycle viral.
- Il existe un risque de multirésistance aux INTI en
cas d’échec thérapeutique.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont généralement facilitées (nombre de médicaments, rythme
et mode d’administration moindres).
- Le risque de résistance croisée est plus faible
qu’avec les autres classes d’ARV.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
En pratique
* COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter
une administration à jeun.
81
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Elle pourrait potentialiser les risques de dysfonctionnement mitochondrial.
Associations d’ARV
COMBIVIR® / VIRACEPT®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / nelfinavir (NFV)
Évaluation thérapeutique
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et de 1 IP (nelfinavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux
pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR : cf Annexe 8 (pages 295-299).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée
(COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et
sans contraintes alimentaires.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1. Études cliniques
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
1.2. Nelfinavir
Le nelfinavir a été le quatrième IP commercialisé.
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
VIRACEPT®
cp 250 mg
cp 250 mg
pdr orale
50 mg/g
Adulte et adolescent
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1
—
—
—
1
—
prise
—
—
—
prise
—
—
3
—
3
—
3
—
—
5
—
—
—
5
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
Enfant
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
Adulte et adolescent
750 mg x 3/j
ou
1250 mg x 2/j
Enfant
25 à 30 mg/kg x 3/j
ou 50 à 55 mg/kg x 2/j
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
82
Associations d’ARV
3.2. Nelfinavir
Son efficacité sur la charge virale et le taux de CD4+
chez les patients naïfs de traitement a été démontrée
par de nombreuses études : une étude européenne
(51), Agouron 511 (11), Avanti 3 (12), cf Annexe 9
(pages 305-309).
2. Contre-indications
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
2.1. Zidovudine/lamivudine
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus : méthadone ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
4. Principaux effets indésirables
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Zidovudine/lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
2.2. Nelfinavir
- Hypersensibilité connue au nelfinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés.
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires,
- Femme allaitante.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, midazolam,
alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
4.2. Nelfinavir
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Troubles cutanées.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles métaboliques.
3.1. Zidovudine/lamivudine
- Troubles hématologiques.
- Réaction d’hypersensibilité.
* Liées à la zidovudine
- Anomalies biochimiques.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
5. Avantages de l’association
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996.
Elle présente une efficacité antirétrovirale à long
terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus
réservoirs de virus et chez les patients à un stade
avancé de la maladie.
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
83
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs (contraceptifs) ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifampicine.
Associations d’ARV
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI .
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
6. Inconvénients de l’association
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
En pratique
* COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
VIRACEPT®
Le nelfinavir entraîne des diarrhées qui peuvent être importantes chez un grand nombre de patients.
Ces troubles, bien que pouvant être corrigés par des anti-diarrhéiques classiques, sont très gênants pour la
plupart des patients. Au cours des essais cliniques, environ 20 à 30 % des patients ont eu des diarrhées et
environ 2 % ont dû arrêter le traitement suite aux effets indésirables du nelfinavir.
La disponibilité depuis 2002 d’un comprimé pelliculé a amélioré à la fois les problèmes de la déglutition et la tolérance digestive par rapport à l’ancien comprimé non pelliculé.
Un conditionnement en flacons de 300 comprimés est commercialisé depuis septembre 2002 pour remplacer l’ancien (270 comprimés) qui n’était plus adapté à la posologie en bi-prise.
La posologie du nelfinavir demeure contraignante et ne favorise pas l’observance (9 à 10 comprimés
en 3 ou 2 prises par jour, de préférence lors des repas). Le laboratoire fabricant de nelfinavir développe
actuellement un comprimé dosé à 625 mg qui permettrait une administration de 2 comprimés x 2/j, favorisant davantage l’observance.
La poudre orale est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa texture mais
demeure l’IP classiquement utilisé en pédiatrie. Les comprimés peuvent utilisés dissous dans l’eau chez l’enfant.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
84
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et 1 INNTI (névirapine).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées pour le traitement initial par les experts français
(36). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par les experts
américains (5, 19, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée
(COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et
sans contraintes alimentaires.
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans
l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
1. Études cliniques
1.1.Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine.
Cette association a montré une efficacité virologique
et immunologique par rapport à chacune de ses composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
VIRAMUNE®
cp 200 mg
susp buv
50 mg/5ml
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
—
1
—
—
—
1
—
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
—
prise
—
—
—
prise
—
200 mg x 1/j
(14 jours)
puis 200 mg x 2/j*
—
—
—
—
1
—
4 mg/kg x 1/j
(14 jours)
puis x 2/j*
—
—
—
—
1 prise
—
Adulte et adolescent
Enfant
Adulte et adolescent
Enfant
—
puis 1
—
puis 1
prise
* réinstaurer cette posologie pour tout traitement interrompu pendant plus de 7 jours.
85
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / VIRAMUNE®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / névirapine (NVP)
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Évaluation thérapeutique
1.2. Névirapine
La névirapine a été le premier INNTI commercialisé.
Des essais associant la névirapine à 2 INTI ont conclu
que cette association constitue un traitement puissant
permettant une grande augmentation des taux de
CD4+ et une suppression prolongée de la réplication
virale.
La névirapine a été étudiée notamment dans l’étude
ACTG 193 (45), ACTG 241 (17), Atlantic (95), BI
1090 (76), Combine (74), EuroSIDA (73), INCAS
(67), SENC (71) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Zidovudine/lamivudine
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
1.3. Permutation de traitement à base
d’IP vers un traitement à base d’INNTI
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d’INNTI a été étudiée dans les études
suivantes : Étude de Negredo (70), Étude de Ruiz
(86), Maintavir (79), cf Annexe 9 (pages 305-309).
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Névirapine
2. Contre-indications
Contre indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
2.1. Zidovudine/lamivudine
Association déconseillée : voriconazole.
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
4. Principaux effets indésirables
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Zidovudine/lamivudine
2.2. Névirapine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue à la névirapine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
- Insuffisance hépatique sévère.
La névirapine ne doit pas être réadministrée à des
patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par le névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT
supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels
des anomalies fonctionnelles hépatiques sont rapidement réapparues lors de la réadministration de névirapine.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Autres traitements en cours : rifampicine.
4.2. Névirapine
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles cutanés.
- Troubles hépatiques.
- Réactions allergiques.
- Anomalies biochimiques.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
86
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
6. Inconvénients de l’association
- Cette association de 2 INTI et de 1 INNTI sans IP a
une efficacité à moyen terme comparable au traitement standard (à confirmer au long cours).
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- L’action ne porte que sur une étape du cycle viral.
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec
les IP.
En pratique
* COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
VIRAMUNE®
La névirapine faisant courir un risque d’hépatotoxicité mortelle, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et d’être prudent chez les patients co-infectés VHC-VIH (risque de décompensation hépatique).
L’administration de la névirapine, 2 prises journalières d’un comprimé, est aisée.
Cependant, sa demi-vie permettrait une posologie de 400 mg x 1/j. Une étude pharmacocinétique rapporte
des ASC similaires et des concentrations plasmatiques très supérieures à l’IC90 pour cette posologie (90).
De plus, son efficacité a été suggérée dans l’étude VIRGO (69). La tolérance au long cours de cette posologie reste à déterminer, compte tenu du risque de réactions hépatiques graves rencontrées avec la névirapine.
87
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / VIREAD®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / ténofovir (TDF)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, lamivudine) et 1 INtTI (ténofovir).
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités
ainsi que les renseignements concernant les présentations, les formes galéniques et la conservation de chaque antirétroviral présent dans cette
association figurent à l’annexe 4 (pages 285287).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs
modalités de prescription et de dispensation figurent à l’annexe 6 (pages 296-298).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée
(COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et
sans contraintes alimentaires.
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine. Sa bioéquivalence avec
l’administration de RETROVIR® et EPIVIR® a été montrée
dans un essai randomisé ouvert chez 24 sujets non
infectés par le VIH (68) montrant des concentrations
plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations
maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises
dans l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et –
20 % de celles obtenues avec les substances actives
séparées).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques
figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe
7 (pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas
d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à
l’annexe 8 (pages 301-304).
1. Études cliniques
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine.
Cette association a montré une efficacité virologique
et immunologique par rapport à chacune de ses composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
1.2. Ténofovir
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la
classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
VIREAD®
cp 300 mg
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
—
1
—
—
—
1
—
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
comprimé
—
—
—
—
—
—
—
—
Adulte et adolescent
Enfant
Adulte et adolescent
300 mg x 1/j
Enfant
Non déterminée
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
88
Associations d’ARV
4. Principaux effets indésirables
Le ténofovir a été étudié dans les études suivantes :
GS 901 (3), GS 902 (90), GS 903 (101), et GS 907
(94]) cf Annexe 9 (pages 305-309).
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2. Contre-indications
2.1. Zidovudine/lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
2.2. Ténofovir
- Hypersensibilité connue au ténofovir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
4.2. Ténofovir
- Insuffisance rénale.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Troubles du métabolisme et de la nutrition.
5. Avantages de l’association
- Cette association de 2 INTI et de 1 INtTI sans IP a
une efficacité à court terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des
IP ou des INNTI.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
3.1. Zidovudine/lamivudine
- Le risque de résistance croisée plus faible qu’avec
les autres classes d’antirétroviraux.
* Liées à la zidovudine
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
6. Inconvénients de l’association
- Son action ne porte que sur une seule étape du cycle.
3.2. Ténofovir
- L’expérience est plus limitée.
A prendre en compte : médicaments sécrétés de
façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) ; didanosine.
89
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
4.1. Zidovudine/lamivudine
Associations d’ARV
En pratique
* COMBIVIR®
Évaluation thérapeutique
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
VIREAD®
L’observance est facilitée du fait de la monoprise quotidienne au dîner, de la meilleure biodisponibilité
lors d’un repas, et des faibles fréquence et gravité des effets indésirables.
La tolérance au long cours, notamment au niveau rénal, reste à déterminer.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
90
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 3 INTI (zidovudine, lamivudine, abacavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées pour le traitement initial par les experts français
(36). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par les experts
américains (5, 9, 114). Il s’agit de la seule trithérapie d'INTI recommandée en utilisation routinière. Les trithérapies d’INTI pourraient présenter un intérêt chez des patients ayant une charge virale basse et incapables d’assumer des traitements classiques plus complexes, ou chez ceux dont l’échec virologique serait inévitable et dont
les options de traitement à long terme doivent être préservées.
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
L’efficacité de cette association pourrait provenir de
son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR (7) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Bien tolérée, c’est aussi l’association d’INTI la plus
pratique du fait de sa formulation combinée
(COMBIVIR®) en un seul comprimé facile à avaler et
sans contraintes alimentaires.
COMBIVIR® est une formulation galénique combinant
zidovudine et lamivudine.
Sa bioéquivalence avec l’administration de RETROVIR®
et EPIVIR® a été montrée dans un essai randomisé
ouvert chez 24 sujets non infectés par le VIH (68)
montrant des concentrations plasmatiques (aires sous
la courbe et concentrations maximales) pour le groupe COMBIVIR® comprises dans l’intervalle de bioéquivalence fixé (+ 25 % et – 20 % de celles obtenues
avec les substances actives séparées).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1. Études cliniques
1.1. Zidovudine/lamivudine
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine. Cette association a montré une efficacité virologique et immunologique par rapport à chacune de ses
composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (22, 53).
1.2. Abacavir
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Tableau 1 : plan de prise
Médicaments
COMBIVIR®
cp 300 mg
de zidovudine et 150
mg de lamivudine
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
zidovudine/lamivudine
300/150 mg x 2/j
—
1
—
—
—
1
—
Utiliser RETROVIR® (180
à 240 mg/m2 x2/j) +
EPIVIR® (4 mg/kg x2/j)
—
prise
—
—
—
prise
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
Adulte et adolescent
Enfant
ZIAGEN®
Adulte et adolescent
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
91
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
COMBIVIR® / ZIAGEN®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) / abacavir (ABC)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
* Liées à la lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Abacavir
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305-309).
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
1.4. Permutation de traitement
La permutation de traitement à base d’IP vers une
triple combinaison d’INTI contenant de l’abacavir a
été étudiée dans les essais suivants : une étude
suisse (72), CNAA30017 (115), TRIZAL (AZL
30002) (52).
4.1. Zidovudine/lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Effets liés à la lamivudine et à la zidovudine :
. troubles gastro-intestinaux,
. troubles hématologiques,
. troubles hépatiques et pancréatiques,
. troubles cutanés,
. troubles neurologiques/psychiatriques,
. troubles musculosquelettiques,
. troubles respiratoires.
2. Contre-indications
2.1. Zidovudine/lamivudine
- Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
- L'administration de la zidovudine est contre-indiquée
en cas de troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
4.2. Abacavir
2.2. Abacavir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Hypersensibilité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
- Pancréatite.
5. Avantages
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Cette association a une efficacité à court terme comparable au traitement standard (à confirmer au long
cours).
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Les effets indésirables sont moins nombreux qu’avec
les IP ou les INNTI.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles que dans le cas d’autres associations.
3.1. Zidovudine/lamivudine
- L’utilisation et l’observance du traitement sont généralement facilitées (nombre de médicaments, rythme
et mode d’administration moindres).
* Liées à la zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
92
Associations d’ARV
- Le risque de résistance croisée est plus faible
qu’avec les autres classes d’antirétroviraux .
- Elle semble moins efficace que l’association 2 INTI +
1 IP chez les patients avec une charge virale élevée.
- Elle pourrait potentialiser les risques de dysfonctionnement mitochondrial.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
6. Inconvénients
- Il existe un risque de multirésistance aux INTI en
cas d’échec thérapeutique.
- L’expérience acquise avec cette association est limitée.
En pratique
Cette association est la plus puissante de celles associant 3 INTI. Son principal inconvénient provient du
risque d’hypersensibilité rencontré avec l’abacavir. Le plus souvent, cette association de spécialités est prescrite durant 4 à 8 semaines afin d’estimer la tolérance à l’abacavir, avant de passer à la coformulation galénique de ces 3 substances actives (TRIZIVIR®) permettant la prise d’un seul comprimé x 2/j sans contraintes
alimentaires.
* COMBIVIR®
La formulation
COMBIVIR®
est une association fixe, bien tolérée, favorable à l’observance du traitement.
En contrepartie, elle ne permet pas de moduler la dose de zidovudine si cela est nécessaire (effets
indésirables dose-dépendants). Si un tel ajustement doit être pratiqué, il faut alors recourir à l’administration distincte de ses 2 substances actives (RETROVIR® et EPIVIR®).
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
93
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- L’action ne porte que sur 1 seule étape du cycle
viral.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / EPIVIR® / NORVIR® / VIDEX®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, lamivudine) et d’1 IP (indinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts
américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Lamivudine/didanosine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
CRIXIVAN®
Adulte et adolescent
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
gélule
400 mg
cp 300 mg
cp 150 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
400 à 800 mg x 2/j
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
94
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
1.3. Ritonavir
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.4. Indinavir/ritonavir
L’association indinavir/ritonavir est largement utilisée
en 2 prises quotidiennes de 800 mg d’indinavir et 100
mg de ritonavir (soit respectivement 2 et 1 capsules)
(88, 107), ou aux doses combinées de 600/100 mg et
400/100 mg.
Elle permet de s’affranchir des contraintes d’administration à jeun imposées par l’indinavir (113), mais
élève le risque de survenue d’effets indésirables,
notamment de néphrolithiase (109).
Une étude récente (103) a montré que l’association
indinavir 1200 mg et ritonavir 200 mg 1 fois par jour,
chez 40 patients naïfs, entraîne un faible taux de
néphrolithiase sous réserve d’assurer une bonne
hydratatio, et une bonne augmentation des concentrations d’indinavir. L’ajustement de la posologie d’indinavir repose sur les résultats des dosages plasmatiques. Les données sur l’efficacité virologique de
cette association sont tout de même limitées et une
comparaison des différentes combinaisons de dosage
serait nécessaire.
2.4. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Indinavir
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
2. Contre-indications
2.1. Indinavir
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
3.2. Lamivudine
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
Association déconseillée : zalcitabine.
95
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
2.2. Lamivudine
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Associations d’ARV
3.3. Ritonavir
4.3. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Évaluation thérapeutique
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles système nerveux.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
3.4. Didanosine
4.4. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles neurologiques.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
5. Avantages de l’association
4.1. Indinavir
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles du système nerveux.
- Troubles cutanés.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles rénaux.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
6. Inconvénients de l’association
4.2. Lamivudine
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique..
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- Troubles cutanés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
96
Associations d’ARV
En pratique
CRIXIVAN®
La co-administration de ritonavir avec l’indinavir permet de lever les contraintes alimentaires et
horaires pour l’administration de l’indinavir et d’en réduire les doses. Ceci facilite la prise et l’observance du
traitement. Bien que difficile à effectuer pour la plupart des patients, une bonne hydratation doit être maintenue, du fait de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’indinavir et de la majoration du risque
de néphrolithiase. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques
justifient des dosages plasmatiques réguliers.
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
La solution buvable de ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa
teneur en éthanol.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
97
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
*
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / EPIVIR® / NORVIR® / ZERIT®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
Cette association est composée de 2 INTI (lamivudine, stavudine) et d’1 IP (indinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations préférentielles ou alternatives recommandées par des groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, ; elles sont de plus en
plus fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Stavudine/lamivudine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
CRIXIVAN®
Adulte et adolescent
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
gélule
400 mg
cp 300 mg
cp 150 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
400 à 800 mg x 2/j
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
1
au dîner
ou au coucher
—
1
—
—
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
1
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
98
—
Associations d’ARV
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
1.3. Ritonavir
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
2.2. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.4. Indinavir/ritonavir
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
L’association indinavir/ritonavir est largement utilisée
en 2 prises quotidiennes de 800 mg d’indinavir et 100
mg de ritonavir (soit respectivement 2 et 1 capsules)
(88, 107), ou aux doses combinées de 600/100 mg et
400/100 mg.
Elle permet de s’affranchir des contraintes d’administration à jeun imposées par l’indinavir (113), mais
élève le risque de survenue d’effets indésirables,
notamment de néphrolithiase (109).
Une étude récente (103) a montré que l’association
indinavir 1200 mg et ritonavir 200 mg 1 fois par jour,
chez 40 patients naïfs, entraîne un faible taux de
néphrolithiase sous réserve d’assurer une bonne
hydratatio, et une bonne augmentation des concentrations d’indinavir. L’ajustement de la posologie d’indinavir repose sur les résultats des dosages plasmatiques. Les données sur l’efficacité virologique de
cette association sont tout de même limitées et une
comparaison des différentes combinaisons de dosage
serait nécessaire.
2.4. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
3.1. Indinavir
2.1. Indinavir
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
99
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
Associations d’ARV
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
Évaluation thérapeutique
3.2. Lamivudine
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : zalcitabine.
4.3. Ritonavir
3.3. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
3.4. Stavudine
4.4. Stavudine
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
4.1. Indinavir
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hépatiques.
- Troubles du système nerveux.
5. Avantages de l’association
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
4.2. Lamivudine
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
100
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
CRIXIVAN®
La co-administration de ritonavir avec l’indinavir permet de lever les contraintes alimentaires et
horaires pour l’administration de l’indinavir et d’en réduire les doses. Ceci facilite la prise et l’observance du
traitement. Bien que difficile à effectuer pour la plupart des patients, une bonne hydratation doit être maintenue, du fait de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’indinavir et de la majoration du risque
de néphrolithiase. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques
justifient des dosages plasmatiques réguliers.
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera l’observance du traitement et de la tolérance (66).
101
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / EPIVIR® / NORVIR® / ZIAGEN®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) /ritonavir (RTV) / abacavir (ABC)
Cette association est composée de 2 INTI (lamivudine, stavudine) et d’1 IP (indinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations préférentielles ou alternatives recommandées par des groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, ; elles sont de plus en
plus fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Lamivudine/abacavir
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir). Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et n’entraînerait pas de mutation
aux analogues de la thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
CRIXIVAN®
Adulte et adolescent
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
gélule
400 mg
cp 300 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
ZIAGEN®
cp
300 mg
400 à 800 mg x 2/j
300 mg x 1/j
ou
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
1
au dîner
ou au coucher
—
1
—
—
—
1
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
—
—
—
1
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
102
1.3. Ritonavir
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305-309).
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
2. Contre-indications
1.4. Indinavir/ritonavir
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
2.1. Indinavir
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Lamivudine
L’association indinavir/ritonavir est largement utilisée
en 2 prises quotidiennes de 800 mg d’indinavir et 100
mg de ritonavir (soit respectivement 2 et 1 capsules)
(88, 107), ou aux doses combinées de 600/100 mg et
400/100 mg.
Elle permet de s’affranchir des contraintes d’administration à jeun imposées par l’indinavir (113), mais
élève le risque de survenue d’effets indésirables,
notamment de néphrolithiase (109).
Une étude récente (103) a montré que l’association
indinavir 1200 mg et ritonavir 200 mg 1 fois par jour,
chez 40 patients naïfs, entraîne un faible taux de
néphrolithiase sous réserve d’assurer une bonne
hydratatio, et une bonne augmentation des concentrations d’indinavir. L’ajustement de la posologie d’indinavir repose sur les résultats des dosages plasmatiques. Les données sur l’efficacité virologique de
cette association sont tout de même limitées et une
comparaison des différentes combinaisons de dosage
serait nécessaire.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.4. Abacavir
1.5. Abacavir
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
- Insuffisance hépatique sévère.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
103
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Associations d’ARV
3.1. Indinavir
4.2. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
4.3. Ritonavir
3.2. Lamivudine
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Association déconseillée : zalcitabine.
3.3. Ritonavir
- Troubles système nerveux.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
4.4. Abacavir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3.4. Abacavir
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
- Hypersensibilité.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Pancréatite.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
5. Avantages de l’association
4.1. Indinavir
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles du système nerveux.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles cutanés.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles rénaux.
- Troubles musculaires.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième
IP.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
104
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
CRIXIVAN®
La co-administration de ritonavir avec l’indinavir permet de lever les contraintes alimentaires et
horaires pour l’administration de l’indinavir et d’en réduire les doses. Ceci facilite la prise et l’observance du
traitement. Bien que difficile à effectuer pour la plupart des patients, une bonne hydratation doit être maintenue, du fait de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’indinavir et de la majoration du risque
de néphrolithiase. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques
justifient des dosages plasmatiques réguliers.
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
105
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / EPIVIR® / VIDEX®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) / didanosine (ddI)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, didanosine) et 1 IP (indinavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Lamivudine/didanosine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Plan de prise
Médicaments
CRIXIVAN®
gélule
400 mg
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent
800 mg x 3/j
Enfants
non déterminée
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
VIDEX®
gélule* 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
2
—
—
—
2
—
2
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
106
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
2. Contre-indications
3.2. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
2.1. Indinavir
3.3. Didanosine
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
4. Principaux effets indésirables
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2.2. Lamivudine
4.1. Indinavir
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Troubles du système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
- Troubles musculaires.
2.3. Didanosine
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Anomalies biologiques.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
4.2. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles gastro-intestinaux.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
3.1. Indinavir
4.3. Didanosine
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
107
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
6. Inconvénients de l’association
Évaluation thérapeutique
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
Elle présente une efficacité antirétrovirale à long
terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus
réservoirs de virus et chez les patients à un stade
avancé de la maladie.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
CRIXIVAN®
La co-administration de ritonavir avec l’indinavir permet de lever les contraintes alimentaires et
horaires pour l’administration de l’indinavir et d’en réduire les doses. Ceci facilite la prise et l’observance du
traitement. Bien que difficile à effectuer pour la plupart des patients, une bonne hydratation doit être maintenue, du fait de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’indinavir et de la majoration du risque
de néphrolithiase. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques
justifient des dosages plasmatiques réguliers.
L’indinavir n’est quasiment plus utilisée qu’en association avec le ritonavir.
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où lesquelles la lamivudine était administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x
2/j) (60, 82, 92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
108
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, stavudine) et 1 IP (indinavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Stavudine/lamivudine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305309).
Plan de prise
Médicaments
CRIXIVAN®
gélule
400 mg
Posologie
Adulte et adolescent
800 mg x 3/j
Enfants
non déterminée
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
Enfant
cp 300 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
300 mg x 1/j
ou
4 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
2
—
—
—
2
—
2
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
—
—
1
prise
—
—
—
—
—
prise
1
1
—
—
—
—
1
1
prise
—
—
—
—
—
1
au dîner
ou au coucher
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
109
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / EPIVIR® / ZERIT®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
3.1. Indinavir
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
Évaluation thérapeutique
2. Contre-indications
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
2.1. Indinavir
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
3.2. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
3.3. Stavudine
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
2.2. Lamivudine
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
4.1. Indinavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
2.3. Stavudine
- Troubles du système nerveux.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- Réactions anaphylactoïdes.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
4.2. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles gastro-intestinaux.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
110
Associations d’ARV
4.3. Stavudine
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles digestifs.
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
5. Avantages de l’association
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles hépatiques.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
CRIXIVAN®
L’indinavir exige une administration à jeun ainsi qu’une hydratation régulière et importante difficiles à
respecter pour la plupart des patients. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne
favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques justifient des dosages plasmatiques réguliers.
L’indinavir n’est quasiment plus utilisée qu’en association avec le ritonavir.
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
111
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI .
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / EPIVIR® / ZIAGEN®
indinavir (IDV) / lamivudine (3TC) / abacavir (ABC)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et 1 IP (indinavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français
(36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains (5, 19, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Il s’agit notamment des études Merck 035 (38, 39,
40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) , START I (96)
et START II (21), cf Annexe 9 (pages 305-309).
1.2. Lamivudine/abacavir
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir).
Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.3. Abacavir
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants. Il entraîne une
réduction de 1,5 log10 de la charge virale lors d’administration en monothérapie chez les patients naïfs.
Son activité est moins marquée chez les patients prétraités. Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de
possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre
en jeu le pronostic vital.
1. Études cliniques
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine.
Plan de prise
Médicaments
CRIXIVAN®
gélule
400 mg
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent
800 mg x 3/j
Enfants
non déterminée
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
Enfant
ZIAGEN®
Adulte et adolescent
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
2
—
—
—
2
—
2
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
1
—
prise
—
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
—
—
1
—
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
112
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
3.1. Indinavir
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (25).
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA 3003 [29], CNA3005 (83), CNAB3014 (6),
CNAF3007/Ecureuil (53), cf Annexe 9 (pages 305309).
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
2. Contre-indications
2.1. Indinavir
3.2. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
3.3. Abacavir
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
4. Principaux effets indésirables
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Indinavir
2.2. Lamivudine
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Troubles du système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
2.3. Abacavir
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.2. Lamivudine
- Insuffisance hépatique sévère.
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles cutanés.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
113
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
4.3. Abacavir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
Évaluation thérapeutique
- Troubles gastro-intestinaux.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Pancréatite.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
5. Avantages de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
En pratique
*
CRIXIVAN®
L’indinavir exige une administration à jeun ainsi qu’une hydratation régulière et importante difficiles à
respecter pour la plupart des patients. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne
favorise pas l’observance du traitement.
Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques justifient des dosages plasmatiques réguliers.
L’indinavir n’est quasiment plus utilisée qu’en association avec le ritonavir.
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
114
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et d’1 IP (indinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Ritonavir
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
CRIXIVAN®
Adulte et adolescent
gélule
400 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
400 à 800 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
115
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
indinavir (IDV) / ritonavir (RTV) /zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine(ddI)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
2. Contre-indications
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
2.1. Indinavir
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Ritonavir
1.3. Indinavir/ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
L’association indinavir/ritonavir est largement utilisée
en 2 prises quotidiennes de 800 mg d’indinavir et 100
mg de ritonavir (soit respectivement 2 et 1 capsules)
(88, 107), ou aux doses combinées de 600/100 mg et
400/100 mg.
Elle permet de s’affranchir des contraintes d’administration à jeun imposées par l’indinavir (113), mais
élève le risque de survenue d’effets indésirables,
notamment de néphrolithiase (109).
Une étude récente (103) a montré que l’association
indinavir 1200 mg et ritonavir 200 mg 1 fois par jour,
chez 40 patients naïfs, entraîne un faible taux de
néphrolithiase sous réserve d’assurer une bonne
hydratatio, et une bonne augmentation des concentrations d’indinavir. L’ajustement de la posologie d’indinavir repose sur les résultats des dosages plasmatiques. Les données sur l’efficacité virologique de
cette association sont tout de même limitées et une
comparaison des différentes combinaisons de dosage
serait nécessaire.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Zidovudine
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l,
1.4. Zidovudine/didanosine
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
2.4. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
16
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles du système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles musculaires.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
3.1. Indinavir
- Anomalies biologiques.
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
4.2. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
3.2. Ritonavir
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
4.3. Zidovudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles hématologiques.
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
3.3. Zidovudine
- Troubles musculosquelettiques.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Troubles respiratoires.
Précaution d’emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Troubles cutanés.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
3.4. Didanosine
4.4. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
5. Avantages de l’association
4.1. Indinavir
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
117
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles hépatiques, pancréatite.
Associations d’ARV
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
6. Inconvénients de l’association
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs prises
journalières et un nombre élevé de médicaments.
En pratique
*
CRIXIVAN®
La co-administration de ritonavir avec l’indinavir permet de lever les contraintes alimentaires et
horaires pour l’administration de l’indinavir et d’en réduire les doses. Ceci facilite la prise et l’observance du
traitement. Bien que difficile à effectuer pour la plupart des patients, une bonne hydratation doit être maintenue, du fait de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’indinavir et de la majoration du risque
de néphrolithiase. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques
justifient des dosages plasmatiques réguliers.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
118
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et d’1 IP (indinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts
américains (5, 19, ,114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Ritonavir
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
CRIXIVAN®
Adulte et adolescent
gélule
400 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
400 à 800 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
119
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / NORVIR®/ VIDEX® / ZERIT®
indinavir (IDV) / ritonavir (RTV)/ didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9), cf
Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du
ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600 mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Ritonavir
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.3. Indinavir/ritonavir
L’association indinavir/ritonavir est largement utilisée
en 2 prises quotidiennes de 800 mg d’indinavir et 100
mg de ritonavir (soit respectivement 2 et 1 capsules)
(88, 107), ou aux doses combinées de 600/100 mg et
400/100 mg.
Elle permet de s’affranchir des contraintes d’administration à jeun imposées par l’indinavir (113), mais
élève le risque de survenue d’effets indésirables,
notamment de néphrolithiase (109).
Une étude récente (103) a montré que l’association
indinavir 1200 mg et ritonavir 200 mg 1 fois par jour,
chez 40 patients naïfs, entraîne un faible taux de
néphrolithiase sous réserve d’assurer une bonne
hydratatio, et une bonne augmentation des concentrations d’indinavir. L’ajustement de la posologie d’indinavir repose sur les résultats des dosages plasmatiques. Les données sur l’efficacité virologique de
cette association sont tout de même limitées et une
comparaison des différentes combinaisons de dosage
serait nécessaire.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
2.4. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
1.4. Stavudine/didanosine
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller. .
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
3.1. Indinavir
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
2.1. Indinavir
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
120
Associations d’ARV
4.2. Ritonavir
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles hématologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
4.3. Didanosine
3.3. Didanosine
- Troubles pancréatiques.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles neurologiques.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
4.4. Stavudine
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Troubles pancréatiques.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3.4. Stavudine
- Troubles neurologiques.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide. .
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
4.1. Indinavir
5. Avantages de l’association
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Troubles du système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Réactions anaphylactoïdes.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
121
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles système nerveux.
3.2. Ritonavir
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
En pratique
*
CRIXIVAN®
La co-administration de ritonavir avec l’indinavir permet de lever les contraintes alimentaires et
horaires pour l’administration de l’indinavir et d’en réduire les doses. Ceci facilite la prise et l’observance du
traitement. Bien que difficile à effectuer pour la plupart des patients, une bonne hydratation doit être maintenue, du fait de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’indinavir et de la majoration du risque
de néphrolithiase. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques
justifient des dosages plasmatiques réguliers.
* NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
122
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et 1 IP (indinavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) ,
START I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages
305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Zidovudine/didanosine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Plan de prise
Médicaments
CRIXIVAN®
gélule
400 mg
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
sol buv
10 mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
Posologie
Adulte et adolescent
800 mg x 3/j
Enfants
non déterminée
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Enfant
180 à 210mg/m2 x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
2
—
—
—
2
—
2
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
—
—
1
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
123
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / RETROVIR® / VIDEX®
indinavir (IDV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
3.1. Indinavir
Évaluation thérapeutique
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
2. Contre-indications
2.1. Indinavir
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.2. Zidovudine
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
3.3. Didanosine
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
2.2. Zidovudine
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l,
4.1. Indinavir
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
2.3. Didanosine
- Troubles du système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles rénaux.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Réactions anaphylactoïdes.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
4.2. Zidovudine
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles hématologiques.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculosquelettiques.
124
Associations d’ARV
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine..
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
4.3. Didanosine
6. Inconvénients de l’association
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
5. Avantages de l’association
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles neurologiques.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
CRIXIVAN®
L’indinavir exige une administration à jeun ainsi qu’une hydratation régulière et importante difficiles à
respecter pour la plupart des patients. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne
favorise pas l’observance du traitement. Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques justifient des dosages plasmatiques réguliers.
L’indinavir n’est quasiment plus utilisée qu’en association avec le ritonavir.
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
125
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles cutanés.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
CRIXIVAN® / VIDEX® / ZERIT®
indinavir (IDV) / didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et 1 IP (indinavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Indinavir
Les études portant sur l’indinavir ont le plus souvent
été menées en association à la zidovudine et à la lamivudine. Il s’agit notamment des études Merck 035
(38, 39, 40), Merck 039 (48), ACTG 320 (43) , START
I (96) et START II (21), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.2. Stavudine/didanosine
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
CRIXIVAN®
gélule
400 mg
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Posologie
Adulte et adolescent
800 mg x 3/j
Enfants
non déterminée
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
2
—
—
—
2
—
2
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
1
1
—
—
—
1
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
126
Associations d’ARV
3.1. Indinavir
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ; bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; dihydroergotamine, ergotamine.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil.
2.1. Indinavir
- Hypersensibilité connue à l’indinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
3.2. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Autres traitements en cours : terfénadine, cisapride,
astémizole, triazolam, midazolam, pimozide, alcaloïdes
ergot de seigle, alprazolam, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
3.3. Stavudine
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
2.2. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4. Principaux effets indésirables
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
4.1. Indinavir
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
2.3. Stavudine
- Troubles du système nerveux.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles cutanés.
- Troubles rénaux.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Troubles musculaires.
- Troubles hépatiques, pancréatite.
- Réactions anaphylactoïdes.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
4.2. Didanosine
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles pancréatiques.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles neurologiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
4.3. Stavudine
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
127
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Associations d’ARV
- Troubles pancréatiques.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles neurologiques.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
6. Inconvénients
Évaluation thérapeutique
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
5. Avantages
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
En pratique
*
CRIXIVAN®
L’indinavir exige une administration à jeun ainsi qu’une hydratation régulière et importante difficiles à
respecter pour la plupart des patients. La mauvaise conservation des gélules hors de leur flacon d’origine ne
favorise pas l’observance du traitement.
Les variations interindividuelles et intra-individuelles des concentrations sériques justifient des dosages plasmatiques réguliers.
L’indinavir n’est quasiment plus utilisée qu’en association avec le ritonavir.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera l’observance du traitement.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
128
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, lamivudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts français (36) pour le traitement initial. Elle fait partie
des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Lamivudine/didanosine
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.2. Saquinavir
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
cp 150 mg
FORTOVASE®
capsule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Adultes et adolescent
800 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
4
—
—
4
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
1
1
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal
129
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® /FORTOVASE® / NORVIR® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc / ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14), cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
1.2. Saquinavir-sgc/ritonavir
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
L’association saquinavir-sgc/ritonavir (2IP) a une
pharmacocinétique favorable, une activité antirétrovirale puissante et durable (10, 56).
Elle est largement utilisée en pratique à différentes
combinaisons de doses entre saquinavir et ritonavir.
Elle reste controversée : recommandée en France
(19), elle ne l’est pas aux USA en raison de l’élévation
de la fréquence des effets indésirables digestifs et de
l’absence de bénéfice supplémentaire par rapport à
l’association saquinavir-hgc/ritonavir (36).
Elle peut être bien tolérée, mais le traitement reste
lourd : 4 capsules de saquinavir-sgc (soit 800 mg) et
2 capsules de ritonavir (soit 200 mg), 2 fois par jour
ou 8 capsules de saquinavir-sgc (soit 1600 mg) et 2
capsules de ritonavir (soit 200 mg) en administration
unique (55). La combinaison de dose à recommander
reste encore difficile à déterminer (87, 106).
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.3. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
2.4. Didanosine
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Saquinavir
2. Contre-indications
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
2.1. Lamivudine
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
2.2. Saquinavir sgc
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
130
Associations d’ARV
3.3. Ritonavir
4.3. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles système nerveux.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
3.4. Didanosine
4.4. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
4. Principaux effets indésirables
5. Avantages de l’association
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles musculo-squelettiques.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
4.2. Saquinavir sgc
6. Inconvénients de l’association
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
131
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
Associations d’ARV
En pratique
Évaluation thérapeutique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
* FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, le renforcement par l’ajout de faibles doses de ritonavir augmente la fréquence des effets
indésirables.
Le nombre et la taille des gélules ne facilitent pas l’observance.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni..
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
132
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (stavudine, lamivudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts français (36) pour le traitement initial. Elle fait partie
des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique.
Cette association est l’une des plus puissantes. Son
efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS (54)
et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Saquinavir
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé.
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
cp 150 mg
FORTOVASE®
capsule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
800 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
4
—
—
—
4
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
1
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
133
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
—
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / FORTOVASE® / NORVIR® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc / ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
2.2. Saquinavir sgc
Évaluation thérapeutique
La formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14), cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.3. Saquinavir-sgc/ritonavir
L’association saquinavir-sgc/ritonavir(2 IP) a une
pharmacocinétique favorable, une activité antirétrovirale puissante et durable (10, 56).
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Elle est largement utilisée en pratique à différentes
combinaisons de doses entre saquinavir et ritonavir.
Elle reste controversée : recommandée en France
(19), elle ne l’est pas aux USA en raison de l’élévation
de la fréquence des effets indésirables digestifs et de
l’absence de bénéfice supplémentaire par rapport à
l’association saquinavir-hgc/ritonavir (36).
Elle peut être bien tolérée, mais le traitement reste
lourd : 4 capsules de saquinavir-sgc (soit 800 mg) et
2 capsules de ritonavir (soit 200 mg), 2 fois par jour
ou 8 capsules de saquinavir-sgc (soit 1600 mg) et 2
capsules de ritonavir (soit 200 mg) en administration
unique (55). La combinaison de dose à recommander
reste encore difficile à déterminer (87, 106).
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.4. Ritonavir
2.4. Stavudine
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309). ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Saquinavir
2. Contre-indications
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
2.1. Lamivudine
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
134
Associations d’ARV
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
3.3. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
3.4. Stavudine
4.4. Stavudine
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
4.1. Lamivudine
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
5. Avantages de l’association
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
4.2. Saquinavir sgc
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles du système gastro-intestinal.
135
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
4.3. Ritonavir
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
* FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, le renforcement par l’ajout de faibles doses de ritonavir augmente la fréquence des effets
indésirables.
Le nombre et la taille des gélules ne facilitent pas l’observance.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
136
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, didanosine) et 1 IP (saquinavir-sgc).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes
d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
1.2. Saquinavir
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Une posologie de saquinavir-sgc à 1600 mg x 2/j est
en cours d’évaluation contre la posologie habituelle
(1200 mg x 3/j) dans une étude ouverte incluant 840
patients (13). Une analyse à 24 semaines a montré
des résultats de réponse immunologique, virologique,
et de tolérance comparables entre ces 2 bras de traitement. Le rythme d’administration peu pratique de
cette substance active pourrait ainsi être amélioré.
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1. Études cliniques
1.1. Lamivudine/didanosine
Cette association étudiée dans l’essai ACTG 306 (57),
cf Annexe 9 (pages 305-309).
2. Contre-indications
2.1. Lamivudine
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
cp 150 mg
FORTOVASE®
capsule
200 mg
VIDEX®
gélule* 250
ou 400 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
1200 mg x 3/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
6
—
6
—
6
—
—
—
—
—
—
—
1
1
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
137
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® /FORTOVASE® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
2.2. Saquinavir sgc
4.1. Lamivudine
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
- Troubles gastro-intestinaux.
Évaluation thérapeutique
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles hématologiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
2.3. Didanosine
4.2. Saquinavir sgc
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Troubles généraux.
Anomalies biologiques.
3.1. Lamivudine
4.3. Didanosine
Association déconseillée : zalcitabine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3.2. Saquinavir
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
5. Avantages de l’association
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
3.3. Didanosine
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
138
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
* FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, la posologie du saquinavir-sgc est un obstacle majeur à l’observance (18 capsules par jour)
de même que la taille des capsules.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
139
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
6. Inconvénients de l’association
Associations d’ARV
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / FORTOVASE® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / saquinavir-sgc (SQV-sgc) / abacavir (ABC)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, stavudine) et 1 IP (saquinavir-sgc).
Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts français (36) pour le traitement initial. Elle fait partie
des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par les experts américains (5, 19,
114).
1.2. Saquinavir
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Une posologie de saquinavir-sgc à 1600 mg x 2/j est
en cours d’évaluation contre la posologie habituelle
(1200 mg x 3/j) dans une étude ouverte incluant 840
patients (13). Une analyse à 24 semaines a montré
des résultats de réponse immunologique, virologique,
et de tolérance comparables entre ces 2 bras de traitement. Le rythme d’administration peu pratique de
cette substance active pourrait ainsi être amélioré.
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1. Études cliniques
1.1. Lamivudine/abacavir
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir). Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et n’entraînerait pas de mutation
aux analogues de la thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec. L’expérience au long cours est
cependant encore limitée.
1.3. Abacavir
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
cp 150 mg
FORTOVASE®
capsule
200 mg
ZIAGEN®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Adulte et adolescent
1200 mg x 3/j
Adulte et adolescents
300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
6
—
6
—
6
—
—
1
—
—
—
1
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
140
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
2. Contre-indications
4. Principaux effets indésirables
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.1. Lamivudine
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
2.2. Saquinavir sgc
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles cutanés.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
4.2. Saquinavir sgc
2.3. Abacavir
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Troubles généraux.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Anomalies biologiques.
4.3. Abacavir
3.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Saquinavir
- Hypersensibilité.
- Troubles gastro-intestinaux.
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Pancréatite.
141
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
3.3. Abacavir
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
6. Inconvénients de l’association
Évaluation thérapeutique
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
* FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, la posologie du saquinavir-sgc est un obstacle majeur à l’observance (18 capsules par jour)
de même que la taille des capsules.
7.3.
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
142
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, lamivudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts
américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1. Études cliniques
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.2. Saquinavir-hgc
1.1. Lamivudine/didanosine
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997.
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
INVIRASE®
Adultes et adolescents
cp 300 mg
gélule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
300 mg x 1/j
ou
600 à 1000 mg x 2/j
(associé à NORVIR®
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
3à5
—
—
3à5
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
1
1
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
143
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® /INVIRASE® / NORVIR® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / saquinavir-hgc (SQV-hgc / ritonavir (RTV) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
Les résultats des essais cliniques avec le saquinavirsgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation saquinavir-hgc qui a été étudiée dans l’étude
ACTG 229 (15) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine, rifabutine, névirapine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Évaluation thérapeutique
1.3. Saquinavir-hgc/ritonavir
2.3. Ritonavir
Cette association d’IP a démontré son efficacité antivirale (62, 104). Elle peut être administrée sous forme
de combinaisons de 400 à 1000 mg de saquinavir-hgc
et 100 à 400 mg de ritonavir, 2 fois par jour, ou de
combinaisons à 1600 mg de saquinavir-hgc et 100 mg
de ritonavir, 1 fois par jour. L’AMM indique la posologie de 1000 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 2 fois par jour. Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait pratiquement plus être utilisé qu’en association avec le ritonavir (19, 36).
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.4. Ritonavir
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.4. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Lamivudine
2. Contre-indications
Association déconseillée : zalcitabine.
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
3.2. Saquinavir
2.1. Lamivudine
2.2. Saquinavir-hgc
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
144
Associations d’ARV
3.3. Ritonavir
4.3. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
3.4. Didanosine
4.4. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
5. Avantages de l’association
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles cutanés.
4.2. Saquinavir-hgc
6. Inconvénients de l’association
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
145
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles système nerveux.
Associations d’ARV
En pratique
Évaluation thérapeutique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
INVIRASE®
Le saquinavir-hgc est mieux toléré que le saquinavir-sgc qui a une fréquence d’effets indésirables supérieure. De plus, la taille des gélules de saquinavir-sgc ne facilite pas l’observance.
Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait cependant être utilisé qu’en
association avec le ritonavir (19, 36).
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
146
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, stavudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par des groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
INVIRASE®
Adultes et adolescents
cp 300 mg
gélule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
300 mg x 1/j
ou
600 à 1000 mg x 2/j
(associé à NORVIR®
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
3à5
—
—
—
3à5
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
1
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
147
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
—
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / INVIRASE® / NORVIR® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / saquinavir-hgc (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
1.2. Saquinavir-hgc
2.2. Saquinavir-hgc
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997.
Les résultats des essais cliniques avec le saquinavirsgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation saquinavir-hgc qui a été étudiée dans l’étude
ACTG 229 (15) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine, rifabutine, névirapine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
1.3. Saquinavir-hgc/ritonavir
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Cette association d’IP a démontré son efficacité antivirale (62, 104). Elle peut être administrée sous forme
de combinaisons de 400 à 1000 mg de saquinavir-hgc
et 100 à 400 mg de ritonavir, 2 fois par jour, ou de
combinaisons à 1600 mg de saquinavir-hgc et 100 mg
de ritonavir, 1 fois par jour. L’AMM indique la posologie de 1000 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 2 fois par jour. Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait pratiquement plus être utilisé qu’en association avec le ritonavir (19, 36).
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
1.4. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
2.4. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
3.1. Lamivudine
2.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
148
Associations d’ARV
3.2. Saquinavir
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Troubles généraux.
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Anomalies biologiques.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3.3. Ritonavir
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Troubles système nerveux.
- Réactions allergiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles hématologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
4.4. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3.4. Stavudine
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Troubles généraux.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
5. Avantages de l’association
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles cutanés.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
4.2. Saquinavir sgc
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
149
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
4.3. Ritonavir
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
INVIRASE®
Le saquinavir-hgc est mieux toléré que le saquinavir-sgc qui a une fréquence d’effets indésirables supérieure. De plus, la taille des gélules de saquinavir-sgc ne facilite pas l’observance.
Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait cependant être utilisé qu’en
association avec le ritonavir (19, 36).
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
150
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains (5, 19,
114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent(41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Lamivudine/abacavir
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir).
Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Saquinavir-hgc
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997.
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
INVIRASE®
Adultes et adolescents
gélule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
ZIAGEN®
cp
300 mg
600 à 1000 mg x 2/j
(associé à NORVIR®
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
3à5
—
—
—
3à5
—
—
1à2
—
—
—
1à2
—
—
1
—
—
—
1
—
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
151
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / INVIRASE® / NORVIR® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / saquinavir (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / abacavir (ABC)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Les résultats des essais cliniques avec le saquinavirsgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation saquinavir-hgc qui a été étudiée dans l’étude
ACTG 229 (15) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305309).
1.3. Saquinavir-hgc/ritonavir
2. Contre-indications
Cette association d’IP a démontré son efficacité antivirale (62, 104). Elle peut être administrée sous forme
de combinaisons de 400 à 1000 mg de saquinavir-hgc
et 100 à 400 mg de ritonavir, 2 fois par jour, ou de
combinaisons à 1600 mg de saquinavir-hgc et 100 mg
de ritonavir, 1 fois par jour. L’AMM indique la posologie de 1000 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 2 fois par jour. Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait pratiquement plus être utilisé qu’en association avec le ritonavir (19, 36).
2.1. Lamivudine
Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
2.2. Saquinavir-hgc
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
1.4. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine, rifabutine, névirapine.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.5. Abacavir
2.4. Abacavir
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
152
Associations d’ARV
3.1. Lamivudine
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Troubles du système gastro-intestinal.
3.2. Saquinavir
- Troubles généraux.
4.3. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
3.3. Ritonavir
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
4.4. Abacavir
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité.
3.4. Abacavir
- Troubles gastro-intestinaux.
- Pancréatite.
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
5. Avantages de l’association
4. Principaux effets indésirables
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles gastro-intestinaux.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles hématologiques.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
6. Inconvénients de l’association
4.2. Saquinavir sgc
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
153
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Anomalies biologiques.
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
Associations d’ARV
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
INVIRASE®
Le saquinavir-hgc est mieux toléré que le saquinavir-sgc qui a une fréquence d’effets indésirables supérieure. De plus, la taille des gélules de saquinavir-sgc ne facilite pas l’observance.
Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait cependant être utilisé qu’en
association avec le ritonavir (19, 36).
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
154
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, lamivudine) et 2 IP (lopinavir/ritonavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les
experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
3
—
—
—
3
—
lopinavir/ritonavir :
230/57,5 à 300/75
mg/m2 x 2/j
—
prise
—
—
—
prise
—
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
KALETRA®
capsule
133,3 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
sol buv
80 mg de
lopinavir et
20 mg de
ritonavir
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
Enfant
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
Adulte et adolescent
lopinavir/ritonavir :
400/100 mg x 2/j
(augmenter la dose
pour ajustement en
cas d’association)
Enfant
Adulte et adolescent*
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
155
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® /KALETRA® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
2. Contre-indications
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
2.1. Lamivudine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Évaluation thérapeutique
1. Études cliniques
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
1.1. Lamivudine/didanosine
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
2.2. Lopinavir/ritonavir
1.2. Lopinavir
- Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou
excipients de la spécialité.
Le lopinavir est un nouvel IP directement renforcé
dans sa formulation galénique par le ritonavir. Il est
efficace et bien toléré, à la fois chez les patients naïfs
ou en échec avec un ou plusieurs IP (25, 49, 102).
Peu d’arrêts précoces ont été relevés lors des essais
cliniques. Les principaux effets indésirables ont été
des élévations de triglycérides et cholestérol.
Le lopinavir a été étudié dans les études suivantes :
M97-720 (110), M97-765 (46), M98-863 (108),
M98-957 (84), M99-056 (24), cf Annexe 9 (pages
305-309).
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Enfant de moins de 3 ans, en raison de la présence
d’huile de ricin (excipient à effet notoire) non recommandé chez l'enfant de moins de 3 ans.
- Intolérance au fructose (insuffisance en fructose1,6-diphosphatase) en raison de la présence de sorbitol (excipient à effet notoire) qui est métabolisé en
fructose.
- Autres traitements en cours : astémizole, terfénadine,
midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone,
alcaloïdes ergot de seigle, ergotamine, dihydroergotamine, flécaïnide, propafénone, millepertuis, rifampicine.
1.3. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Son efficacité contre placebo a été démontrée par
l’étude Abbott 247 (9), cf Annexe 9 (pages 305309). De nombreuses autres études ont démontré
l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la
dose de 600 mg x 2/j.
2.3. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Il a été démontré à de nombreuses reprises que l’administration de ritonavir combiné à faibles doses
(“baby doses” de 100 mg à 200 mg x 2/j au lieu de
600 mg x 2/j) à un autre IP augmente significativement les concentrations plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP. Ces associations utilisent la
propriété d’inhibiteur métabolique du ritonavir et non
celle d’antirétroviral et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des paramètres pharmacocinétiques.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Aussi, bien qu’efficace comme IP associée à des INTI,
le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, les effets indésirables gastro-intestinaux du ritonavir limitent son utilisation.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
156
Associations d’ARV
3.1. Lamivudine
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Troubles endocriniens.
- Troubles des organes des sens.
3.2. Lopinavir/ritonavir
- Troubles du système musculo-squelettique.
4.3. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles pancréatiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles neurologiques.
5. Avantages de l’association
3.3. Didanosine
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4. Principaux effets indésirables
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
6. Inconvénients de l’association
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
4.2. Lopinavir/ritonavir
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Une surveillance du bilan lipidique (cholestérol-HDL
et LDL, triglycérides) est recommandée en raison de
la fréquence des dyslipidémies avec le KALETRA®.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
157
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles du système urogénital.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
Associations d’ARV
En pratique
Évaluation thérapeutique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
KALETRA®
Le conditionnement en 2 flacons de 90 gélules permet un gain de volume en cas de court déplacement,
et une meilleure conservation.
La solution buvable de lopinavir/ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût
et de sa teneur en éthanol.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
158
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® /KALETRA® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) / stavudine (d4T)
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (stavudine, lamivudine) et 2 IP (lopinavir/ritonavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent. Lors d’intensification de traitement, les doses sont plus élevées et ces combinaisons peuvent se montrer plus efficaces que les associations utilisant un seul IP chez les patients résistants aux IP (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
KALETRA®
capsule
133,3 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
sol buv
80 mg de
lopinavir et
20 mg de
ritonavir
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Enfant
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
3
—
—
—
3
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
prise
—
—
—
prise
1
au dîner
ou au coucher
Adulte et adolescent
lopinavir/ritonavir :
400/100 mg x 2/j
(augmenter la dose
pour ajustement en
cas d’association
Enfant
lopinavir/ritonavir :
230/57,5 à 300/75
mg/m2 x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
159
—
—
Associations d’ARV
1. Études cliniques
2. Contre-indications
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique.
Cette association est l’une des plus puissantes. Son
efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS (54)
et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Évaluation thérapeutique
1.1. Stavudine/lamivudine
2.1. Lamivudine
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
2.2. Lopinavir/ritonavir
- Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou
excipients de la spécialité.
1.2. Lopinavir
- Insuffisance hépatique sévère.
Le lopinavir est un nouvel IP directement renforcé
dans sa formulation galénique par le ritonavir. Il est
efficace et bien toléré, à la fois chez les patients naïfs
ou en échec avec un ou plusieurs IP (25, 49, 102).
Peu d’arrêts précoces ont été relevés lors des essais
cliniques. Les principaux effets indésirables ont été
des élévations de triglycérides et cholestérol.
Le lopinavir a été étudié dans les études suivantes :
M97-720 (110), M97-765 (46), M98-863 (108),
M98-957 (84), M99-056 (24), cf Annexe 9 (pages
305-309).
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Enfant de moins de 3 ans, en raison de la présence
d’huile de ricin (excipient à effet notoire) non recommandé chez l'enfant de moins de 3 ans.
- Intolérance au fructose (insuffisance en fructose1,6-diphosphatase) en raison de la présence de sorbitol (excipient à effet notoire) qui est métabolisé en
fructose.
- Autres traitements en cours : astémizole, terfénadine,
midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone,
alcaloïdes ergot de seigle, ergotamine, dihydroergotamine, flécaïnide, propafénone, millepertuis, rifampicine.
1.3. Ritonavir
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Son efficacité contre placebo a été démontrée par
l’étude Abbott 247 (9), cf Annexe 9 (pages 305309). De nombreuses autres études ont démontré
l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la
dose de 600 mg x 2/j.
2.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Il a été démontré à de nombreuses reprises que l’administration de ritonavir combiné à faibles doses
(“baby doses” de 100 mg à 200 mg x 2/j au lieu de
600 mg x 2/j) à un autre IP augmente significativement les concentrations plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP. Ces associations utilisent la
propriété d’inhibiteur métabolique du ritonavir et non
celle d’antirétroviral et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des paramètres pharmacocinétiques.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Aussi, bien qu’efficace comme IP associée à des INTI,
le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, les effets indésirables gastro-intestinaux du ritonavir limitent son utilisation.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
160
Associations d’ARV
3.1. Lamivudine
- Troubles hématologiques.
- Troubles endocriniens.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Troubles des organes des sens.
- Troubles du système musculo-squelettique.
3.2. Lopinavir/ritonavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
4.3. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
3.3. Stavudine
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles hépatiques.
5. Avantages de l’association
4. Principaux effets indésirables
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
6. Inconvénients de l’association
4.2. Lopinavir/ritonavir
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles système nerveux.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
161
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles du système urogénital.
Associations d’ARV
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Une surveillance du bilan lipidique (cholestérol-HDL
et LDL, triglycérides) est recommandée en raison de
la fréquence des dyslipidémies avec le KALETRA®.
Évaluation thérapeutique
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
KALETRA®
Le conditionnement en 2 flacons de 90 gélules permet un gain de volume en cas de court déplacement,
et une meilleure conservation.
La solution buvable de lopinavir/ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût
et de sa teneur en éthanol.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
162
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et 2 IP (lopinavir/ritonavir).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36), et ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains (5, 19,
114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent. Lors d’intensification de traitement, les doses sont plus élevées et ces combinaisons peuvent se montrer plus efficaces que les associations utilisant un seul IP chez les patients résistants aux IP (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp
300 mg
cp
150 mg
solution
buvable
10 mg/ml
KALETRA®
capsule
133,3 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
sol buv
80 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Enfant
4 mg/kg x 2/j
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
3
—
—
—
3
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
1
au dîner
ou au coucher
Adulte et adolescent
lopinavir/ritonavir :
400/100 mg x 2/j
(augmenter la dose
pour ajustement en
cas d’association
Enfant
lopinavir/ritonavir :
230/57,5 à 300/75
mg/m2 x 2/j
ZIAGEN®
Adulte et adolescents
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
lever
300 mg x 2/j
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
163
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® /KALETRA® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) / abacavir (ABC)
1. Clinique
Associations d’ARV
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 6 (pages 278-282).
Évaluation thérapeutique
1.1. Lamivudine/abacavir
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir).
Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
1.2. Lopinavir
2. Contre-indications
Le lopinavir est un nouvel IP directement renforcé
dans sa formulation galénique par le ritonavir. Il est
efficace et bien toléré, à la fois chez les patients naïfs
ou en échec avec un ou plusieurs IP (25, 49, 102).
Peu d’arrêts précoces ont été relevés lors des essais
cliniques. Les principaux effets indésirables ont été
des élévations de triglycérides et cholestérol.
Le lopinavir a été étudié dans les études suivantes :
M97-720 (110), M97-765 (46), M98-863 (108),
M98-957 (84), M99-056 (24), cf Annexe 9 (pages
305-309).
2.1. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
2.2. Lopinavir/ritonavir
1.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou
excipients de la spécialité.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration de ritonavir combiné à
faibles doses (“baby doses” de 100 mg à 200 mg x 2/j
au lieu de 600 mg x 2/j) à un autre IP augmente significativement les concentrations plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP. Ces associations
utilisent la propriété d’inhibiteur métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral et nécessitent des
dosages plasmatiques réguliers de l’autre IP afin
d’ajuster sa posologie en fonction des paramètres
pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Enfant de moins de 3 ans, en raison de la présence
d’huile de ricin (excipient à effet notoire) non recommandé chez l'enfant de moins de 3 ans.
- Intolérance au fructose (insuffisance en fructose1,6-diphosphatase) en raison de la présence de sorbitol (excipient à effet notoire) qui est métabolisé en
fructose.
- Autres traitements en cours : astémizole, terfénadine,
midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone,
alcaloïdes ergot de seigle, ergotamine, dihydroergotamine, flécaïnide, propafénone, millepertuis, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Abacavir
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
1.4. Abacavir
- Insuffisance hépatique sévère.
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
164
Associations d’ARV
3.1. Lamivudine
- Troubles hématologiques.
- Troubles endocriniens.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Troubles des organes des sens.
- Troubles du système musculo-squelettique.
3.2. Lopinavir/ritonavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
4.3. Abacavir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Hypersensibilité.
- Troubles gastro-intestinaux.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Pancréatite.
5. Avantages de l’association
3.3. Abacavir
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4. Principaux effets indésirables
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
4.1. Lamivudine
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles car il comporte plusieurs prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
4.2. Lopinavir/ritonavir
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Une surveillance du bilan lipidique (cholestérol-HDL
et LDL, triglycérides) est recommandée en raison de
la fréquence des dyslipidémies avec le KALETRA®.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
165
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles du système urogénital.
Associations d’ARV
En pratique
Évaluation thérapeutique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
KALETRA®
Le conditionnement en 2 flacons de 90 gélules permet un gain de volume en cas de court déplacement,
et une meilleure conservation.
La solution buvable de lopinavir/ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût
et de sa teneur en éthanol.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
166
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (stavudine, lamivudine) et 1 IP (ritonavir).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes
d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à faibles doses
pour renforcer la pharmacocinétique de l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de 600 mg x 2/j, les
effets indésirables gastro-intestinaux du ritonavir limitent son utilisation.
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
1. Études cliniques
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique.
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
Enfant
600 mg x 2/j
(initiation à 300 mg x 2/j,
puis augmentation
progressive)
NORVIR®
350 mg/m2 x 2/j
(initiation à 250 mg/m2
x 2/j, puis augmentation progressive par
palier de 50 mg/m2 à
intervalle de 2-3 jours)
sol buv
80 mg/ml
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
6
—
—
—
6
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
—
prise
—
—
—
prise
1
au dîner
ou au coucher
Adulte et adolescent
NORVIR®
capsule
100 mg
lever
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
167
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / NORVIR® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / ritonavir (RTV) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
Cette association est l’une des plus puissantes. Son
efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS (54)
et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.2. Ritonavir
2.3. Stavudine
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions
Médicamenteuses de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
2. Contre-indications
3.2. Ritonavir
2.1. Lamivudine
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
2.2. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
3.3. Stavudine
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
168
Associations d’ARV
4. Principaux effets indésirables
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles hépatiques.
4.1. Lamivudine
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
Elle présente une efficacité antirétrovirale à long
terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus
réservoirs de virus et chez les patients à un stade
avancé de la maladie.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4.2. Ritonavir
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles système nerveux.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
4.3. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
169
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
5. Avantages de l’association
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Associations d’ARV
En pratique
Évaluation thérapeutique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
La solution buvable de ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa
teneur en éthanol.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
170
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, didanosine) et 1 INNTI (efavirenz). Elle fait partie des
associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts
français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19,
114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1. Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
1.1. Lamivudine/didanosine
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
Enfant
4 mg/kg x 2/j
SUSTIVA®
Adulte et adolescent
gélule
200 mg
Enfants
gélule
200 mg
sol buv 30
mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
600 mg x 1/j
200 à 400 mg x 1/j
selon le poids
(< 40 kg)
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
—
1
—
1
—
—
prise
—
prise
1 cp
au dîner
ou au coucher
—
—
—
—
—
—
3
—
—
—
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
9 à 17 ml
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
171
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / SUSTIVA® / VIDEX®
lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV) / didanosine (ddi)
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Évaluation thérapeutique
1.2. Efavirenz
L’efavirenz a été la première substance active antirétrovirale approuvée pour une administration journalière unique. Son observance est ainsi favorisée par
rapport aux autres INNTI.
Son efficacité a été démontrée dans les études suivantes : ACTG 364 (1), DOT (27), Dupont 006 (99,
100), EuroSIDA (73), SENC (71), cf Annexe 9
(pages 305-309)
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Lamivudine
1.3. Permutation de traitement
Association déconseillée : zalcitabine.
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d'efavirenz a été étudiée dans les essais
suivants : DMP266-027, DMP266-049 (77), Étude
de Negredo (70), cf Annexe 9 (pages 305-309).
3.2. Efavirenz
Contre-indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
2. Contre-indications
Association déconseillée : voriconazole.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
2.1. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.3. Didanosine
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
2.2. Efavirenz
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à l’efavirenz ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
4.1. Lamivudine
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, midazolam, triazolam.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles hématologiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
2.3. Didanosine
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles cutanés.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
4.2. Efavirenz
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Troubles cutanés.
- Troubles du système nerveux.
- Réactions allergiques.
- Anomalies biochimiques.
172
Associations d’ARV
4.3. Didanosine
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
6. Inconvénients de l’association
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral.
5. Avantages de l’association
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec les IP.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
SUSTIVA®
La tolérance de l'efavirenz est bonne malgré ses possibles effets sur le sommeil (perturbations, cauchemars, etc.) et les fréquentes sensations ébrieuses au réveil. Il est alors recommandé d’avancer légèrement l’heure de prise dans la soirée pour essayer de modérer ces sensations ébrieuses. Le fractionnement
de la prise entre le matin et le soir n’a pas d’effet sur la survenue, l’intensité et la durée des effets indésirables (81).
L’administration au coucher est usuelle pour atténuer la gêne occasionnée par les effets indésirables
mais l’éfavirenz peut être administré à un autre moment de la journée, sans contraintes alimentaires.
Lors de permutation à partir d’un traitement contenant un IP, il est recommandé de faire chevaucher
l’IP et l’efavirenz pendant une semaine, temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques
de l’efavirenz (5).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
173
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / SUSTIVA® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV) / stavudine (d4t)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, stavudine) et 1 INNTI (efavirenz).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
Enfant
SUSTIVA®
Adulte et adolescent
gélule
200 mg
Enfants
gélule
200 mg
sol buv 30
mg/ml
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
600 mg x 1/j
200 à 400 mg x 1/j
selon le poids
(< 40 kg)
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
3
—
—
—
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
9 à 17 ml
—
1
1
—
—
1
1
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
dîner
lever
174
coucher
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
1.2. Efavirenz
L’efavirenz a été la première substance active antirétrovirale approuvée pour une administration journalière unique. Son observance est ainsi favorisée par
rapport aux autres INNTI.
Son efficacité a été démontrée dans les études suivantes : ACTG 364 (1), DOT (27), Dupont 006 (99,
100), EuroSIDA (73), SENC (71), cf Annexe 9
(pages 305-309)
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
3.1. Lamivudine
1.3. Permutation de traitement
Association déconseillée : zalcitabine.
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d'efavirenz a été étudiée dans les essais
suivants : DMP266-027, DMP266-049 (77), Étude
de Negredo (70), cf Annexe 9 (pages 305-309).
3.2. Efavirenz
Contre-indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
Association déconseillée : voriconazole.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
2.1. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.3. Stavudine
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
2.2. Efavirenz
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à l’efavirenz ou à l’un des
excipients de la spécialité.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Insuffisance hépatique sévère.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, midazolam, triazolam.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles hématologiques.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
2.3. Stavudine
- Troubles cutanés.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.2. Efavirenz
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Troubles cutanés.
- Troubles du système nerveux.
- Réactions allergiques.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Anomalies biochimiques.
175
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Associations d’ARV
4.3. Stavudine
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Troubles pancréatiques.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP.
Évaluation thérapeutique
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
- Troubles système musculo-squelettique.
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
5. Avantages de l’association
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec
les IP.
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
SUSTIVA®
La tolérance de l'efavirenz est bonne malgré ses possibles effets sur le sommeil (perturbations, cauchemars, etc.) et les fréquentes sensations ébrieuses au réveil. Il est alors recommandé d’avancer légèrement l’heure de prise dans la soirée pour essayer de modérer ces sensations ébrieuses. Le fractionnement
de la prise entre le matin et le soir n’a pas d’effet sur la survenue, l’intensité et la durée des effets indésirables (81).
L’administration au coucher est usuelle pour atténuer la gêne occasionnée par les effets indésirables
mais l’éfavirenz peut être administré à un autre moment de la journée, sans contraintes alimentaires.
Lors de permutation à partir d’un traitement contenant un IP, il est recommandé de faire chevaucher
l’IP et l’efavirenz pendant une semaine, temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques
de l’efavirenz (5).
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
176
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et 1 INNTI (efavirenz).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains(5, 19,
114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Lamivudine/abacavir
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir).
Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Efavirenz
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
L’efavirenz a été la première substance active antirétrovirale approuvée pour une administration journalière unique. Son observance est ainsi favorisée par
rapport aux autres INNTI.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
Enfant
cp 300 mg
300 mg x 1/j
ou
4 mg/kg x 2/j
SUSTIVA®
Adulte et adolescent
gélule
200 mg
Enfants
gélule
200 mg
sol buv 30
mg/ml
600 mg x 1/j
200 à 400 mg x 1/j
selon le poids
(< 40 kg)
ZIAGEN®
Adulte et adolescents
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
3
—
—
—
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
9 à 17 ml
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
prise
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
177
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / SUSTIVA® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / efavirenz (EFV) / abacavir (ABV)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Son efficacité a été démontrée dans les études suivantes : ACTG 364 (1), DOT (27), Dupont 006 (99,
100), EuroSIDA (73), SENC (71), cf Annexe 9
(pages 305-309)
2.3. Abacavir
1.3. Abacavir
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305309).
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Efavirenz
1.4. Permutation de traitement
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d'efavirenz a été étudiée dans les essais
suivants : DMP266-027, DMP266-049 (77), Étude
de Negredo (70), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ;
zalcitabine.
2. Contre-indications
3.3. Abacavir
2.1. Lamivudine
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
2.2. Efavirenz
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue à l’efavirenz ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Troubles hématologiques.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, midazolam, triazolam.
- Troubles cutanés.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
4.2. Efavirenz
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Troubles cutanés.
178
Associations d’ARV
- Troubles du système nerveux.
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Réactions allergiques.
- Anomalies biochimiques.
4.3. Abacavir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles gastro-intestinaux.
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Hypersensibilité.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
- Pancréatite.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
5. Avantages de l’association
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec
les IP.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117). Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
SUSTIVA®
La tolérance de l'efavirenz est bonne malgré ses possibles effets sur le sommeil (perturbations, cauchemars, etc.) et les fréquentes sensations ébrieuses au réveil. Il est alors recommandé d’avancer légèrement l’heure de prise dans la soirée pour essayer de modérer ces sensations ébrieuses. Le fractionnement
de la prise entre le matin et le soir n’a pas d’effet sur la survenue, l’intensité et la durée des effets indésirables (81).
L’administration au coucher est usuelle pour atténuer la gêne occasionnée par les effets indésirables
mais l’éfavirenz peut être administré à un autre moment de la journée, sans contraintes alimentaires
Lors de permutation à partir d’un traitement contenant un IP, il est recommandé de faire chevaucher l’IP
et l’efavirenz pendant une semaine, temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques de l’efavirenz (5).
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
179
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIDEX® / VIRACEPT®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / nelfinavir (NFV)
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
suffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
(pages 301-304).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, didanosine) et 1 IP (nelfinavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
1. Études cliniques
1.1. Lamivudine/didanosine
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Nelfinavir
Le nelfinavir a été le quatrième IP commercialisé.
Son efficacité sur la charge virale et le taux de CD4+
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’in-
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIRACEPT®
cp 250 mg
cp 250 mg
pdr orale
50 mg/g
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent
750 mg x 3/j
ou
1250 mg x 2/j
Enfant
25 à 30 mg/kg x 3/j
ou 50 à 55 mg/kg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
3
—
3
—
3
—
—
5
—
—
—
5
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
180
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
chez les patients naïfs de traitement a été démontrée
par de nombreuses études : une étude européenne
(51), Agouron 511 (11), Avanti 3 (12), cf Annexe 9
(pages 305-309).
Chez
les
patients
prétraités,
l’association
stavudine/lamivudine/nelfinavir serait mieux tolérée
et aurait une efficacité immunologique et virologique
comparable à l’association stavudine/lamivudine/indinavir qui est également une association de référence (83).
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs (contraceptifs) ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifampicine.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus : méthadone ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
2.1. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4. Principaux effets indésirables
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance
au fructose, d'un syndrome de malabsorption glucose/
galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison
de la présence de saccharose (excipient à effet notoire).
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
2.2. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
4.2. Didanosine
2.3. Nelfinavir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue au nelfinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Femme allaitante.
- Troubles pancréatiques.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, midazolam,
alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Troubles neurologiques.
4.3. Nelfinavir
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles cutanées.
- Troubles métaboliques.
- Troubles hématologiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Réaction d’hypersensibilité.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Anomalies biochimiques.
5. Avantages
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
3.2. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
181
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
3.3. Nelfinavir
Associations d’ARV
entraîner une résistance au traitement.
pharmacocinétique des IP.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
Évaluation thérapeutique
6. Inconvénients
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIRACEPT®
Le nelfinavir entraîne des diarrhées qui peuvent être importantes chez un grand nombre de patients.
Ces troubles, bien que pouvant être corrigés par des anti-diarrhéiques classiques, sont très gênants pour la
plupart des patients. Au cours des essais cliniques, environ 20 à 30 % des patients ont eu des diarrhées et
environ 2 % ont dû arrêter le traitement suite aux effets indésirables du nelfinavir.
La disponibilité depuis 2002 d’un comprimé pelliculé a amélioré à la fois les problèmes de la déglutition et la tolérance digestive par rapport à l’ancien comprimé non pelliculé.
Un conditionnement en flacons de 300 comprimés est commercialisé depuis septembre 2002 pour remplacer l’ancien (270 comprimés) qui n’était plus adapté à la posologie en bi-prise.
La posologie du nelfinavir demeure contraignante et ne favorise pas l’observance (9 à 10 comprimés
en 3 ou 2 prises par jour, de préférence lors des repas). Le laboratoire fabricant de nelfinavir développe
actuellement un comprimé dosé à 625 mg qui permettrait une administration de 2 comprimés x 2/j, favorisant davantage l’observance.
La poudre orale est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa texture mais
demeure l’IP classiquement utilisé en pédiatrie. Les comprimés peuvent utilisés dissous dans l’eau chez l’enfant.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
182
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, didanosine) et 1 INNTI (névirapine). Elle fait partie des
associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
1. Études cliniques
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.1. Lamivudine/didanosine
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
200 mg x 1/j
(14 jours)
puis 200 mg x 2/j**
—
—
—
—
—
1
4 mg/kg x 1/j
(14 jours)
puis x 2/j*
—
—
—
—
—
1 prise
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIRAMUNE®
cp 200 mg
susp buv
50 mg/5ml
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adultes et adolescents
Enfants
—
puis 1
—
puis 1
prise
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
183
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIDEX® / VIRAMUNE®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / névirapine (NVP)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
1.2. Névirapine
- Autres traitements en cours : rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
La névirapine a été le premier INNTI commercialisé.
Des essais associant la névirapine à 2 INTI ont conclu
que cette association constitue un traitement puissant
permettant une grande augmentation des taux de CD4+
et une suppression prolongée de la réplication virale.
La névirapine a été étudiée notamment dans l’étude
ACTG 193 (45), ACTG 241 (17), Atlantic (95), BI
1090 (76), Combine (74), EuroSIDA (73), INCAS
(67), SENC (71) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
1.3. Permutation de traitement à base
d’IP vers un traitement à base d’INNTI
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d’INNTI a été étudiée dans les études
suivantes : Étude de Negredo (70), Étude de Ruiz
(86), Maintavir (79), cf Annexe 9 (pages 305-309).
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Didanosine
2. Contre-indications
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
2.1. Lamivudine
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.3. Névirapine
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Contre indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
Association déconseillée : voriconazole.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
2.2. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
4. Principaux effets indésirables
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
2.3. Névirapine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue à la névirapine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Insuffisance hépatique sévère.
La névirapine ne doit pas être réadministrée à des
patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par le névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT
supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels
des anomalies fonctionnelles hépatiques sont rapidement réapparues lors de la réadministration de névirapine.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
184
Associations d’ARV
4.2. Didanosine
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
4.3. Névirapine
6. Inconvénients de l’association
- Troubles cutanés.
- L’action ne porte que sur une étape du cycle viral.
- Troubles hépatiques.
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Réactions allergiques.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Anomalies biochimiques.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
5. Avantages de l’association
- Cette association de 2 INTI et de 1 INNTI sans IP a
une efficacité à moyen terme comparable au traitement standard.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec
les IP.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIRAMUNE®
La névirapine faisant courir un risque d’hépatotoxicité mortelle, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et d’être prudent chez les patients co-infectés VHC-VIH (risque de décompensation hépatique).
L’administration de la névirapine, 2 prises journalières d’un comprimé, est aisée.
Cependant, sa demi-vie permettrait une posologie de 400 mg x 1/j. Une étude pharmacocinétique rapporte
des ASC similaires et des concentrations plasmatiques très supérieures à l’IC90 pour cette posologie (90).
De plus, son efficacité a été suggérée dans l’étude VIRGO (69). La tolérance au long cours de cette posologie reste à déterminer, compte tenu du risque de réactions hépatiques graves rencontrées avec la névirapine.
185
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP.
Associations d’ARV
EPIVIR® / VIDEX® / VIREAD®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / ténofovir (TDF)
Évaluation thérapeutique
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, didanosine) et 1 INtTI (ténofovir).
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
1. Études cliniques
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Lamivudine/didanosine
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.2. Ténofovir
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la
classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Le ténofovir a été étudié dans les études suivantes :
GS 901 (3), GS 902 (90), GS 903 (101), et GS 907
(94]) cf Annexe 9 (pages 305-309).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIREAD®
cp 300 mg
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent
300 mg x 1/j
Enfants
Non déterminée
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
1
—
—
—
—
—
—
—
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
186
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
2. Contre-indications
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.1. Lamivudine
2.1. Lamivudine
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
2.2. Didanosine
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles respiratoires.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Troubles cutanés.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
4.2. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
2.3. Ténofovir
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
- Hypersensibilité connue au ténofovir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance rénale.
4.3. Ténofovir
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Troubles généraux.
- Troubles cutanés.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles rénaux.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Anomalies biologiques.
5. Avantages de l’association
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Cette association de 2 INTI et de 1 INtTI sans IP a
une efficacité à court terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Elle présente moins d’effets indésirables que celles
comprenant des IP ou des INNTI.
3.1. Lamivudine
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Didanosine
- Le risque de résistance croisée plus faible qu’avec
les autres classes d’antirétroviraux.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
3.3. Ténofovir
6. Inconvénients de l’association
A prendre en compte : médicaments sécrétés de
façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) ; didanosine.
- Son action ne porte que sur une seule étape du cycle.
- L’expérience est plus limitée.
187
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
Associations d’ARV
En pratique
Évaluation thérapeutique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIREAD®
L’observance est facilitée du fait de la monoprise quotidienne, en dépit d’une meilleure biodisponibilité lors des repas, et des faibles fréquence et gravité des effets indésirables.
La tolérance au long cours, notamment au niveau rénal, reste à déterminer.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
188
Associations d’ARV
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’in-
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
suffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Cette trithérapie est composée de 3 INTI (lamivudine, didanosine, abacavir). Elle fait partie des associations
alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le
traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les trithérapies d’INTI ne sont pas recommandées en utilisation routinière (sauf celle associant zidovudine/lamivudine/abacavir). Elles pourraient présenter un intérêt chez des patients ayant une charge virale basse et incapables d’assumer des traitements classiques plus complexes, ou chez ceux dont l’échec virologique serait inévitable et dont les options de traitement à long terme doivent être préservées.
1. Études cliniques
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
1.1. Lamivudine/didanosine
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Cette association a été étudiée dans l’essai ACTG 306
(57) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
ZIAGEN®
Adulte et adolescents
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
dîner
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
coucher
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
prise
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
189
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIDEX® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / didanosine (ddi) / abacavir (ABC)
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Évaluation thérapeutique
1.2. Abacavir
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Didanosine
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305309).
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
1.4. Permutation de traitement
La permutation de traitement à base d’IP vers une
triple combinaison d’INTI contenant de l’abacavir a
été étudiée dans les études suivantes : étude suisse
(72), CNAA30017 (115), TRIZAL (AZL 30002) (52).
3.3. Abacavir
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
4. Principaux effets indésirables
2. Contre-indications
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2.1. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.1. Lamivudine
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
2.2. Didanosine
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles cutanés.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
4.2. Didanosine
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
2.3. Abacavir
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.3. Abacavir
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
- Hypersensibilité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Effets communs INTI : acidose lactique et hépatomégalie, toxicité mitochondriale.e.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Pancréatite.
190
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
- Cette association de 3 INTI a une efficacité à court
terme comparable au traitement standard (à confirmer au long cours).
6. Inconvénients de l’association
- Les effets indésirables sont moins nombreux qu’avec
les IP ou les INNTI.
- Elle semble moins efficace que l’association 2 INTI +
1 IP chez les patients avec une charge virale élevée.
- Elle pourrait potentialiser les risques de dysfonctionnement mitochondrial.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont généralement facilitées (nombre de médicaments, rythme
et mode d’administration moindres).
- L’action ne porte que sur 1 seule étape du cycle
viral.
- Il n’existe pas de résistance croisée.
- Il existe un risque de multirésistance aux INTI en
cas d’échec thérapeutique.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe). Cette
dernière a été retirée du marché en septembre 2002.
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
191
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- L’expérience acquise avec cette association est limitée.
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles que dans le cas d’autres associations.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIRACEPT® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / nelfinavir (NFV) / stavudine (d4T)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (stavudine, lamivudine) et 1 IP (nelfinavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1. Études cliniques
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
VIRACEPT®
cp 250 mg
cp 250 mg
pdr orale
50 mg/g
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Enfant
Adulte et adolescent
750 mg x 3/j
ou
1250 mg x 2/j
Enfant
25 à 30 mg/kg x 3/j
ou 50 à 55 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
lever
petit déjeuner
midi
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
3
—
3
—
3
—
—
5
—
—
—
5
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
prise
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
192
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
—
—
Associations d’ARV
1.2. Nelfinavir
3.1. Lamivudine
Le nelfinavir a été le quatrième IP commercialisé.
Son efficacité sur la charge virale et le taux de CD4+
chez les patients naïfs de traitement a été démontrée
par de nombreuses études : une étude européenne
(51), Agouron 511 (11), Avanti 3 (12), cf Annexe 9
(pages 305-309).
Chez
les
patients
prétraités,
l’association
stavudine/lamivudine/nelfinavir serait mieux tolérée
et aurait une efficacité immunologique et virologique
comparable à l’association stavudine/lamivudine/indinavir qui est également une association de référence (83).
Association déconseillée : zalcitabine.
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs (contraceptifs) ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifampicine.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus ; méthadone ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
2. Contre-indications
2.1. Lamivudine
3.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
2.2. Nelfinavir
4. Principaux effets indésirables
- Femme allaitante.
4.1. Lamivudine
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Hypersensibilité connue au nelfinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, midazolam,
alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles gastro-intestinaux.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
2.3. Stavudine
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles cutanés.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
4.2. Nelfinavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Troubles cutanées.
- Troubles métaboliques.
- Troubles hématologiques.
- Réaction d’hypersensibilité.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Anomalies biochimiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
4.3. Stavudine
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
193
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
3.2. Nelfinavir
Associations d’ARV
- Troubles pancréatiques.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles neurologiques.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
6. Inconvénients de l’association
Évaluation thérapeutique
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
5. Avantages de l’association
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
En pratique
* EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82, 92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIRACEPT®
Le nelfinavir entraîne des diarrhées qui peuvent être importantes chez un grand nombre de patients.
Ces troubles, bien que pouvant être corrigés par des anti-diarrhéiques classiques, sont très gênants pour la
plupart des patients. Au cours des essais cliniques, environ 20 à 30 % des patients ont eu des diarrhées et
environ 2 % ont dû arrêter le traitement suite aux effets indésirables du nelfinavir.
La disponibilité depuis 2002 d’un comprimé pelliculé a amélioré à la fois les problèmes de la déglutition et la tolérance digestive par rapport à l’ancien comprimé non pelliculé.
Un conditionnement en flacons de 300 comprimés est commercialisé depuis septembre 2002 pour remplacer l’ancien (270 comprimés) qui n’était plus adapté à la posologie en bi-prise.
La posologie du nelfinavir demeure contraignante et ne favorise pas l’observance (9 à 10 comprimés
en 3 ou 2 prises par jour, de préférence lors des repas). Le laboratoire fabricant de nelfinavir développe
actuellement un comprimé dosé à 625 mg qui permettrait une administration de 2 comprimés x 2/j, favorisant davantage l’observance.
La poudre orale est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa texture mais
demeure l’IP classiquement utilisé en pédiatrie. Les comprimés peuvent utilisés dissous dans l’eau chez l’enfant.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
194
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et 1 IP (nelfinavir).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français [(6). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains (5, 19, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Lamivudine/abacavir
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir).
Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Nelfinavir
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Le nelfinavir a été le quatrième IP commercialisé.
Son efficacité sur la charge virale et le taux de CD4+
chez les patients naïfs de traitement a été démontrée
par de nombreuses études : une étude européenne
(51), Agouron 511 (11), Avanti 3 (12), cf Annexe 9
(pages 305-309).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp
300 mg
cp
150 mg
solution
buvable
10 mg/ml
VIRACEPT®
cp 250 mg
cp 250 mg
pdr orale
50 mg/g
300 mg x 1/j
ou
150 mg x 2/j
Enfant
4 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent
750 mg x 3/j
ou
1250 mg x 2/j
Enfant
25 à 30 mg/kg x 3/j
ou 50 à 55 mg/kg x 2/j
ZIAGEN®
Adulte et adolescents
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
midi
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
3
—
3
—
3
—
—
5
—
—
—
5
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
dîner
coucher
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
195
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIRACEPT® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / nelfinavir (NFV) / abacavir (ABC)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
1.3. Abacavir
3.1. Lamivudine
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Nelfinavir
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs (contraceptifs) ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifampicine.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus : méthadone ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305-309).
3.3. Abacavir
2. Contre-indications
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
2.1. Lamivudine
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
2.2. Nelfinavir
- Troubles gastro-intestinaux.
- Hypersensibilité connue au nelfinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques.
- Femme allaitante.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, midazolam,
alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.ont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
4.2. Nelfinavir
2.3. Abacavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Troubles cutanées.
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
- Troubles métaboliques.
- Troubles hématologiques.
- Réaction d’hypersensibilité.
- Anomalies biochimiques.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
4.3. Abacavir
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Hypersensibilité.
196
Associations d’ARV
6. Inconvénients
- Troubles gastro-intestinaux.
- Pancréatite.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
5. Avantages
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
En pratique
* EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIRACEPT®
Le nelfinavir entraîne des diarrhées qui peuvent être importantes chez un grand nombre de patients.
Ces troubles, bien que pouvant être corrigés par des anti-diarrhéiques classiques, sont très gênants pour la
plupart des patients. Au cours des essais cliniques, environ 20 à 30 % des patients ont eu des diarrhées et
environ 2 % ont dû arrêter le traitement suite aux effets indésirables du nelfinavir.
La disponibilité depuis 2002 d’un comprimé pelliculé a amélioré à la fois les problèmes de la déglutition et la tolérance digestive par rapport à l’ancien comprimé non pelliculé.
Un conditionnement en flacons de 300 comprimés est commercialisé depuis septembre 2002 pour remplacer l’ancien (270 comprimés) qui n’était plus adapté à la posologie en bi-prise.
La posologie du nelfinavir demeure contraignante et ne favorise pas l’observance (9 à 10 comprimés
en 3 ou 2 prises par jour, de préférence lors des repas). Le laboratoire fabricant de nelfinavir développe
actuellement un comprimé dosé à 625 mg qui permettrait une administration de 2 comprimés x 2/j, favorisant davantage l’observance.
La poudre orale est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa texture mais
demeure l’IP classiquement utilisé en pédiatrie. Les comprimés peuvent utilisés dissous dans l’eau chez l’enfant.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
197
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIRAMUNE® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / névirapine (NVP) / stavudine (d4T)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (stavudine, lamivudine) et 1 INNTI (névirapine).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
Enfant
cp 300 mg
VIRAMUNE®
cp 200 mg
susp buv
50 mg/5ml
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
300 mg x 1/j
ou
4 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
1
—
—
—
dîner
1
au dîner
ou au coucher
200 mg x 1/j
(14 jours)
puis 200 mg x 2/j**
—
4 mg/kg x 1/j
(14 jours)
puis x 2/j*
—
puis 1
prise
—
—
—
1 prise
—
1
1
—
—
—
1
1
—
prise
—
—
—
prise
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
puis 1
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** réinstaurer cette posologie pour tout traitement interrompu pendant plus de 7 jours.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
198
coucher
—
—
Associations d’ARV
1.2. Névirapine
La névirapine a été le premier INNTI commercialisé.
Des essais associant la névirapine à 2 INTI ont conclu
que cette association constitue un traitement puissant
permettant une grande augmentation des taux de
CD4+ et une suppression prolongée de la réplication
virale.
La névirapine a été étudiée notamment dans l’étude
ACTG 193 (45), ACTG 241 (17), Atlantic (95), BI
1090 (76), Combine (74), EuroSIDA (73), INCAS
(67), SENC (71) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
1.3. Permutation de traitement à base
d’IP vers un traitement à base d’INNTI
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d’INNTI a été étudiée dans les études
suivantes : Étude de Negredo (70), Étude de Ruiz
(86), Maintavir (79), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
Association déconseillée : zalcitabine.
3.1. Lamivudine
2.1. Lamivudine
3.2. Névirapine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Contre indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Association déconseillée : voriconazole.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
2.2. Névirapine
3.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la névirapine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Insuffisance hépatique sévère.
La névirapine ne doit pas être réadministrée à des
patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par le névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT
supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels
des anomalies fonctionnelles hépatiques sont rapidement réapparues lors de la réadministration de névirapine.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Autres traitements en cours : rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
2.3. Stavudine
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles cutanés.
199
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
4.2. Névirapine
- Troubles cutanés.
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Troubles hépatiques.
- Réactions allergiques.
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des
IP.
Évaluation thérapeutique
- Anomalies biochimiques.
4.3. Stavudine
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel aux IP.
- Troubles pancréatiques.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
- Troubles de la peau et annexes.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Troubles respiratoires.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec les IP.
En pratique
* EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIRAMUNE®
La névirapine faisant courir un risque d’hépatotoxicité mortelle, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et d’être prudent chez les patients co-infectés VHC-VIH (risque de décompensation hépatique).
L’administration de la névirapine, 2 prises journalières d’un comprimé, est aisée.
Cependant, sa demi-vie permettrait une posologie de 400 mg x 1/j. Une étude pharmacocinétique rapporte
des ASC similaires et des concentrations plasmatiques très supérieures à l’IC90 pour cette posologie (90).
De plus, son efficacité a été suggérée dans l’étude VIRGO (69). La tolérance au long cours de cette posologie reste à déterminer, compte tenu du risque de réactions hépatiques graves rencontrées avec la névirapine.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
200
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et 1 INNTI (névirapine).
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts américains (5, 19,
114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Lamivudine/abacavir
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir). Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et n’entraînerait pas de mutation
aux analogues de la thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec. L’expérience au long cours est
cependant encore limitée.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Névirapine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
La névirapine a été le premier INNTI commercialisé.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
Enfant
cp 300 mg
VIRAMUNE®
cp 200 mg
susp buv
50 mg/5ml
300 mg x 1/j
ou
4 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
1
—
1
au dîner
ou au coucher
200 mg x 1/j
(14 jours)
puis 200 mg x 2/j**
—
4 mg/kg x 1/j
(14 jours)
puis x 2/j*
—
puis 1
prise
—
—
—
1 prise
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
Enfant
ZIAGEN®
Adulte et adolescent
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
petit déjeuner
—
dîner
coucher
lever
300 mg x 2/j
puis 1
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** réinstaurer cette posologie pour tout traitement interrompu pendant plus de 7 jours.
201
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIRAMUNE® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / névirapine (NVP) / abacavir (ABC)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
Des essais associant la névirapine à 2 INTI ont conclu
que cette association constitue un traitement puissant
permettant une grande augmentation des taux de CD4+
et une suppression prolongée de la réplication virale.
La névirapine a été étudiée notamment dans l’étude
ACTG 193 (45), ACTG 241 (17), Atlantic (95), BI
1090 (76), Combine (74), EuroSIDA (73), INCAS
(67), SENC (71) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
1.3. Permutation de traitement à base
d’IP vers un traitement à base d’INNTI
2.3. Abacavir
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d’INNTI a été étudiée dans les études
suivantes : Étude de Negredo (70), Étude de Ruiz
(86), Maintavir (79), cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
1.4. Abacavir
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305-309).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Névirapine
2. Contre-indications
Contre indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
2.1. Lamivudine
Association déconseillée : voriconazole.
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
3.3. Abacavir
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
2.2. Névirapine
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à la névirapine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
La névirapine ne doit pas être réadministrée à des
patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par le névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT
supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels
des anomalies fonctionnelles hépatiques sont rapidement réapparues lors de la réadministration de névirapine.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
202
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Troubles respiratoires.
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
4.2. Névirapine
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel aux IP.
- Troubles cutanés.
- Troubles hépatiques.
- Réactions allergiques.
6. Inconvénients de l’association
- Anomalies biochimiques.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
4.3. Abacavir
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- Hypersensibilité.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Pancréatite.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec les IP.
En pratique
* EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117). Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
VIRAMUNE®
La névirapine faisant courir un risque d’hépatotoxicité mortelle, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et d’être prudent chez les patients co-infectés VHC-VIH (risque de décompensation hépatique).
L’administration de la névirapine, 2 prises journalières d’un comprimé, est aisée.
Cependant, sa demi-vie permettrait une posologie de 400 mg x 1/j. Une étude pharmacocinétique rapporte
des ASC similaires et des concentrations plasmatiques très supérieures à l’IC90 pour cette posologie (90).
De plus, son efficacité a été suggérée dans l’étude VIRGO (69). La tolérance au long cours de cette posologie reste à déterminer, compte tenu du risque de réactions hépatiques graves rencontrées avec la névirapine.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
203
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- Troubles cutanés.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIREAD® / ZERIT®
lamivudine (3TC) / ténofovir (TDF) / stavudine (d4T)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (lamivudine, stavudine) et 1 INtTI (ténofovir).
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Cette association est l’une des plus puissantes. Son
efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS (54)
et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.2. Ténofovir
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la
classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Le ténofovir a été étudié dans les études suivantes :
GS 901 (3), GS 902 (90), GS 903 (101), et GS 907
(94]) cf Annexe 9 (pages 305-309).
1. Études cliniques
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique.
Plan de prise
Médicaments
Posologie
EPIVIR®
Adulte et adolescent*
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
Enfant
cp 300 mg
VIREAD®
cp 300 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
300 mg x 1/j
ou
4 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent
300 mg x 1/j
Enfant
Non déterminée
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
204
dîner
coucher
lever
1
au dîner
ou au coucher
Associations d’ARV
2. Contre-indications
3.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
2.1. Lamivudine
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2.2. Ténofovir
4.1. Lamivudine
- Hypersensibilité connue au ténofovir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Insuffisance rénale.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
2.3. Stavudine
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.2. Ténofovir
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Troubles généraux.
- Troubles cutanés
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles rénaux.
- Anomalies biologiques.
4.3. Stavudine
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
3.1. Lamivudine
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
Association déconseillée : zalcitabine.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
3.2. Ténofovir
- Troubles hépatiques.
A prendre en compte : médicaments sécrétés de
façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) ; didanosine.
5. Avantages de l’association
- Cette association de 2 INTI et de 1 INtTI sans IP a
une efficacité à court terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
205
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Associations d’ARV
- Elle présente moins d’effets indésirables que celles
comprenant des IP ou des INNTI.
- Le risque de résistance croisée plus faible qu’avec
les autres classes d’antirétroviraux.
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
Évaluation thérapeutique
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
- Son action ne porte que sur une seule étape du
cycle.
- L’expérience est plus limitée.
En pratique
*
EPIVIR®
*
VIREAD®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
L’observance est facilitée du fait de la monoprise quotidienne au dîner, de la meilleure biodisponibilité
lors d’un repas, et des faibles fréquence et gravité des effets indésirables.
La tolérance au long cours, notamment au niveau rénal, reste à déterminer.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
206
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (abacavir, lamivudine) et 1 INtTI (ténofovir).
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Elle a un faible potentiel de toxicité mitochondriale et
n’entraînerait pas de mutation aux analogues de la
thymidine (zidovudine, stavudine) en cas d’échec.
L’expérience au long cours est cependant encore limitée.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
1.2. Ténofovir
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la
classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Le ténofovir a été étudié dans les études suivantes :
GS 901 (3), GS 902 (90), GS 903 (101), et GS 907
(94]) cf Annexe 9 (pages 305-309).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.3. Abacavir
1. Études cliniques
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
1.1. Lamivudine/abacavir
Cette association implique 2 INTI puissants et relativement bien tolérés (incluant le risque d’hypersensibilité à l’abacavir).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
VIREAD®
cp 300 mg
Enfant
Adulte et adolescent
300 mg x 1/j
Enfant
Non déterminée
ZIAGEN®
Adulte et adolescent
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
dîner
coucher
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
1
au dîner
ou au coucher
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
207
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / VIREAD® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / ténofovir (TDF) / abacavir (ABC)
Associations d’ARV
3.1. Lamivudine
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Association déconseillée : zalcitabine.
Évaluation thérapeutique
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
3.2. Ténofovir
A prendre en compte : médicaments sécrétés de
façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) ; didanosine.
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305309).
3.4. Abacavir
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
2. Contre-indications
2.1. Lamivudine
4. Principaux effets indésirables
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
4.1. Lamivudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles gastro-intestinaux.
2.2. Ténofovir
- Troubles hématologiques.
- Hypersensibilité connue au ténofovir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
- Insuffisance rénale.
- Troubles respiratoires.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Troubles cutanés.
4.2. Ténofovir
- Troubles généraux.
2.3. Abacavir
- Troubles cutanés.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles rénaux.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Anomalies biologiques.
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
4.3. Abacavir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Hypersensibilité.
- Troubles gastro-intestinaux.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Pancréatite.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
5. Avantages de l’association
- Cette association de 2 INTI et de 1 INtTI sans IP a
une efficacité à court terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
208
- Elle présente moins d’effets indésirables que celles
comprenant des IP ou des INNTI.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
6. Inconvénients de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
- Son action ne porte que sur une seule étape du
cycle.
- Le risque de résistance croisée plus faible qu’avec
les autres classes d’antirétroviraux.
- L’expérience est plus limitée.
En pratique
*
EPIVIR®
*
VIREAD®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
L’observance est facilitée du fait de la monoprise quotidienne au dîner, de la meilleure biodisponibilité
lors d’un repas, et des faibles fréquence et gravité des effets indésirables.
La tolérance au long cours, notamment au niveau rénal, reste à déterminer.
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
209
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
EPIVIR® / ZERIT® / ZIAGEN®
lamivudine (3TC) / stavudine (d4T) / abacavir (ABC)
Cette trithérapie est composée de 3 INTI (lamivudine, stavudine, abacavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les trithérapies d’INTI ne sont pas recommandées en utilisation routinière (sauf celle associant zidovudine/lamivudine/abacavir). Elles pourraient présenter un intérêt chez des patients ayant une charge virale basse et incapables d’assumer des traitements classiques plus complexes, ou chez ceux dont l’échec virologique serait inévitable et dont les options de traitement à long terme doivent être préservées.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/lamivudine
La lamivudine et la stavudine ont une action synergique. Cette association est l’une des plus puissantes.
Son efficacité antivirale chez les patients naïfs de traitement repose sur les résultats des études ALTIS
(54) et ACTG 306 (57), cf Annexe 9 (pages 305309).
Une autre étude a suggéré qu’un traitement préalable
à base de zidovudine perturberait la phosphorylation
intracellulaire de la stavudine, cependant cette théorie n’a pas été confirmée (93).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
EPIVIR®
cp 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent*
300 mg x 1/j
ou
cp 150 mg
150 mg x 2/j
sol buv 10
mg/ml
4 mg/kg x 2/j
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
ZIAGEN®
Adulte et adolescent
sol buv
20 mg/ml
Enfant
8 mg/kg x 2/j
cp 300 mg
300 mg x 2/j
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
prise
—
—
—
prise
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
210
dîner
coucher
lever
1
au dîner
ou au coucher
—
—
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
1.2. Abacavir
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI avec
lesquels il s’est montré efficace (28).
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
3.1. Lamivudine
Association déconseillée : zalcitabine.
3.2. Stavudine
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305309).
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
1.3. Permutation de traitement
3.3. Abacavir
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
La permutation de traitement à base d’IP vers une
triple combinaison d’INTI contenant de l’abacavir a
été étudiée dans les études suivantes : étude suisse
(72) et CNAA30017 (115).
Aucune interaction n’a été retenue par le GTIAM.
4. Principaux effets indésirables
2. Contre-indications
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
2.1. Lamivudine
4.1. Lamivudine
- Hypersensibilité connue à la lamivudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Troubles gastro-intestinaux.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculo-squelettiques.
2.2. Stavudine
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.2. Stavudine
2.3. Abacavir
- Effets communs INTI : acidose lactique et hépatomégalie, toxicité mitochondriale.
- Hypersensibilité connue à l’abacavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles pancréatiques.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Troubles neurologiques.
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
- Troubles système nerveux.
211
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Associations d’ARV
- Les effets indésirables sont moins nombreux qu’avec
les IP ou les INNTI.
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles que dans le cas d’autres associations.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
Évaluation thérapeutique
- Troubles hépatiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont généralement facilitées (nombre de médicaments, rythme
et mode d’administration moindres).
4.3. Abacavir
- Le risque de résistance croisée est plus faible
qu’avec les autres classes d’antirétroviraux
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Solution buvable : intolérance au fructose (insuffisance en fructose-1,6-diphosphatase) en raison de la
présence de sorbitol comme excipient (à effet notoire)
qui est métabolisé en fructose.
6. Inconvénients de l’association
- L’expérience acquise avec cette association est limitée.
- Elle semble moins efficace que l’association 2 INTI +
1 IP chez les patients avec une charge virale élevée.
- Elle pourrait potentialiser les risques de dysfonctionnement mitochondrial.
5. Avantages de l’association
- L’action ne porte que sur 1 seule étape du cycle
viral.
- Cette association de 3 INTI a une efficacité à court
terme comparable au traitement standard (à confirmer au long cours).
- Il existe un risque de multirésistance aux INTI en
cas d’échec thérapeutique.
En pratique
*
EPIVIR®
La posologie de 300 mg x 1/j facilite l’observance et s’est révélée cliniquement efficace dans des associations où la lamivudine a été administrée en monoprise ou en 2 prises journalières (150 mg x 2/j) (60, 82,
92, 117).
Des comprimés dosés à 300 mg de lamivudine sont disponibles en France depuis septembre 2002.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
*
ZIAGEN®
L’abacavir est assez bien toléré malgré un risque d’hypersensibilité nécessitant l’arrêt de la substance
active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une
interruption de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de cette substance active. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas
arrêter le traitement de soi-même, mais uniquement après avis médical.
Des études sont actuellement en cours pour évaluer l’utilisation de l’abacavir en monoprise journalière mais les données sont encore limitées pour cette posologie (6).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
212
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts français (36) pour le traitement initial. Elle fait partie
des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Saquinavir-sgc
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé.
La formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Saquinavir-sgc/ritonavir
L’association saquinavir-sgc/ritonavir (2 IP) a une
pharmacocinétique favorable, une activité antirétrovirale puissante et durable (10, 56).
Plan de prise
Médicaments
FORTOVASE®
capsule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
Posologie
Adultes et adolescent
800 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
4
—
—
4
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
213
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
FORTOVASE® / NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
saquinavir-sgc (SQV-sgc) / ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Elle est largement utilisée en pratique à différentes
combinaisons de doses entre saquinavir et ritonavir.
Elle reste controversée : recommandée en France
(19), elle ne l’est pas aux USA en raison de l’élévation
de la fréquence des effets indésirables digestifs et de
l’absence de bénéfice supplémentaire par rapport à
l’association saquinavir-hgc/ritonavir (36).
Elle peut être bien tolérée, mais le traitement reste
lourd : 4 capsules de saquinavir-sgc (soit 800 mg) et
2 capsules de ritonavir (soit 200 mg), 2 fois par jour
ou 8 capsules de saquinavir-sgc (soit 1600 mg) et 2
capsules de ritonavir (soit 200 mg) en administration
unique (55). La combinaison de dose à recommander
reste encore difficile à déterminer (87, 106).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
1.3. Ritonavir
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Zidovudine
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
2.4. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
1.4. Zidovudine/didanosine
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Saquinavir
2.1. Saquinavir sgc
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Insuffisance hépatique sévère.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
2. Contre-indications
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
214
Associations d’ARV
3.2. Ritonavir
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hématologiques.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
4.3. Zidovudine
3.3. Zidovudine
- Troubles hématologiques.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles cardiovasculaires.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculosquelettiques.
Précaution d'emploi :Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs enzymatiques ; pyriméthamine.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
3.4. Didanosine
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
4.4. Didanosine
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Saquinavir sgc
5. Avantages de l’association
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
4.2. Ritonavir
6. Inconvénients de l’association
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles système nerveux.
215
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Anomalies biologiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
Associations d’ARV
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies métaboliques à long terme, sont souvent
observés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
En pratique
* FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, le renforcement par l’ajout de faibles doses de ritonavir augmente la fréquence des effets
indésirables.
Le nombre et la taille des gélules ne facilitent pas l’observance.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
216
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir. Elle ne fait pas l’objet de recommandation par les experts français (36) pour le traitement initial. Elle fait
partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent (41).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation."
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Saquinavir-sgc
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé.
La formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Saquinavir-sgc/ritonavir
L’association saquinavir-sgc/ritonavir(2 IP) a une
pharmacocinétique favorable, une activité antirétrovirale puissante et durable (10, 56).
Plan de prise
Médicaments
FORTOVASE®
capsule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
Posologie
Adultes et adolescent
800 mg x 2/j
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
4
—
—
4
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
1à2
1à2
1
1
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
217
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
FORTOVASE® / NORVIR® / VIDEX® / ZERIT®
saquinavir-sgc (SQV-sgc) / ritonavir (RTV)/ didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Elle est largement utilisée en pratique à différentes
combinaisons de doses entre saquinavir et ritonavir.
Elle reste controversée : recommandée en France
(19), elle ne l’est pas aux USA en raison de l’élévation
de la fréquence des effets indésirables digestifs et de
l’absence de bénéfice supplémentaire par rapport à
l’association saquinavir-hgc/ritonavir (36).
Elle peut être bien tolérée, mais le traitement reste
lourd : 4 capsules de saquinavir-sgc (soit 800 mg) et
2 capsules de ritonavir (soit 200 mg), 2 fois par jour
ou 8 capsules de saquinavir-sgc (soit 1600 mg) et 2
capsules de ritonavir (soit 200 mg) en administration
unique (55). La combinaison de dose à recommander
reste encore difficile à déterminer (87, 106).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
1.3. Ritonavir
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
2.4. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
1.4. Stavudine/didanosine
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Saquinavir
2. Contre-indications
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
2.1. Saquinavir sgc
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
218
Associations d’ARV
4.2. Ritonavir
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3.2. Ritonavir
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
- Troubles cutanés.
- Réactions allergiques.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
4.3. Didanosine
3.3. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
3.4. Stavudine
4.4. Stavudine
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles pancréatiques.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
4.1. Saquinavir sgc
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
- Troubles hépatiques.
5. Avantages de l’association
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
219
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles système nerveux.
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
Évaluation thérapeutique
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
En pratique
*
FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, le renforcement par l’ajout de faibles doses de ritonavir augmente la fréquence des effets
indésirables.
Le nombre et la taille des gélules ne facilitent pas l’observance.
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
220
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir.
Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes
d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).L’association stavudine/didanosine semble
entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie. Pour cette raison, les experts français
déconseillent son utilisation.
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Une posologie de saquinavir-sgc à 1600 mg x 2/j est
en cours d’évaluation contre la posologie habituelle
(1200 mg x 3/j) dans une étude ouverte incluant 840
patients [13]. Une analyse à 24 semaines a montré
des résultats de réponse immunologique, virologique,
et de tolérance comparables entre ces 2 bras de traitement. Le rythme d’administration peu pratique de
cette substance active pourrait ainsi être amélioré.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.2. Stavudine/didanosine
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1. Études cliniques
1.1. Saquinavir-sgc
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997. Les résultats des essais cliniques avec
le saquinavir-sgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation.
Le saquinavir-sgc a été étudié notamment dans l’étude CHEESE (14), cf Annexe 9 (pages 305-309).
2. Contre-indications
2.1. Saquinavir sgc
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
Plan de prise
Médicaments
FORTOVASE®
capsule
200 mg
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
Posologie
Adulte et adolescent
1200 mg x 3/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
6
—
6
—
6
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
1
1
—
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
221
—
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
FORTOVASE® / VIDEX® / ZERIT®
saquinavir-sgc (SQV-sgc) / didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
4. Principaux effets indésirables
- Insuffisance hépatique sévère.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Évaluation thérapeutique
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
4.1. Saquinavir sgc
Compte tenu de la plus grande biodisponibilité de FORTOVASE®, les effets indésirables observés au cours des
études cliniques avec INVIRASE® peuvent également
survenir.
2.2. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
2.3. Stavudine
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Troubles généraux.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Anomalies biologiques.
4.2. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles pancréatiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles neurologiques.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
4.3. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3.1. Saquinavir
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
3.2. Didanosine
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
5. Avantages de l’association
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
3.3. Stavudine
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
222
Associations d’ARV
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
6. Inconvénients de l’association
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
En pratique
*
FORTOVASE®
La fréquence des effets indésirables est plus élevée avec le saquinavir-sgc qu’avec le saquinavir-hgc.
De plus, la posologie du saquinavir-sgc est un obstacle majeur à l’observance (18 capsules par jour)
de même que la taille des capsules.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la
préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n'est pas aromatisée.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
223
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
HIVID® / RETROVIR® / VIREAD®
zalcitabine(ddC) / zidovudine (AZT ou ZDV) / ténofovir (TDF)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, zalcitabine) et 1 INtTI (ténofovir).
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1. Études cliniques
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
1.2. Zidovudine
1.1. Zalcitabine/zidovudine
Cette association est peu utilisée, du fait de sa
modeste efficacité chez les patients naïfs (4, 18).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
La zidovudine a été le premier antirétroviral commercialisé, en 1987.
Utilisée en monothérapie elle a démontré une amélioration clinique transitoire (16, 30).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.3. Ténofovir
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la
classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Plan de prise
Médicaments
Posologie
Adulte et adolescent*
0,750 mg x 3/j
HIVID®
cp 0,750 mg
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1
—
1
—
1
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
—
—
—
—
—
—
—
—
Enfant
- > 13 ans, > 40 kg :
0,750 mg x 3/j
- < 40 kg :
0,375 mg x 3/j
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Enfant
sol buv
10 mg/ml
180 à 240 mg/m2 x 2/j
VIREAD®
300 mg x 1/j
cp 300 mg
lever
Adulte et adolescent
Enfant
Non déterminée
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
224
Associations d’ARV
3.2. Ténofovir
Le ténofovir a été étudié dans les études suivantes :
GS 901 (3), GS 902 (90), GS 903 (101), et GS 907
(94]) cf Annexe 9 (pages 305-309).
2. Contre-indications
4. Principaux effets indésirables
2.1. Zalcitabine
- Hypersensibilité connue à la zalcitabine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Grossesse.
4.1. Zalcitabine
2.2. Zidovudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Neuropathie périphérique : principal effet indésirable.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
- Troubles généraux.
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles du système nerveux et périphérique.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.e.
- Troubles appareil digestif.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques.
- Troubles métaboliques et de la nutrition.
2.3. Ténofovir
- Troubles de l’appareil locomoteur.
- Troubles du psychisme.
- Hypersensibilité connue au ténofovir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Troubles de l’appareil respiratoire.
- Troubles de la peau et des phanères.
- Insuffisance rénale.
- Troubles des organes des sens.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Troubles de l’appareil urinaire.
4.2. Zidovudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles hématologiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Troubles musculosquelettiques.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
3.1. Zalcitabine
- Troubles cutanés.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
Association déconseillée : lamivudine ; stavudine.
Précaution d'emploi : didanosine ; ganciclovir ; pentamidine (voie parentérale), thalidomide.
4.3. Ténofovir
3.2. Zidovudine
- Troubles généraux.
- Troubles cutanés
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Troubles gastro-intestinaux.
Précaution d’emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Troubles rénaux.
- Anomalies biologiques.
225
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
A prendre en compte : médicaments sécrétés de
façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) ; didanosine.
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
- Cette association de 2 INTI et de 1 INtTI sans IP a
une efficacité à court terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Le risque de résistance croisée est plus faible
qu’avec les autres classes d’antirétroviraux.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
Évaluation thérapeutique
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
- Elle présente moins d’effets indésirables que celles
comprenant des IP ou des INNTI.
6. Inconvénients de l’association
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Son action ne porte que sur une seule étape du
cycle.
- L’expérience est plus limitée.
En pratique
*
HIVID®
Parmi les INTI, la zalcitabine est un peu marginalisée en raison de la contrainte de 3 prises quotidiennes et d’une incidence élevée de neuropathies périphériques. Cette contrainte pourrait être améliorée
par une administration de 1,125 mg x 2/j (2) ; un recul insuffisant et le faible nombre de patients traités
rendent difficile une conclusion sur l’efficacité de cette posologie.
L’association de la zalcitabine avec d’autres INTI potentiellement neurotoxiques tels que la didanosine
ou la stavudine est déconseillée.
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIREAD®
L’observance est facilitée du fait de la monoprise quotidienne au dîner, de la meilleure biodisponibilité
lors d’un repas, et des faibles fréquence et gravité des effets indésirables.
La tolérance au long cours, notamment au niveau rénal, reste à déterminer.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
226
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux
pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent. Lors d’intensification de traitement, les doses sont plus élevées et ces combinaisons peuvent se montrer plus efficaces que les associations utilisant un seul IP chez les patients résistants aux IP (41).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Saquinavir-hgc
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé.
La formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très
faible biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3 par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997.
Les résultats des essais cliniques avec le saquinavirsgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation saquinavir-hgc qui a été étudiée dans l’étude
ACTG 229 (15) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Saquinavir-hgc/ritonavir
Cette association d’IP a démontré son efficacité antivirale (62, 104).
Plan de prise
Médicaments
INVIRASE®
gélule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
Posologie
Adulte et adolescent
600 à 1000 mg x 2/j
(associé à NORVIR®
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
3à5
—
—
3à5
—
—
—
1à2
—
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
—
—
—
1
1
—
1à2
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
227
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
INVIRASE® / NORVIR® / RETROVIR® / VIDEX®
saquinavir-hgc (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Elle peut être administrée sous forme de combinaisons de 400 à 1000 mg de saquinavir-hgc et 100 à
400 mg de ritonavir, 2 fois par jour, ou de combinaisons à 1600 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 1 fois par jour. L’AMM indique la posologie de
1000 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 2
fois par jour. Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait pratiquement plus
être utilisé qu’en association avec le ritonavir (19,
36).
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine, rifabutine, névirapine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Ritonavir
1.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Zidovudine
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
2.4. Didanosine
1.4. Zidovudine/didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
3.1. Saquinavir
2.1. Saquinavir-hgc
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Insuffisance hépatique sévère.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
228
Associations d’ARV
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
Précaution d'emploi : Ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
3.2. Ritonavir
4.3. Zidovudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Troubles hématologiques.
- Troubles cardiovasculaires.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculosquelettiques.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
3.3. Zidovudine
- Troubles cutanés.
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
Précaution d’emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
4.4. Didanosine
3.4. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Troubles pancréatiques.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles neurologiques.
4. Principaux effets indésirables
5. Avantages de l’association
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4.1. Saquinavir-hgc
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- Troubles généraux.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
4.2. Ritonavir
6. Inconvénients de l’association
- Troubles du système gastro-intestinal.
- Anomalies biologiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
229
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles hématologiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
Associations d’ARV
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
Évaluation thérapeutique
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
En pratique
*
INVIRASE®
Le saquinavir-hgc est mieux toléré que le saquinavir-sgc qui a une fréquence d’effets indésirables supérieure. De plus, la taille des gélules de saquinavir-sgc ne facilite pas l’observance.
Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait cependant être utilisé qu’en
association avec le ritonavir (19, 36).
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
230
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et d’1 IP (saquinavir) boosté par le ritonavir. Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les
experts américains (5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent. Lors d’intensification de traitement, les doses sont plus élevées et ces combinaisons peuvent se montrer plus efficaces que les associations utilisant un seul IP chez les patients résistants aux IP (41).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Saquinavir-hgc
Le saquinavir a été le premier IP commercialisé. La
formulation hgc (gélule, INVIRASE®) a une très faible
biodisponibilité, qui a été augmentée d’un facteur 3
par une nouvelle formulation sgc (capsule, FORTOVASE®) en 1997.
Les résultats des essais cliniques avec le saquinavirsgc sont plus favorables qu’avec l’ancienne formulation saquinavir-hgc qui a été étudiée dans l’étude
ACTG 229 (15) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Saquinavir-hgc/ritonavir
Cette association d’IP a démontré son efficacité antivirale (62, 104).
Plan de prise
Médicaments
INVIRASE®
gélule
200 mg
NORVIR®
capsule
100 mg
VIDEX®
gélule
250
ou 400 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
Posologie
Adulte et adolescent
600 à 1000 mg x 3/j
(associé à NORVIR®
Adulte et adolescent
100
à
200 mg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
3à5
—
—
3à5
—
—
—
1à2
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
—
1
1
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
231
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
INVIRASE® / NORVIR® / VIDEX / ZERIT®
saquinavir-hgc (SQV-hgc) /ritonavir (RTV) / didanosine (ddI) stavudine (d4T)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
Elle peut être administrée sous forme de combinaisons de 400 à 1000 mg de saquinavir-hgc et 100 à
400 mg de ritonavir, 2 fois par jour, ou de combinaisons à 1600 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 1 fois par jour. L’AMM indique la posologie de
1000 mg de saquinavir-hgc et 100 mg de ritonavir, 2
fois par jour. Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait pratiquement plus
être utilisé qu’en association avec le ritonavir (19, 36).
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
pimozide, cisapride, rifampicine, rifabutine, névirapine.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration combinée de ritonavir
combiné à faibles doses (“baby doses” de 100 mg à
200 mg x 2/j au lieu de 600 mg x 2/j) et d’un autre
IP augmente significativement les concentrations
plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP.
Ces associations utilisent la propriété d’inhibiteur
métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral
et nécessitent des dosages plasmatiques réguliers de
l’autre IP afin d’ajuster sa posologie en fonction des
paramètres pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, ses effets indésirables gastro-intestinaux limitent son utilisation.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.2. Ritonavir
1.3. Ritonavir
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
- Autres traitements en cours : amiodarone, astémizole,
bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépérinide,
pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine, terfénadine, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, rifabutine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
2.3. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
2.4. Stavudine
1.4. Stavudine/didanosine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
2.1. Saquinavir-hgc
3.1. Saquinavir
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
Contre-indication : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; atorvastatine, simvastatine ; bépridil,
mizolastine, pimozide ; cisapride ; efavirenz, névirapine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifabutine ; rifampicine.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
232
Associations d’ARV
Précaution d'emploi : ciclosporine, tacrolimus ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
3.2. Ritonavir
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
4.3. Didanosine
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
4.4. Stavudine
3.3. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
3.4. Stavudine
- Troubles digestifs.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
4. Principaux effets indésirables
- Troubles hépatiques.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
5. Avantages de l’association
4.1. Saquinavir-hgc
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- Troubles de la peau et de ses annexes.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- Troubles du système nerveux central et périphérique.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Troubles du système gastro-intestinal.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Troubles généraux.
- Anomalies biologiques.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
4.2. Ritonavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
6. Inconvénients de l’association
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
233
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles hématologiques.
Associations d’ARV
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
Évaluation thérapeutique
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
En pratique
*
INVIRASE®
Le saquinavir-hgc est mieux toléré que le saquinavir-sgc qui a une fréquence d’effets indésirables supérieure. De plus, la taille des gélules de saquinavir-sgc ne facilite pas l’observance.
Du fait de sa mauvaise pharmacocinétique, le saquinavir-hgc ne devrait cependant être utilisé qu’en
association avec le ritonavir (19, 36).
*
NORVIR®
La formulation originelle du ritonavir (gélule) a été retirée en 1998 suite à des problèmes galéniques,
obligeant à l’emploi de la seule solution buvable dont le goût très désagréable et la forte teneur en éthanol
conduisent à de fréquents manques d’observance. La nouvelle formulation sous forme de capsule molle, disponible depuis 1999, a permis de pallier ces inconvénients ; de plus, ses conditions de conservation sont
moins contraignantes.
Du fait de l’utilisation du ritonavir à faibles doses, le conditionnement des flacons de capsules ou de
solution buvable (boîte de 4 et 5 flacons) dépasse très largement la quantité nécessaire pour un mois de
traitement. Bien que devant être conservées au réfrigérateur, les capsules peuvent toutefois être conservées
à température ambiante si elles sont utilisées dans les 30 jours. Après ouverture, la solution buvable se
conserve à température ambiante jusqu’à la date de péremption figurant sur le flacon.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
234
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et 2 IP (lopinavir/ritonavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent. Lors d’intensification de traitement, les doses sont plus élevées et ces combinaisons peuvent se montrer plus efficaces que les associations utilisant un seul IP chez les patients résistants aux IP (41).
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
KALETRA®
capsule
133,3 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
sol buv
80 mg de
lopinavir et
20mg de
ritonavir
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
sol buv
10 mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
Posologie
Adulte et adolescent
lopinavir/ritonavir :
400/100 mg x 2/j
Enfant
lopinavir/ritonavir :
230/57,5 à 300/75
mg/m2 x 2/j
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Enfant
180 à 240 mg/m2 x 3/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
3
—
—
—
3
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
235
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
KALETRA® / RETROVIR® / VIDEX®
lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) /zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
1. Études cliniques
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Évaluation thérapeutique
1.1. Lopinavir
- Enfant de moins de 3 ans, en raison de la présence
d’huile de ricin (excipient à effet notoire) non recommandé chez l'enfant de moins de 3 ans.
Le lopinavir est un nouvel IP directement renforcé
dans sa formulation galénique par le ritonavir. Il est
efficace et bien toléré, à la fois chez les patients naïfs
ou en échec avec un ou plusieurs IP (25, 49, 102).
Peu d’arrêts précoces ont été relevés lors des essais
cliniques. Les principaux effets indésirables ont été
des élévations de triglycérides et cholestérol.
Le lopinavir a été étudié dans les études suivantes :
M97-720 (110), M97-765 (46), M98-863 (108),
M98-957 (84), M99-056 (24), cf Annexe 9 (pages
305-309).
- Intolérance au fructose (insuffisance en fructose1,6-diphosphatase) en raison de la présence de sorbitol (excipient à effet notoire) qui est métabolisé en
fructose.
- Autres traitements en cours : astémizole, terfénadine,
midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone,
alcaloïdes ergot de seigle, ergotamine, dihydroergotamine, flécaïnide, propafénone, millepertuis, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
1.2. Ritonavir
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
2.2. Zidovudine
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration de ritonavir combiné à
faibles doses (“baby doses” de 100 mg à 200 mg x 2/j
au lieu de 600 mg x 2/j) à un autre IP augmente significativement les concentrations plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP. Ces associations
utilisent la propriété d’inhibiteur métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral et nécessitent des
dosages plasmatiques réguliers de l’autre IP afin
d’ajuster sa posologie en fonction des paramètres
pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, les effets indésirables gastro-intestinaux du ritonavir limitent son utilisation.
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
2.3. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
1.3. Zidovudine/didanosine
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
3.1. Lopinavir/ritonavir
2. Contre-indications
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
2.1. Lopinavir/ritonavir
- Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou
excipients de la spécialité.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
236
Associations d’ARV
4.3. Zidovudine
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles hématologiques.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
3.2.Didanosine
- Troubles musculosquelettiques.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Troubles respiratoires.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles cutanés.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine
3.3. Zidovudine
5. Avantages de l’association
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
4. Principaux effets indésirables
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
4.1. Lopinavir/ritonavir
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- Troubles respiratoires.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles hématologiques.
- Troubles endocriniens
- Troubles des organes des sens.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- Troubles du système musculo-squelettique
- Troubles du système urogénital
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
4.2. Didanosine
- Une surveillance du bilan lipidique (cholestérol-HDL
et LDL, triglycérides) est recommandée en raison de
la fréquence des dyslipidémies avec le KALETRA®.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
237
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles cardiovasculaires.
Associations d’ARV
En pratique
*
KALETRA®
Évaluation thérapeutique
Le conditionnement en 2 flacons de 90 gélules permet un gain de volume en cas de court déplacement,
et une meilleure conservation.
La solution buvable de lopinavir/ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût
et de sa teneur en éthanol.
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
238
Associations d’ARV
Cette quadrithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et 2 IP (lopinavir/ ritonavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les
experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains
(5, 19, 114).
Les combinaisons d’IP, spécialement celles contenant du ritonavir, exploitent une interaction pharmacocinétique
bénéfique permettant de simplifier le rythme d’administration et de réduire la posologie, et sont très fréquemment utilisées. Cependant, les schémas posologiques optimaux ne sont pas établis et de nombreuses combinaisons de doses existent. Lors d’intensification de traitement, les doses sont plus élevées et ces combinaisons peuvent se montrer plus efficaces que les associations utilisant un seul IP chez les patients résistants aux IP (41).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
KALETRA®
capsule
133,3 mg de
lopinavir et
33,3 mg de
ritonavir
sol buv
80 mg de
lopinavir et
20 mg de
ritonavir
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
3
—
—
—
3
—
lopinavir/ritonavir :
230/57,5 à 300/75
mg/m2 x 2/j
—
prise
—
—
—
prise
—
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
1
1
—
—
—
1
1
—
prise
—
—
—
prise
Adulte et adolescent
lopinavir/ritonavir :
400/100 mg x 2/j
Enfant
Adulte et adolescent*
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
—
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
239
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
KALETRA® / VIDEX® / ZERIT®
lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) /didanosine (ddI) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
1. Études cliniques
- Insuffisance hépatique sévère.
- Occlusion intestinale en raison de la présence d’huile de ricin (excipient à effet notoire).
Évaluation thérapeutique
1.1. Lopinavir
- Enfant de moins de 3 ans, en raison de la présence
d’huile de ricin (excipient à effet notoire) non recommandé chez l'enfant de moins de 3 ans.
Le lopinavir est un nouvel IP directement renforcé
dans sa formulation galénique par le ritonavir. Il est
efficace et bien toléré, à la fois chez les patients naïfs
ou en échec avec un ou plusieurs IP (25, 49, 102).
Peu d’arrêts précoces ont été relevés lors des essais
cliniques. Les principaux effets indésirables ont été
des élévations de triglycérides et cholestérol.
Le lopinavir a été étudié dans les études suivantes :
M97-720 (110), M97-765 (46), M98-863 (108),
M98-957 (84), M99-056 (24), cf Annexe 9 (pages
305-309).
- Intolérance au fructose (insuffisance en fructose1,6-diphosphatase) en raison de la présence de sorbitol (excipient à effet notoire) qui est métabolisé en
fructose.
- Autres traitements en cours : astémizole, terfénadine,
midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone,
alcaloïdes ergot de seigle, ergotamine, dihydroergotamine, flécaïnide, propafénone, millepertuis, rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
1.2. Ritonavir
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
Le ritonavir, IP puissant, a d’abord été utilisé en association avec 2 INTI dans le cadre de trithérapies classiques.
2.2. Didanosine
De nombreuses études, notamment Abbott 247 (9),
cf Annexe 9 (pages 305-309) ont démontré l’efficacité du ritonavir sur la réplication virale à la dose de 600
mg x 2/j.
Cependant, il a été démontré à de nombreuses
reprises que l’administration de ritonavir combiné à
faibles doses (“baby doses” de 100 mg à 200 mg x 2/j
au lieu de 600 mg x 2/j) à un autre IP augmente significativement les concentrations plasmatiques et renforce l’activité de ce deuxième IP. Ces associations
utilisent la propriété d’inhibiteur métabolique du ritonavir et non celle d’antirétroviral et nécessitent des
dosages plasmatiques réguliers de l’autre IP afin
d’ajuster sa posologie en fonction des paramètres
pharmacocinétiques.
Bien qu’efficace comme IP associée à des INTI, le ritonavir est maintenant principalement utilisé à ces
faibles doses pour renforcer la pharmacocinétique de
l’IP qui lui est associé car à la dose de traitement de
600 mg x 2/j, les effets indésirables gastro-intestinaux du ritonavir limitent son utilisation.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
2.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire). .
1.3. Stavudine/didanosine
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Lopinavir/ritonavir
2. Contre-indications
Contre indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; rifampicine ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ;
dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs.
2.1. Lopinavir/ritonavir
- Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou
excipients de la spécialité.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
240
Associations d’ARV
4.3. Stavudine
Association déconseillée : anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; halofantrine ; rifabutine ; sildénafil ; toltérodine ; triazolam.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ; ciclosporine, tacrolimus ; clarithromycine ; fentanyl (voie
générale et transdermique) ; méthadone ; midazolam ;
théophyllines.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles généraux.
3.2.Didanosine
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
3.3. Stavudine
- Troubles hépatiques.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
5. Avantages de l’association
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
4.1. Lopinavir/ritonavir
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
- La présence de ritonavir constitue un bénéfice pharmacologique car elle autorise des doses réduites et
des intervalles d’administration allongés du deuxième IP.
- Troubles système nerveux.
- Troubles cutanés.
6. Inconvénients de l’association
- Réactions allergiques.
- Troubles hépatiques et pancréatiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières et un nombre élevé de médicaments.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cardiovasculaires.
- Anomalies biologiques.
- Troubles hématologiques.
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Troubles endocriniens
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Troubles des organes des sens.
- Troubles du système musculo-squelettique
- Troubles du système urogénital
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
4.2. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
dans la classe des IP.
- Troubles pancréatiques.
- Une surveillance du bilan lipidique (cholestérol-HDL
et LDL, triglycérides) est recommandée en raison de
la fréquence des dyslipidémies avec le KALETRA®.
- Troubles neurologiques.
241
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Troubles neurologiques.
Associations d’ARV
En pratique
*
KALETRA®
Évaluation thérapeutique
Le conditionnement en 2 flacons de 90 gélules permet un gain de volume en cas de court déplacement,
et une meilleure conservation.
La solution buvable de lopinavir/ritonavir est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût
et de sa teneur en éthanol.
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
242
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et 1 INNTI (efavirenz).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Zidovudine/didanosine
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
sol buv
10 mg/ml
SUSTIVA®
gélule
200 mg
gélule
200 mg
sol buv 30
mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
Posologie
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Enfant
180 à 240 mg/m2 x 2/j
Adulte et adolescent
600 mg x 1/j
Enfant
200 à 400 mg x 1/j
selon le poids
(< 40 kg)
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
prise
prise —
—
—
—
—
—
—
3
—
—
—
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
9 à 17 ml
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
243
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
RETROVIR® / SUSTIVA® / VIDEX®
zidovudine (AZT ou ZDV) / efavirenz (EFV) / didanosine (ddI)
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Évaluation thérapeutique
1.2. Efavirenz
L’efavirenz a été la première substance active antirétrovirale approuvée pour une administration journalière unique. Son observance est ainsi favorisée par
rapport aux autres INNTI.
Son efficacité a été démontrée dans les études suivantes : ACTG 364 (1), DOT (27), Dupont 006 (99,
100), EuroSIDA (73), SENC (71), cf Annexe 9
(pages 305-309)
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Zidovudine
1.3. Permutation de traitement
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d'efavirenz a été étudiée dans les essais
suivants : DMP266-027, DMP266-049 (77), Étude
de Negredo (70), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
2. Contre-indications
Contre-indication : Estroprogestatifs, contraceptifs ;
Saquinavir.
3.2. Efavirenz
2.1. Zidovudine
Association déconseillée : voriconazole.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l,
ou neutrophiles < 0,75 x 109/l).
3.3. Didanosine
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant
un traitement autre que la photothérapie ou ayant des
taux de transaminases de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
2.2. Efavirenz
- Hypersensibilité connue à l’efavirenz ou à l’un des
excipients de la spécialité.
4. Principaux effets indésirables
- Insuffisance hépatique sévère.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
4.1. Zidovudine
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, midazolam, triazolam.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles hématologiques.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
2.3. Didanosine
- Troubles musculosquelettiques.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
244
Associations d’ARV
4.2. Efavirenz
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- Troubles cutanés.
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Troubles du système nerveux.
- Réactions allergiques.
4.3. Didanosine
6. Inconvénients de l’association
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Troubles pancréatiques.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Troubles neurologiques.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
5. Avantages de l’association
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec les IP.
En pratique
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
SUSTIVA®
La tolérance de l'efavirenz est bonne malgré ses possibles effets sur le sommeil (perturbations, cauchemars,
etc.) et les fréquentes sensations ébrieuses au réveil. Il est alors recommandé d’avancer légèrement l’heure de prise dans la soirée pour essayer de modérer ces sensations ébrieuses. Le fractionnement de la prise entre
le matin et le soir n’a pas d’effet sur la survenue, l’intensité et la durée des effets indésirables (81).
L’administration au coucher est usuelle pour atténuer la gêne occasionnée par les effets indésirables
mais l’éfavirenz peut être administré à un autre moment de la journée, sans contraintes alimentaires
Lors de permutation à partir d’un traitement contenant un IP, il est recommandé de faire chevaucher
l’IP et l’efavirenz pendant une semaine, temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques
de l’efavirenz (5).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun..
245
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel aux IP.
- Anomalies biochimiques.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
RETROVIR® / VIDEX® /VIRACEPT®
zidovudine (AZT ou ZDV) / didanosine (ddI) / nelfinavir (NFV)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et 1 IP (nelfinavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour
le traitement initial (5, 19, 36, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Zidovudine/didanosine
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Nelfinavir
Le nelfinavir a été le quatrième IP commercialisé.
Plan de prise
Médicaments
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
sol buv
10 mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIRACEPT®
cp 250 mg
cp 250 mg
pdr orale
50 mg/g
Posologie
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Enfant
180 à 240 mg/m2 x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent
750 mg x 3/j
ou
1250 mg x 2/j
Enfant
25 à 30 mg/kg x 3/j
ou 50 à 55 mg/kg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1
—
—
—
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
3
—
3
—
3
—
—
5
—
—
—
5
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
246
Associations d’ARV
3.2. Didanosine
Son efficacité sur la charge virale et le taux de CD4+
chez les patients naïfs de traitement a été démontrée
par de nombreuses études : une étude européenne
(51), Agouron 511 (11), Avanti 3 (12), cf Annexe 9
(pages 305-309).
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
2. Contre-indications
3.3. Nelfinavir
2.1. Zidovudine
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs (contraceptifs) ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifampicine.
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l,
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus : méthadone ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
4. Principaux effets indésirables
2.2. Didanosine
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.1. Zidovudine
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
2.3. Nelfinavir
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles hématologiques.
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles musculosquelettiques.
- Hypersensibilité connue au nelfinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
- Femme allaitante.
- Troubles cutanés.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, midazolam,
alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
4.2. Didanosine
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
- Troubles pancréatiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles neurologiques.
4.3. Nelfinavir
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
3.1. Zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
- Troubles cutanées.
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
- Troubles métaboliques.
- Troubles hématologiques.
247
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
Associations d’ARV
6. Inconvénients de l’association
- réaction d’hypersensibilité.
- Anomalies biochimiques.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
Évaluation thérapeutique
5. Avantages de l’association
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes
et nombreuses, marquées notamment par une inhibition moyenne à forte du cytochrome P450 et une
grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle
avec les IP.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
En pratique
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIRACEPT®
Le nelfinavir entraîne des diarrhées importantes chez un grand nombre de patients. Ces troubles, bien
que pouvant être corrigés par des anti-diarrhéiques classiques, sont très gênants pour la plupart des
patients. Au cours des essais cliniques, environ 20 à 30 % des patients ont eu des diarrhées et environ 2 %
ont dû arrêter le traitement suite aux effets indésirables du nelfinavir.
La disponibilité depuis 2002 d’un comprimé pelliculé a amélioré à la fois les problèmes de la déglutition et la tolérance digestive par rapport à l’ancien comprimé non pelliculé.
Un conditionnement en flacons de 300 comprimés est commercialisé depuis septembre 2002 pour remplacer l’ancien (270 comprimés) qui n’était plus adapté à la posologie en bi-prise.
La posologie du nelfinavir demeure contraignante et ne favorise pas l’observance (9 à 10 comprimés
en 3 ou 2 prises par jour, de préférence lors des repas). Le laboratoire fabricant de nelfinavir développe
actuellement un comprimé dosé à 625 mg qui permettrait une administration de 2 comprimés x 2/j, favorisant davantage l’observance.
La poudre orale est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa texture mais
demeure l’IP classiquement utilisé en pédiatrie. Les comprimés peuvent utilisés dissous dans l’eau chez l’enfant.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
248
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et 1 INNTI (névirapine).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées pour le traitement initial par les experts français
(36). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par les experts
américains (5, 19, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Zidovudine/didanosine
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (18, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cp 300 mg
sol buv
10 mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIRAMUNE®
cp 200 mg
susp buv
50 mg/5ml
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
1
—
—
1
—
—
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
200 mg x 1/j
(14 jours)
puis 200 mg x 2/j***
—
—
—
—
—
1
4 mg/kg x 1/j
(14 jours)
puis x 2/j*
—
—
—
—
—
1 prise
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
Enfant
120 à 160 mg/m2 x 3/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adultes et adolescents
Enfants
—
puis 1
—
1 prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
*** réinstaurer cette posologie pour tout traitement interrompu pendant plus de 7 jours.
249
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
RETROVIR® / VIDEX® / VIRAMUNE®
zidovudine (AZT ou ZDV / didanosine (ddi) / névirapine (NVP)
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
1.2. Névirapine
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
La névirapine a été le premier INNTI commercialisé.
Des essais associant la névirapine à 2 INTI ont conclu
que cette association constitue un traitement puissant
permettant une grande augmentation des taux de
CD4+ et une suppression prolongée de la réplication
virale.
La névirapine a été étudiée notamment dans l’étude
ACTG 193 (45), ACTG 241 (17), Atlantic (95), BI
1090 (76), Combine (74), EuroSIDA (73), INCAS
(67), SENC (71) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Autres traitements en cours : rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
1.3. Permutation de traitement à base
d’IP vers un traitement à base d’INNTI
(GTIAM : Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses de
l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d’INNTI a été étudiée dans les études
suivantes : Étude de Negredo (70), Étude de Ruiz
(86), Maintavir (79), cf Annexe 9 (pages 305-309).
3.1. Zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
2.1. Zidovudine
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.2. Didanosine
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
3.3. Névirapine
2.2. Didanosine
Contre indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
Association déconseillée : voriconazole.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
4. Principaux effets indésirables
4.1. Zidovudine
2.3. Névirapine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue à la névirapine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques.
- Insuffisance hépatique sévère.
La névirapine ne doit pas être réadministrée à des
patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par le névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT
supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels
des anomalies fonctionnelles hépatiques sont rapidement réapparues lors de la réadministration de névirapine.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculosquelettiques.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
250
Associations d’ARV
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
4.2. Didanosine
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
6. Inconvénients de l’association
4.3. Névirapine
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Troubles cutanés.
- Troubles hépatiques.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- Réactions allergiques.
- Anomalies biochimiques.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec les IP.
5. Avantages de l’association
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
En pratique
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIRAMUNE®
La névirapine faisant courir un risque d’hépatotoxicité mortelle, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et d’être prudent chez les patients co-infectés VHC-VIH (risque de décompensation hépatique).
L’administration de la névirapine, 2 prises journalières d’un comprimé, est aisée.
Cependant, sa demi-vie permettrait une posologie de 400 mg x 1/j. Une étude pharmacocinétique rapporte
des ASC similaires et des concentrations plasmatiques très supérieures à l’IC90 pour cette posologie (90).
De plus, son efficacité a été suggérée dans l’étude VIRGO (69). La tolérance au long cours de cette posologie reste à déterminer, compte tenu du risque de réactions hépatiques graves rencontrées avec la névirapine.
251
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel aux IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
RETROVIR® / VIDEX® /VIREAD®
zidovudine (AZT ou ZDV / didanosine (ddi) / ténofovir (TDF)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (zidovudine, didanosine) et 1 INtTI (ténofovir).
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Zidovudine/didanosine
L’association de 2 INTI a montré son efficacité dans le
ralentissement de la progression dans la maladie et
l’amélioration de la survie dans plusieurs essais prospectifs et randomisés (118, 42, 89).
Cependant, cette association est peu pratique car :
- les effets indésirables gastro-intestinaux sont communs aux 2 substances actives,
- la didanosine doit être administrée à jeun alors que
la zidovudine est mieux tolérée lors d’administration
avec de la nourriture.
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
1.2. Ténofovir
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la
classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Plan de prise
Médicaments
RETROVIR®
gélule 250 mg
ou
cpr 300 mg
sol buv
10 mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cpr susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIREAD®
cpr 300 mg
Posologie
Adulte et adolescent
250 à 300 mg x 2/j
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
1
—
—
1
—
—
prise
—
—
prise
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
—
—
1
—
—
—
—
—
—
Enfant
180 à 240 mg/m2 x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent
300 mg x 1/j
Enfant
Non déterminée
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
252
—
—
—
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Bien qu’agissant également sur la transcriptase inverse du VIH, il se distingue des inhibiteurs nucléosidiques à la fois par son mode d’activation qui ne
nécessite que 2 phosphorylations intracellulaires au
lieu de 3, et par un profil de résistance différent bien
que son efficacité puisse être affectée par certaines
mutations rencontrées avec les INTI (63).
Il a ainsi été initialement utilisé avec succès chez les
patients présentant une résistance ou une intolérance
aux INTI. Sa tolérance est également favorable
puisque n’ont été décrits que peu d’effets indésirables, tous avec une faible gravité, et plus particulièrement aucune dysfonction tubulaire rénale potentiellement associée aux composés de cette classe.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
3.1. Zidovudine
Association déconseillée : ribavirine, stavudine.
Précaution d’emploi : amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine ; ganciclovir ; inducteurs
enzymatiques ; pyriméthamine.
Le ténofovir a été étudié dans les études suivantes :
GS 901 (3), GS 902 (90), GS 903 (101), et GS 907
(94]) cf Annexe 9 (pages 305-309).
3.2. Didanosine
2. Contre-indications
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
2.1. Zidovudine
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Hypersensibilité connue à la zidovudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles hématologiques sévères :
. taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l),
. ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l.
3.3. Ténofovir
A prendre en compte : médicaments sécrétés de
façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) ; didanosine.
- Nouveau-né ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou
ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la
limite supérieure de la normale.
2.2. Didanosine
4. Principaux effets indésirables
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
4.1. Zidovudine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles hématologiques.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles hépatiques/pancréatiques.
- Troubles musculosquelettiques.
- Troubles neurologiques/psychiatriques.
2.3. Ténofovir
- Troubles respiratoires.
- Troubles cutanés.
- Hypersensibilité connue au ténofovir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
- Insuffisance rénale.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
4.2. Didanosine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
253
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Associations d’ARV
4.3. Ténofovir
- Troubles généraux.
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Troubles cutanés
- Troubles gastro-intestinaux.
Évaluation thérapeutique
- Troubles rénaux.
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
- Anomalies biologiques.
- Le risque de résistance croisée est plus faible
qu’avec les autres classes d’antirétroviraux.
5. Avantages
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
- Cette association de 2 INTI et de 1 INtTI sans IP a
une efficacité à court terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
6. Inconvénients
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des
IP ou des INNTI.
- Son action ne porte que sur une seule étape du
cycle.
- L’expérience est plus limitée.
En pratique
*
RETROVIR®
Le dosage à 250 mg est conditionné en étui de 40 gélules qui rend peu pratique la dispensation pour
une durée d’un mois (60 gélules nécessaires).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la
préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est
pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIREAD®
L’observance est facilitée du fait de la monoprise quotidienne au dîner, de la meilleure biodisponibilité
lors d’un repas, et des faibles fréquence et gravité des effets indésirables.
La tolérance au long cours, notamment au niveau rénal, reste à déterminer.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
254
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et 1 INNTI (efavirenz). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Efavirenz
L’efavirenz a été la première substance active antirétrovirale approuvée pour une administration journalière unique. Son observance est ainsi favorisée par
rapport aux autres INNTI. Son efficacité a été démontrée dans les études suivantes : ACTG 364 (1), DOT
(27), Dupont 006 (99, 100), EuroSIDA (73), SENC
(71), cf Annexe 9 (pages 305-309)
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
1.2. Stavudine/didanosine
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78).
Plan de prise
Médicaments
SUSTIVA®
gélule
200 mg
gélule
200 mg
sol buv 30
mg/ml
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Posologie
Adulte et adolescent
600 mg x 1/j
Enfants
200 à 400 mg x 1/j
selon le poids
(< 40 kg)
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
3
—
—
—
—
—
—
1à2
—
—
—
—
—
—
9 à 17 ml
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
—
—
1
1
—
—
1
1
—
—
—
prise
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
255
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
SUSTIVA® / VIDEX® / ZERIT®
efavirenz (EFV) /didanosine (ddI) / stavudine(d4T)
Associations d’ARV
Cependant, elle présente une potentielle additivité du
risque de neurotoxicité et de toxicité mitochondriale,
ce qui amènent certains auteurs à la déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d'efavirenz a été étudiée dans les essais
suivants : DMP266-027, DMP266-049 (77), Étude
de Negredo (70), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Association déconseillée : voriconazole.
3.1. Efavirenz
Contre-indication : Estroprogestatifs, contraceptifs ;
Saquinavir.
Évaluation thérapeutique
1.3. Permutation de traitement
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
2. Contre-indications
3.2. Didanosine
2.1. Efavirenz
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
- Hypersensibilité connue à l’efavirenz ou à l’un des
excipients de la spécialité.
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
3.3. Stavudine
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, midazolam, triazolam.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
4. Principaux effets indésirables
2.2. Didanosine
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.1. Efavirenz
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
- Troubles cutanés.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
- Troubles du système nerveux.
- Réactions allergiques.
- Anomalies biochimiques.
2.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.2. Didanosine
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Troubles pancréatiques.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Troubles neurologiques.
4.3. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
256
Associations d’ARV
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Troubles respiratoires.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles hépatiques.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
5. Avantages de l’association
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
En pratique
*
SUSTIVA®
La tolérance de l'efavirenz est bonne malgré ses possibles effets sur le sommeil (perturbations, cauchemars,
etc.) et les fréquentes sensations ébrieuses au réveil. Il est alors recommandé d’avancer légèrement l’heure de prise dans la soirée pour essayer de modérer ces sensations ébrieuses. Le fractionnement de la prise entre
le matin et le soir n’a pas d’effet sur la survenue, l’intensité et la durée des effets indésirables (81).
L’administration au coucher est usuelle pour atténuer la gêne occasionnée par les effets indésirables
mais l’éfavirenz peut être administré à un autre moment de la journée, sans contraintes alimentaires
Lors de permutation à partir d’un traitement contenant un IP, il est recommandé de faire chevaucher
l’IP et l’efavirenz pendant une semaine, temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques
de l’efavirenz (5).
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
7.3.
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
257
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel aux IP.
- Troubles de la peau et annexes.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
TRIZIVIR®
zidovudine (AZT ou ZDV) + lamivudine (3TC) + abacavir (ABC)
Cette trithérapie est composée de 3 INTI (zidovudine, lamivudine, abacavir).
Elle fait partie des associations préférentielles recommandées pour le traitement initial par les experts français
(36). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par les experts
américains (5, 19, 114).
Il s’agit de la seule trithérapie d'INTI recommandée en utilisation routinière. Les trithérapies d’INTI pourraient
présenter un intérêt chez des patients ayant une charge virale basse et incapables d’assumer des traitements
classiques plus complexes, ou chez ceux dont l’échec virologique serait inévitable et dont les options de traitement à long terme doivent être préservées.
1.1. Zidovudine/lamivudine
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
La lamivudine a une action synergique avec la zidovudine.
Cette association a montré une efficacité virologique
et immunologique par rapport à chacune de ses composantes en monothérapie dans plusieurs études
contrôlées (21, 46). Son efficacité pourrait provenir
de son caractère synergique. Cette propriété serait en
partie expliquée par le développement d’une mutation
rapidement entraînée par la lamivudine (M184V),
entraînant un haut degré de résistance à la lamivudine mais prévenant ou inversant une résistance à la
zidovudine (59).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Cette association a été étudiée notamment dans l’étude CAESAR : cf Annexe 9 (pages 305-309)
1.2. Abacavir
1. Études cliniques
L’abacavir est l’INTI mis le plus récemment sur le
marché. C’est l’un des plus puissants.
Il entraîne une réduction de 1,5 log10 de la charge
virale lors d’administration en monothérapie chez les
patients naïfs. Son activité est moins marquée chez
les patients prétraités.
Sa tolérance est bonne. Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité pouvant mettre en
jeu le pronostic vital.
TRIZIVIR® est une formulation galénique combinant 3
INTI (zidovudine, lamivudine, abacavir) dans un
même comprimé. La bioéquivalence entre la formulation triple et la prise simultanée des 3 substances
actives sous forme de leurs spécialités respectives a
été étudiée chez 24 volontaires non infectés par le
VIH (116). Les résultats ont montré des concentrations plasmatiques (aires sous la courbe et concentrations maximales) pour le groupe TRIZIVIR® comprises
dans l’intervalle de bioéquivalence fixé (+25% et –20 %
de celles obtenues avec les substances actives séparées).
Plan de prise
Médicaments
TRIZIVIR®
comprimé à
300 mg de
zidovudine,
150 mg de
lamivudine et
300 mg
d’abacavir
Posologie
Adulte et adolescent
zidovudine + lamivudine + abacavir :
300 + 150 + 300 mg
x 2/j
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
1
—
—
—
1
—
258
Associations d’ARV
Peu d’études sont disponibles sur l’association de
l’abacavir avec des IP ou des INNTI, car il a surtout
été développé en vue d’association avec 2 INTI dans
lesquelles il s’est montré efficace (28).
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Effets liés à la lamivudine et à la à la zidovudine :
troubles gastro-intestinaux, hématologiques, hépatiques et pancréatiques, cutanés, neurologiques/psychiatriques, musculosquelettiques, respiratoires,
L’abacavir a été étudiée notamment dans les études
CNAA3003 (29), CNA3005 (97), CNAB3014 (8),
CNAF3007/Ecureuil (61), cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Liés à l’abacavir : hypersensibilité, troubles gastrointestinaux, pancréatite.
1.3. Permutation de traitement
- Cytopathie mitochondriale chez les nouveau-nés
dont la mère a reçu l’association zidovudine/lamivudine.
La permutation de traitement à base d’IP vers une
triple combinaison d’INTI contenant de l’abacavir a
été étudiée dans les essais suivants : une étude suisse (72), CNAA30017 (115), TRIZAL (AZL 30002) (52).
5. Avantages
2. Contre-indications
- Cette association de 3 INTI a une efficacité à court terme
comparable au traitement standard (à confirmer au long
cours).
- Insuffisance hépatique sévère.
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles que dans le cas d’autres associations.
- Les effets indésirables sont moins nombreux qu’avec
les IP ou les INNTI.
Hypersensibilité connue à l'une des substances
actives ou à l’un des excipients de la spécialité.
- L’utilisation et l’observance du traitement sont généralement facilitées (nombre de médicaments, rythme
et mode d’administration moindres).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Le risque de résistance croisée est plus faible
qu’avec les autres classes d’antirétroviraux .
(GTIAM : Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses de
l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
6. Inconvénients
Association déconseillée : ribavirine, stavudine, zalcitabine.
- L’expérience acquise avec cette association est limitée.
Précaution d’emploi : amphotéricine B ; nducteurs
enzymatiques puissants; dapsone ; flucytosine ; ganciclovir ; pyriméthamine ; éthanol ; méthadone ; rétinoïdes.
- Elle semble moins efficace que l’association 2 INTI +
1 IP chez les patients avec une charge virale élevée.
- Elle pourrait potentialiser les risques de dysfonctionnement mitochondrial.
- L’action ne porte que sur 1 seule étape du cycle viral.
- Il existe un risque de multirésistance aux INTI en
cas d’échec thérapeutique.
4. Principaux effets indésirables
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
259
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Liés à la zidovudine : troubles cardiovasculaires,
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
En pratique
Cette coformulation galénique de 3 substances actives est une association fixe, bien tolérée, facilitant
la prise des médicaments. C’est la plus puissante des associations de 3 INTI. Son principal inconvénient provient du risque d’hypersensibilité rencontré avec l’abacavir nécessitant l’arrêt de la substance active, et pouvant entraîner une évolution fatale en cas de réintroduction. Il convient de bien distinguer une interruption
de traitement pour hypersensibilité qui interdit toute réintroduction, d’une interruption par mauvaise observance non due aux effets indésirables de l’abacavir. Dans ce dernier cas, la réadministration de l’abacavir
est possible, et doit se faire sous surveillance. Insister auprès du patient pour ne pas arrêter le traitement
de soi-même, mais uniquement après avis médical. Le plus souvent, afin d’estimer la tolérance à l’abacavir,
l’association COMBIVIR® + ZIAGEN® précède pendant un mois la prescription de TRIZIVIR®.
Si la dose de l’un des composants de cette association doit être modulée, en cas de mauvaise tolérance (effets indésirables dose-dépendants pour la zidovudine), lors d’insuffisance rénale, ou en cas d’utilisation en pédiatrie, il faudra recourir à l’administration distincte des 3 substances actives de cette association sous forme de leurs spécialités respectives (RETROVIR®, EPIVIR®, et ZIAGEN®).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
260
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et 1 IP (nelfinavir). Elle fait partie des associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées pour le traitement initial par les experts français (36). Elle fait partie des associations préférentielles recommandées par les experts américains (5, 19, 114).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/didanosine
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIRACEPT®
cp 250 mg
cp 250 mg
pdr orale
50 mg/g
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Posologie
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent
750 mg x 3/j
ou
1250 mg x 2/j
Enfant
25 à 30 mg/kg x 3/j
ou 50 à 55 mg/kg x 2/j
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
3
—
3
—
3
—
—
5
—
—
—
5
—
—
prise
—
prise
—
prise
—
—
1
1
—
—
—
1
1
—
—
prise
—
—
—
prise
—
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
261
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
VIDEX® /VIRACEPT® / ZERIT®
didanosine (ddi) / nelfinavir (NFV) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
1.2. Nelfinavir
3.1. Didanosine
Évaluation thérapeutique
Le nelfinavir a été le quatrième IP commercialisé.
Son efficacité sur la charge virale et le taux de CD4+
chez les patients naïfs de traitement a été démontrée
par de nombreuses études : une étude européenne
(51), Agouron 511 (11), Avanti 3 (12), cf Annexe 9
(pages 305-309).
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
3.2. Nelfinavir
Chez
les
patients
prétraités,
l’association
stavudine/lamivudine/nelfinavir serait mieux tolérée
et aurait une efficacité immunologique et virologique
comparable à l’association stavudine/lamivudine/indinavir qui est également une association de référence (83).
Contre-indication : atorvastatine, simvastatine ;
bépridil, mizolastine, pimozide ; cisapride ; dihydroergotamine, ergotamine ; estroprogestatifs (contraceptifs) ; millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) ; rifampicine.
Association déconseillée : halofantrine ; toltérodine.
2. Contre-indications
Précaution d'emploi : anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques ; ciclosporine, tacrolimus : méthadone ;
midazolam ; rifabutine ; sildénafil ; triazolam.
2.1. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.3. Stavudine
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
4. Principaux effets indésirables
2.2. Nelfinavir
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
- Hypersensibilité connue au nelfinavir ou à l'un des
excipients de la spécialité.
4.1. Didanosine
- Femme allaitante.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Autres traitements en cours : terfénadine, astémizole,
cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, midazolam,
alcaloïdes ergot de seigle, rifampicine.
- Troubles pancréatiques.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Troubles neurologiques.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
4.2. Nelfinavir
- Effets communs IP : lipodystrophie, anomalies du
métabolisme glucidolipidique, troubles musculaires,
augmentation des saignements spontanés chez l’
hémophile, troubles gastro-intestinaux.
2.3. Stavudine
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles cutanées.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
- Troubles métaboliques.
- Troubles hématologiques.
- Réaction d’hypersensibilité.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
- Anomalies biochimiques.
4.3. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Troubles respiratoires.
- Troubles de la peau et annexes.
262
Associations d’ARV
6. Inconvénients
- Troubles système musculo-squelettique.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles hépatiques.
5. Avantages
- Une observance stricte est nécessaire du fait de la
pharmacocinétique des IP.
- Le traitement par 2 INTI et 1 IP est un traitement
standard depuis 1996. Elle présente une efficacité
antirétrovirale à long terme, démontrée et bien documentée, dans les tissus réservoirs de virus et chez les
patients à un stade avancé de la maladie.
- Des effets indésirables, tels que des intolérances
gastro-intestinales très fréquentes et des anomalies
métaboliques à long terme, sont souvent observés.
- Les interactions médicamenteuses sont complexes et
nombreuses, marquées notamment par une inhibition
moyenne à forte du cytochrome P450 et une grande
variabilité pharmacocinétique interindividuelle avec les IP.
- De nombreuses mutations sont nécessaires pour
entraîner une résistance au traitement.
- L’action porte sur 2 étapes du cycle viral.
- Une résistance croisée est fréquemment observée
au sein de la classe des IP.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux INNTI.
En pratique
* VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni..
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
7.2.
VIRACEPT®
Le nelfinavir entraîne des diarrhées importantes chez un grand nombre de patients. Ces troubles, bien
que pouvant être corrigés par des anti-diarrhéiques classiques, sont très gênants pour la plupart des
patients. Au cours des essais cliniques, environ 20 à 30 % des patients ont eu des diarrhées et environ 2 %
ont dû arrêter le traitement suite aux effets indésirables du nelfinavir.
La disponibilité depuis 2002 d’un comprimé pelliculé a amélioré à la fois les problèmes de la déglutition et la tolérance digestive par rapport à l’ancien comprimé non pelliculé.
Un conditionnement en flacons de 300 comprimés est commercialisé depuis septembre 2002 pour remplacer l’ancien (270 comprimés) qui n’était plus adapté à la posologie en bi-prise.
La posologie du nelfinavir demeure contraignante et ne favorise pas l’observance (9 à 10 comprimés
en 3 ou 2 prises par jour, de préférence lors des repas). Le laboratoire fabricant de nelfinavir développe
actuellement un comprimé dosé à 625 mg qui permettrait une administration de 2 comprimés x 2/j, favorisant davantage l’observance.
La poudre orale est peu adaptée à un usage pédiatrique du fait de son goût et de sa texture mais
demeure l’IP classiquement utilisé en pédiatrie. Les comprimés peuvent utilisés dissous dans l’eau chez l’enfant.
7.4.
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
263
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- L’utilisation et l’observance du traitement sont parfois difficiles à long terme car il comporte plusieurs
prises journalières, un nombre élevé de médicaments
et des contraintes alimentaires.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
Associations d’ARV
Évaluation thérapeutique
VIDEX® / VIRAMUNE® / ZERIT®
didanosine (ddI) / névirapine (NVP) / stavudine (d4T)
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et 1 INNTI (névirapine). Elle fait partie des
associations alternatives aux traitements préférentiels recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/didanosine
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIRAMUNE®
cp 200 mg
susp buv
50 mg/5ml
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Posologie
lever
petit déjeuner
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
200 mg x 1/j
(14 jours)
puis 200 mg x 2/j***
—
—
—
—
—
1
4 mg/kg x 1/j
(14 jours)
puis x 2/j*
—
—
—
—
—
1 prise
—
—
—
1
1
—
—
1
1
—
—
—
prise
—
—
prise
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent
Enfant
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
—
puis 1
—
puis 1
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
*** réinstaurer cette posologie pour tout traitement interrompu pendant plus de 7 jours.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
264
Associations d’ARV
1.2. Névirapine
La névirapine a été le premier INNTI commercialisé.
Des essais associant la névirapine à 2 INTI ont conclu
que cette association constitue un traitement puissant
permettant une grande augmentation des taux de
CD4+ et une suppression prolongée de la réplication
virale.
La névirapine a été étudiée notamment dans l’étude
ACTG 193 (45), ACTG 241 (17), Atlantic (95), BI
1090 (76), Combine (74), EuroSIDA (73), INCAS
(67), SENC (71) : cf Annexe 9 (pages 305-309).
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
1.3. Permutation de traitement à base
d’IP vers un traitement à base d’INNTI
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
La permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d’INNTI a été étudiée dans les études
suivantes : Étude de Negredo (70), Étude de Ruiz
(86), Maintavir (79), cf Annexe 9 (pages 305-309).
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
2. Contre-indications
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
3.1. Didanosine
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
2.1. Didanosine
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.2. Névirapine
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
Contre indication : estroprogestatifs, contraceptifs ;
saquinavir.
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
Association déconseillée : voriconazole.
Précaution d'emploi : anticoagulants oraux ;
amprénavir, indinavir ; ciclosporine, tacrolimus ;
méthadone ; rifampicine.
2.2. Névirapine
- Hypersensibilité connue à la névirapine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
3.3. Stavudine
- Insuffisance hépatique sévère.
La névirapine ne doit pas être réadministrée à des
patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par le névirapine, des taux d'ALAT ou d'ASAT
supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels
des anomalies fonctionnelles hépatiques sont rapidement réapparues lors de la réadministration de névirapine.
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
4. Principaux effets indésirables
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Didanosine
- Autres traitements en cours : rifampicine.
- Apport non médicamenteux : millepertuis.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
Cf aussi chapitre 3. “Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives” et Annexe 10.
- Troubles pancréatiques.
2.3. Stavudine
- Troubles neurologiques.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
265
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
Associations d’ARV
5. Avantages de l’association
4.2. Névirapine
- Troubles cutanés.
- Cette association de 2 INTI et 1 INNTI sans IP a une
efficacité à moyen terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Troubles hépatiques.
- Réactions allergiques.
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des IP.
Évaluation thérapeutique
- Anomalies biochimiques.
- Son utilisation et son observance est généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
4.3. Stavudine
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel aux IP.
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
6. Inconvénients de l’association
- Troubles neurologiques.
- Troubles généraux.
- Troubles digestifs.
- L’action ne porte que sur 1 étape du cycle viral
- Troubles de la peau et annexes.
- Il suffit d’une ou quelques mutations pour conférer
une résistance élevée aux INNTI.
- Les INNTI n’ont pas d’effet sur le VIH 2.
- Troubles respiratoires.
- Troubles système musculo-squelettique.
- Il existe une résistance croisée très forte au sein de
la classe des INNTI . Son apparition est rapide en cas
d’observance non rigoureuse. Une observance stricte
du traitement est donc requise.
- Troubles système cardiovasculaire.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
- L’expérience au long cours est plus limitée qu’avec les IP.
En pratique
* VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIRAMUNE®
La névirapine faisant courir un risque d’hépatotoxicité mortelle, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et d’être prudent chez les patients co-infectés VHC-VIH (risque de décompensation hépatique).
L’administration de la névirapine, 2 prises journalières d’un comprimé, est aisée.
Cependant, sa demi-vie permettrait une posologie de 400 mg x 1/j. Une étude pharmacocinétique rapporte
des ASC similaires et des concentrations plasmatiques très supérieures à l’IC90 pour cette posologie (90).
De plus, son efficacité a été suggérée dans l’étude VIRGO (69). La tolérance au long cours de cette posologie reste à déterminer, compte tenu du risque de réactions hépatiques graves rencontrées avec la névirapine.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
266
Associations d’ARV
Cette trithérapie est composée de 2 INTI (didanosine, stavudine) et 1 INtTI (ténofovir).
Elle ne fait pas partie des associations préférentiellement recommandées par divers groupes d’experts internationaux pour le traitement initial (5, 19, 36, 114).
L’association stavudine/didanosine semble entraîner un plus grand risque d’acidose lactique et de lipodystrophie.
Pour cette raison, les experts français déconseillent son utilisation.
1. Études cliniques
Les photographies à taille réelle des spécialités ainsi
que les renseignements concernant les présentations,
les formes galéniques et la conservation de chaque
antirétroviral présent dans cette association figurent à
l’annexe 4 (pages 285-287).
1.1. Stavudine/didanosine
L’association stavudine/didanosine est considérée
comme l’une des plus puissantes des INTI du fait
d’une bonne activité antirétrovirale, d’une efficacité
antirétrovirale durable (31) et d’une bonne tolérance
(20, 75, 78). Cependant, elle présente une potentielle additivité du risque de neurotoxicité et de toxicité
mitochondriale, ce qui amènent certains auteurs à la
déconseiller.
Cette association a été étudiée notamment dans les
études ALBI (65) et START II (21) : cf Annexe 9
(pages 305-309).
Un rappel de leurs propriétés pharmacologiques figure à l’annexe 5 (pages 288-295).
Leurs indications thérapeutiques AMM, leurs modalités
de prescription et de dispensation figurent à l’annexe
6 (pages 296-298).
Leurs modes d’administration figurent à l’annexe 7
(pages 299-300).
Leurs modalités d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent à l’annexe 8
(pages 301-304).
Plan de prise
Médicaments
VIDEX®
gélule** 250
ou 400 mg
cp susp
buvable 25,
50, 100 et
150 mg
pdr susp buv
50 mg
VIREAD®
cp 300 mg
ZERIT®
gélule
30 ou 40 mg
pdr sol buv
1 mg/ml
Posologie
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 400 mg x 1/j
< 60 kg : 250 mg x 1/j
Enfant
240 mg/m2 x 1/j
Adulte et adolescent
300 mg x 1/j
Enfants
Non déterminée
Adulte et adolescent*
> 60 kg : 40 mg x 2/j
< 60 kg : 30 mg x 2/j
Enfant
1 mg/kg x 2/j (< 30 kg)
lever
matinée
midi
après-midi
dîner
coucher
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
—
—
—
—
prise
—
—
—
1
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
1
1
—
—
1
1
—
—
—
prise
—
—
prise
* posologie selon la clairance à la créatinine chez l’insuffisant rénal.
** gélules contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (fausse route).
267
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
VIDEX® / VIREAD® / ZERIT®
didanosine (ddI) / ténofovir (TDF) / stavudine (d4T)
Associations d’ARV
3. Interactions médicamenteuses
cliniquement significatives
Évaluation thérapeutique
1.2. Ténofovir
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la
classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Bien qu’agissant également sur la transcriptase inverse du VIH, il se distingue des inhibiteurs nucléosidiques à la fois par son mode d’activation qui ne
nécessite que 2 phosphorylations intracellulaires au
lieu de 3, et par un profil de résistance différent bien
que son efficacité puisse être affectée par certaines
mutations rencontrées avec les INTI (63).
(Validées par le Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
Les textes décrivant ces interactions et leur(s) mécanisme(s) d’action, ainsi que les éventuelles conduites
à tenir, figurent à l’annexe 10 (pages 310-315).
3.1. Didanosine
Association déconseillée : ganciclovir (voie orale).
Il a ainsi été initialement utilisé avec succès chez les
patients présentant une résistance ou une intolérance
aux INTI. Sa tolérance est également favorable
puisque n’ont été décrits que peu d’effets indésirables, tous avec une faible gravité, et plus particulièrement aucune dysfonction tubulaire rénale potentiellement associée aux composés de cette classe.
Le ténofovir a été étudié dans les études suivantes :
GS 901 (3), GS 902 (90), GS 903 (101), et GS 907
(94]) cf Annexe 9 (pages 305-309).
Précaution d'emploi : dapsone, fluoroquinolones,
itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines ; pentamidine (voie parentérale) ; thalidomide ; zalcitabine.
3.2. Ténofovir
A prendre en compte : médicaments sécrétés de
façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) ; didanosine.
3.3. Stavudine
2. Contre-indications
Association déconseillée : zalcitabine ; zidovudine.
2.1. Didanosine
Précaution d'emploi : isoniazide, pentamidine (voie
parentérale), thalidomide.
- Hypersensibilité connue à la didanosine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de
fausse-route (gélules).
4. Principaux effets indésirables
- Phénylcétonurie en raison de la présence d’aspartam, excipient à effet notoire, source de phénylalanine et intolérance au fructose (comprimé pour suspension buvable).
Les textes décrivant ces effets indésirables figurent à
l’annexe 11 (pages 316-322).
4.1. Didanosine
2.2. Ténofovir
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Hypersensibilité connue au ténofovir ou à l’un des
excipients de la spécialité.
- Troubles pancréatiques.
- Insuffisance rénale.
- Troubles neurologiques.
- Personnes souffrant d'une galactosémie ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un
déficit en lactase en raison de la présence de lactose
(excipient à effet notoire).
4.2. Ténofovir
- Troubles généraux.
2.3. Stavudine
- Troubles cutanés.
- Troubles gastro-intestinaux.
- Hypersensibilité connue à la stavudine ou à l'un des
excipients de la spécialité.
- Troubles rénaux.
- Anomalies biologiques.
- Gélule : personnes souffrant d'une galactosémie ou
de syndrome de malabsorption du glucose/galactose
ou d'un déficit en lactase en raison de la présence de
lactose (excipient à effet notoire).
4.3. Stavudine
- Effets communs aux INTI : lipodystrophie, toxicité
mitochondriale avec risque d’acidose lactique, d’hépatomégalie et de stéatose hépatique.
- Solution buvable : personnes souffrant d'une intolérance au fructose, d'un syndrome de malabsorption
glucose/galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase en raison de la présence de saccharose (excipient
à effet notoire).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
- Troubles pancréatiques.
- Troubles neurologiques.
268
Associations d’ARV
- Troubles généraux.
- Son utilisation et son observance sont généralement
facilitées (nombre de médicaments, rythme et mode
d’administration moindres).
- Troubles digestifs.
- Troubles respiratoires.
- Les interactions médicamenteuses sont plus facilement prévisibles.
- Troubles de la peau et annexes.
- Troubles système musculo-squelettique.
- En cas d’échec thérapeutique, il peut être fait appel
aux IP et aux INNTI.
- Troubles système hématologique et lymphatique.
- Troubles hépatiques.
5. Avantages
6. Inconvénients
- Cette association de 2 INTI et de 1 INtTI sans IP a
une efficacité à court terme comparable au traitement
standard (à confirmer au long cours).
- Son action ne porte que sur une seule étape du cycle.
- L’expérience est plus limitée.
- Elle présente moins d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses que celles comprenant des
IP ou des INNTI.
En pratique
*
VIDEX®
La forme gastrorésistante de didanosine permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses
entraînées par l’ancienne formulation en comprimé (difficilement) dispersible ou à croquer contenant de l’antiacide. De plus, elle s’est révélée efficace comme composant de trithérapie (34) et au moins aussi efficace
que la forme comprimé (64, 91) tout en étant plus facile à administrer (monoprise, ingestion directe).
La reconstitution de la solution buvable à partir de la poudre nécessite l'ajout d'un antiacide dans la préparation ce qui est très fastidieux. De plus, la solution obtenue n’est pas aromatisée et l’antiacide n’est pas fourni.
L’administration au coucher est usuelle mais la contrainte principale de la didanosine est de nécessiter une administration à jeun.
*
VIREAD®
L’observance est facilitée du fait de la monoprise quotidienne au dîner, de la meilleure biodisponibilité
lors d’un repas, et des faibles fréquence et gravité des effets indésirables.
La tolérance au long cours, notamment au niveau rénal, reste à déterminer.
*
ZERIT®
Le conditionnement de ZERIT® en boîtes de 56 gélules n’est pas adapté car il ne permet que 28 jours
de traitement au lieu de 30 jours pour les autres substances actives de cette classe.
La posologie actuelle de la stavudine n’est pas très contraignante. Toutefois, une forme retard est
actuellement développée pour une administration à 100 mg x 1/j au lieu de 40 mg x 2/j, ce qui facilitera
l’observance du traitement (66).
269
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Le risque de résistance croisée plus faible qu’avec
les autres classes d’antirétroviraux.
- Troubles système cardiovasculaire.
Associations d’ARV
Annexe 1
Évaluation thérapeutique
Correspondances entre noms de spécialités,
substances actives, sigles et classe des antirétroviraux
Annexe 1a : Antirétroviraux classés par spécialité
Spécialité
substance active
sigle
classe
AGENERASE®
amprénavir
APV
IP
CRIXIVAN®
indinavir
IDV
IP
FORTOVASE®
saquinavir-sgc
SQV-sgc
INVIRASE®
saquinavir-hcg
SQV-hgc
lamivudine/zidovudine
COMBIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
zalcitabine
HIVID®
lopinavir/ritonavir
KALETRA®
NORVIR®
SUSTIVA®
VIDEX®
VIRAMUNE®
ZERIT®
INTI
IP/IP
EFV
INNTI
didanosine
ddI
INTI
AZT (ou ZDV)
ABC/3TC/AZT
NFV
névirapine
NVP
stavudine
d4T
INTI
INTI/INTI/INTI
IP
INNTI
TDF
INtTI
ABC
INTI
Annexe 1b : Antirétroviraux classés par substance active
INTI
Substance active
spécialité
sigle
classe
Abacavir
ZIAGEN®/TRIZIVIR®
ABC
INTI
Didanosine
VIDEX®
ddI
Amprénavir
Efavirenz
Indinavir
Lamivudine
Lopinavir
Nelfinavir
Névirapine
Ritonavir
Saquinavir-hgc
Saquinavir-sgc
Stavudine
Ténofovir
Zalcitabine
Zidovudine
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
APV
AGENERASE®
SUSTIVA®
CRIXIVAN®
EPIVIR®/COMBIVIR®/TRIZIVIR®
KALETRA®
VIRACEPT®
NORVIR®/KALETRA®
3TC
INTI
NFV
IP
LPV
FORTOVASE®
HIVID®
RETROVIR®/COMBIVIR®/TRIZIVIR®
270
INNTI
SQV-sgc
IP
TDF
VIREAD®
IP
IP
d4T
ZERIT®
IP
RTV
SQV-hgc
INVIRASE®
INTI
INNTI
NVP
VIRAMUNE®
IP
EFV
IDV
ddC
AZT (ou ZDV)
IP
IP
efavirenz
abacavir
ZIAGEN®
ddC
IP
ténofovir
VIREAD®
INTI
LPV/RTV
nelfinavir
VIRACEPT®
3TC
RTV
abacavir/lamivudine/zidovudine
TRIZIVIR®
INTI/INTI
ritonavir
zidovudine
RETROVIR®
3TC/AZT
IP
INTI
INtTI
INTI
INTI
Associations d’ARV
ABC
APV
AZT (OU ZDV)
ddC
substance active
spécialité
classe
amprénavir
AGENERASE®
IP
abacavir
ZIAGEN®/TRIZIVIR®
zidovudine
RETROVIR®/COMBIVIR®/TRIZIVIR®
zalcitabine
HIVID®
ddI
didanosine
VIDEX®
EFV
efavirenz
SUSTIVA®
d4T
IDV
LPV
NFV
NVP
RTV
SQV-hgC
SQV-sgC
TDF
3TC
Classe
INtTI
INNTI
INNTI
INTI
INTI
INTI
INTI
INTI
INTI
IP
IP
IP
IP
IP
IP
IP
INTI
stavudine
IP
VIRACEPT®
névirapine
INNTI
VIRAMUNE®
ritonavir
NORVIR®/KALETRA®
saquinavir-hgc
IP
IP
INVIRASE®
saquinavir-sgc
IP
FORTOVASE®
ténofovir
VIREAD®
lamivudine
INNTI
IP
KALETRA®
nelfinavir
INTI
IP
CRIXIVAN®
lopinavir
INTI
INTI
ZERIT®
indinavir
INTI
EPIVIR®/COMBIVIR®/TRIZIVIR®
Annexe 1d : Antirétroviraux classés par classe
INtTI
INTI
substance active
spécialité
sigle
efavirenz
SUSTIVA®
EFV
Ténofovir
TDF
VIREAD®
névirapine
NVP
VIRAMUNE®
ZIAGEN®/TRIZIVIR®
abacavir
didanosine
ABC
VIDEX®
EPIVIR®/COMBIVIR®/TRIZIVIR®
lamivudine
stavudine
ZERIT®
zalcitabine
HIVID®
zidovudine
RETROVIR®/COMBIVIR®
amprénavir
AGENERASE®
indinavir
CRIXIVAN®
lopinavir
KALETRA®
nelfinavir
VIRACEPT®
NORVIR®/KALETRA®
ritonavir
saquinavir-hgc
INVIRASE®
saquinavir-sgc
FORTOVASE®
271
ddI
3TC
d4T
ddC
AZT (ou ZDV)
APV
IDV
LPV
NFV
RTV
SQV-hgc
SQV-sgc
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Sigle
Annexe 1c : Antirétroviraux classés par sigle
Associations d’ARV
Annexe 2
Niveaux de validation des associations d’antirétroviraux
Évaluation thérapeutique
Annexe 2 a
Associations étudiées : choix préférentiels et alternatives
Association par ordre alphabétique
AGENERASE®
+
+
COMBIVIR®
NORVIR®
AGENERASE®
+
EPIVIR®
+
NORVIR®
+
VIDEX®
AGENERASE®
+
EPIVIR®
+
NORVIR®
+
ZIAGEN®
AGENERASE®
+
EPIVIR®
+
ZIAGEN®
AGENERASE®
AGENERASE®
AGENERASE®
AGENERASE®
AGENERASE®
AGENERASE®
+
+
+
+
+
+
+
EPIVIR®
+
EPIVIR®
+
HIVID®
VIDEX®
NORVIR®
+
NORVIR®
+
NORVIR®
+
VIDEX®
NORVIR®
+
CRIXIVAN®
COMBIVIR®
+
FORTOVASE®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
COMBIVIR®
+
+
+
+
+
+
+
+
+
CRIXIVAN®
+
INVIRASE®
+
KALETRA®
ZERIT®
+
RETROVIR®
+
ZERIT®
+
RETROVIR®
VIDEX®
ZERIT®
COMBIVIR®
+
VIDEX®
NORVIR®
VIRAMUNE®
VIREAD®
ZIAGEN®
+
EPIVIR®
+
NORVIR®
+
VIDEX®
CRIXIVAN®
+
EPIVIR®
+
NORVIR®
+
ZIAGEN®
CRIXIVAN®
CRIXIVAN®
CRIXIVAN®
CRIXIVAN®
CRIXIVAN®
CRIXIVAN®
CRIXIVAN®
EPIVIR®
EPIVIR®
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
+
NORVIR®
+
VIDEX®
+
NORVIR®
+
+
+
FORTOVASE®
FORTOVASE®
2 INTI + 2 IP
A1
ZERIT®
RETROVIR®
VIDEX®
+
+
VIDEX®
ZERIT®
+
+
NORVIR®
NORVIR®
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
+
VIDEX®
ZERIT®
+
+
VIDEX®
ZERIT®
2 INTI + 2 IP
A1
IP + INTI + INTI
2 INTI + 1 IP
IP + INTI + IP + INTI
2 INTI + 2 IP
A1
2 INTI + 2 IP
A1
IP + INTI + INTI
IP + IP + INTI + INTI
IP + IP + INTI + INTI
2 INTI + 1 IP
2 INTI + 2 IP
A1
A1
A1
IP + INTI + INTI
2 INTI + 1 IP
A2
INTI/INTI + IP + IP
2 INTI + 2 IP
CP
INTI/INTI + IP + IP
2 INTI + 2 IP
2 INTI + 1 IP
2 INTI + 2 IP
2 INTI + 2 IP
2 INTI + 1 INNTI
INTI/INTI + INTI
3 INTI
INTI/INTI + INNTI
2 INTI + 1 INNTI
A2
R USA
CP
CP
CP
A1
2 INTI + 1 IP
CP
INTI/INTI + INtTI
2 INTI + 1 INtTI
X
IP + INTI + IP + INTI
2 INTI + 2 IP
A1
IP + INTI + IP + INTI
2 INTI + 2 IP
A1
INTI/INTI + INTI
IP + INTI + IP + INTI
3 INTI
2 INTI + 2 IP
CP
CP
CP
IP + INTI + INTI
2 INTI + 1 P
A2
IP + INTI + INTI
2 INTI + 1 P
A2
IP + INTI + INTI
ZIAGEN®
RETROVIR®
VIDEX®
+
ZERIT®
+
NORVIR®
IP + INTI + IP + INTI
IP + INTI + IP + INTI
INTI/INTI + IP
VIRACEPT®
A1
A1
INTI/INTI + INNTI
VIDEX®
2 INTI + 2 IP
Validation
2 INTI + 2 IP
INTI/INTI + IP/IP
SUSTIVA®
Type
IP + INTI + IP + INTI
INTI/INTI + IP + IP
NORVIR®
CRIXIVAN®
CRIXIVAN®
IP + INTI/INTI + IP
INTI/INTI + IP
NORVIR®
+
Classes
IP + IP + INTI + INTI
IP + IP + INTI + INTI
IP + INTI +INTI
IP + INTI + INTI
INTI + IP + IP + INTI
INTI + IP + IP + INTI
272
2 INTI + 1 P
A2
2 INTI + 2 IP
CP
2 INTI + 1 IP
A2
2 INTI + 2 IP
2 INTI + 1 IP
2 INTI + 2 IP
2 INTI + 2 IP
A2
A2
R USA
R USA
Associations d’ARV
EPIVIR®
+
FORTOVASE®
EPIVIR®
+
INVIRASE®
+
INVIRASE®
+
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
+
+
+
+
EPIVIR®
+
NORVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
EPIVIR®
+
+
+
SUSTIVA®
+
+
SUSTIVA®
+
+
+
VIDEX®
+
VIDEX®
+
VIDEX®
+
+
VIDEX®
+
+
+
+
+
+
ZERIT®
ZIAGEN®
+
ZIAGEN®
+
NORVIR®
FORTOVASE®
+
VIDEX®
HIVID®
+
INVIRASE®
KALETRA®
+
RETROVIR®
+
+
INVIRASE®
KALETRA®
+
+
+
RETROVIR®
VIDEX®
+
+
SUSTIVA®
RETROVIR®
+
VIDEX®
RETROVIR®
SUSTIVA®
+
+
+
+
VIDEX®
+
+
+
VIDEX®
ZERIT®
+
RETROVIR®
VIDEX®
+
+
VIDEX®
+
VIDEX®
+
VIDEX®
ZERIT®
+
VIDEX ®
ZERIT®
ZERIT®
VIDEX®
VIDEX®
RETROVIR®
VIREAD®
+
NORVIR®
+
+
+
NORVIR®
RETROVIR®
RETROVIR®
+
NORVIR®
VIRACEPT®
VIRAMUNE®
VIREAD®
ZERIT®
TRIZIVIR® (abacavir, lamivudine, zidovudine)
VIDEX®
+
VIRACEPT®
VIDEX®
+
VIREAD®
VIDEX®
+
+
VIRAMUNE®
+
+
ZERIT®
ZERIT®
ZERIT®
2 INTI + 2 IP
A1
2 INTI + 2 IP
A1
INTI + IP + IP + INTI
INTI + IP + IP + INTI
INTI + IP + INTI
2 INTI + 1 IP
2 INTI + 2 IP
2 INTI + 1 IP
A1
CP
A1
INTI + IP + INTI
2 INTI + 1 IP
R
INTI + IP + INTI
2 INTI + 1 IP
A1
INTI + INNTI
+ INTI
INTI + INNTI
+ INTI
+ INTI
2 INTI + 1 IP
2 INTI + 1 INNTI
2 INTI + 1 INNTI
2 INTI + 1 INNTI
A1
A1
CP
A1
INTI + INTI + IP
2 INTI + 1 IP
A1
INTI + INTI + INtTI
2 INTI + 1 INtTI
X
INTI + IP + INTI
2 INTI + 1 IP
CP
2 INTI + 1 INNTI
3 INTI
A1
A1
INTI + IP + INTI
2 INTI + 1 IP
A1
INTI + INNTI + INTI
2 INTI + 1 INNTI
A1
2 INTI + 1 INNTI
INTI + INtTI + INTI
2 INTI + 1 INtTI
INTI + INTI + INTI
3 INTI
IP + IP + INTI + INTI
2 INTI + 2 IP
INTI + INtTI + INTI
ZIAGEN®
FORTOVASE®
FORTOVASE®
ZIAGEN®
ZERIT®
+
INTI + IP + IP + INTI
INTI + IP + INTI
INTI + INNTI + INTI
ZERIT®
+
A1
INTI + INTI + INTI
ZIAGEN®
+
2 INTI + 1 IP
INTI + INTI + INNTI
ZERIT®
Validation
INTI + IP + INTI
INTI + INNTI
ZERIT®
+
+
VIREAD®
VIDEX®
+
Type
INTI + IP + INTI
ZERIT®
ZIAGEN®
VIRAMUNE®
VIREAD®
+
ZIAGEN®
ZERIT®
VIREAD®
VIRAMUNE®
+
NORVIR®
+
VIRAMUNE®
VIRACEPT®
+
VIDEX®
VIRACEPT®
VIRACEPT®
+
+
ZIAGEN®
+
SUSTIVA®
NORVIR®
ZERIT®
+
+
ZIAGEN®
VIDEX®
+
KALETRA®
VIDEX®
NORVIR®
+
KALETRA®
KALETRA®
EPIVIR®
+
INVIRASE®
+
EPIVIR®
+
FORTOVASE®
EPIVIR®
EPIVIR®
+
Classes
IP + IP + INTI + INTI
IP + INTI + INTI
2 INTI + 1 INtTI
R USA
2 INTI + 1 IP
A2
2 INTI + 1 INtTI
IP + IP + INTI + INTI
2 IP + 2 INTI
IP + IP + INTI + INTI
IP + IP + INTI + INTI
R USA
X
2 IP + 2 INTI
CP
2 IP + 2 INTI
CP
A2
2 IP + 2 INTI
A2
2 INTI + 1 IP
CP
INTI + INNTI + INTI
2 INTI + 1 INNTI
INTI + INTI + INNTI
2 INTI + 1 INNTI
INTI + INTI + IP
A1
2 INTI + 2 IP
INTI + INTI + INtTI
IP + IP + INTI + INTI
CP
CP
CP
INTI + INTI + INtTI
2 INTI + INtTI
X
INTI + INTI + INTI
3 INTI
CP
INTI + INNTI + INTI
2 INTI + 1 INNTI
A2
INNTI + INTI + INTI
INTI + IP + INTI
INTI + INtTI + INTI
273
2 INTI + 1 INNTI
2 INTI + 1 IP
2 INTI + 1 INtTI
A2
A2
X
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Association par ordre alphabétique
Associations d’ARV
Annexe 2 b
Associations non étudiées
mais pouvant être rencontrées en pratique
Évaluation thérapeutique
Association par ordre alphabétique / Classes / Validation
AGENERASE®
+
COMBIVIR®
AGENERASE®
+
HIVID®
AGENERASE®
AGENERASE®
COMBIVIR®
+
+
EPIVIR®
+
+
COMBIVIR®
+
FORTOVASE®
COMBIVIR®
+
NORVIR®
COMBIVIR®
CRIXIVAN®
+
INVIRASE®
+
VIDEX®
/ 2 INTI + 1 IP / X
VIRACEPT®
/ 2 INTI + 2 IP / X
+
HIVID®
+
RETROVIR®
+
FORTOVASE®
EPIVIR®
+
INVIRASE®
+
VIDEX®
INVIRASE®
+
ZIAGEN®
EPIVIR®
+
INVIRASE®
+
ZERIT®
/ 2 INTI / D
HIVID®
+
+
+
ZERIT®
NORVIR®
+
VIRACEPT®
EPIVIR®
+
VIDEX®
+
ZERIT®
EPIVIR®
+
ZIAGEN®
EPIVIR®
EPIVIR®
/ 2 INTI + 1 IP / X
/ 2 INTI + 1 IP / D
+
+
FORTOVASE®
VIDEX®
ZERIT®
+
/ 2 INTI / D
ZERIT®
+
INVIRASE®
HIVID®
+
RETROVIR®
HIVID®
+
RETROVIR®
+
NORVIR®
+
+
VIDEX®
/ 2 INTI + 1 IP / X
/ 2 INTI + 1 IP / X
+ RETROVIR®/ 2 INTI + 2 IP / X
/ 2 INTI + 1 IP / D
RETROVIR®
/ 2 INTI + 2 IP / X
RETROVIR®
+ NORVIR® + RETROVIR® + VIRACEPT® / 2 INTI + 2 IP / X
HIVID®
HIVID®
HIVID®
+
+
+
+
+
/ 2 INTI / D
RETROVIR®
+
SUSTIVA®
RETROVIR®
+
VIRAMUNE®
RETROVIR®
VIDEX®
ZERIT®
+
+
INVIRASE®
/ 2 INTI + 1 IP / D
+
INVIRASE®
INVIRASE®
/ 2 INTI + 1 IP / D
RETROVIR®
KALETRA®
HIVID®
+
+
VIRACEPT®
/ 2 INTI + 1 INNTI / X
/ 2 INTI / D
/ 2 INTI / D
VIDEX®
+
+
VIDEX®
ZERIT®
/ 2 INTI + 1 INNTI / X
/ 3 INTI / X
ZIAGEN®
RETROVIR®
/ 2 INTI + 1 IP / X
/ 2 INTI + 1 IP / D
/ 2 INTI + 1 IP / D
NORVIR® + RETROVIR® + VIDEX® + VIRACEPT®
+ NORVIR® + VIDEX® + VIRACEPT® / 2 INTI + 2 IP / X
+
EPIVIR®
2 INTI + 2 IP / X
+
HIVID ®+ RETROVIR®
+
HIVID®
/ 2 INTI + 1 IP / X
+
HIVID®
HIVID®
/ 2 INTI + 1 IP / D
+
+
HIVID®
/ 2 INTI + 1 IP / X
EPIVIR®
EPIVIR®
HIVID®
/ 2 INTI + 1 IP / X
EPIVIR® + FORTOVASE® + NORVIR® + ZIAGEN® /
EPIVIR®
FORTOVASE®
+ HIVID® + NORVIR® + RETROVIR® / 2 INTI + 2 IP / X
CRIXIVAN®
EPIVIR®
FORTOVASE®
/ 2 INTI + 1 IP / X
ZERIT®
RETROVIR®
RETROVIR®
/ 2 INTI / D
/ 2 INTI + 1 IP / X
/ 2 INTI + 2 IP / X
/ 3 INTI / X
/ 2 INTI / D
/ 2 INTI / D
NORVIR®
/ 2 INTI + 2 IP / X
+ VIDEX® + VIRACEPT® + ZERIT® / 2 INTI + 2 IP / X
RETROVIR®
+
VIDEX®
RETROVIR®
+
ZERIT®
RETROVIR®
+
VIDEX®
/ 2 INTI / D
+
ZIAGEN®
/ 3 INTI / X
/ 2 INTI / D
VIDEX®
+
ZERIT®
/ 2 INTI / D
VIDEX®
+
ZERIT®
+
SUSTIVA®+ VIDEX® + VIREAD®* / 1 INNTI + 1 INTI + 1 INtTI / X
+ HIVID® + NORVIR® + RETROVIR® / 2 INTI + 2 IP / X
VIDEX®
+
ZIAGEN®
ZIAGEN®
/ 3 INTI / X
/ 2 INTI / D
* Les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine sont fortement modifiés par l’administration concomitante de ténofovir. En tirant parti de cette interaction, cette association pourrait potentiellement être administrée en monoprise journalière. Cette hypothèse a été étudiée dans des travaux à paraître.
Légende - validation
CP = choix préférentiel (Rapport Delfraissy Juillet 2002)
A ou A1 = recommandée comme alternative du fait d’une expérience moindre ou en l’absence d’AMM
(Rapport Delfraissy Juillet 2002)
A2 = REcommandée comme alternative du fait d’un rapport bénéfice-risque moins favorable que les associations recommandées (Rapport Delfraissy Juillet 2002)
R USA = association recommandée (DHHS 2002 = guidelines U.S. "Department of Health and Human
Services. February 4, 2002" ; "International AIDS Society-USA Panel. JAMA. 2002;288:222-235").
X = association pouvant se rencontrer.
D = déconseillée.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
274
Associations d’ARV
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
AGENERASE®
EPIVIR®
ZIAGEN®
amprénavir
amprénavir
CRIXIVAN®
indinavir
indinavir
CRIXIVAN®
Abacavir (ZIAGEN®)
lamivudine
EPIVIR®
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
ritonavir
lamivudine
abacavir
EPIVIR®
NORVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
ZIAGEN®
lamivudine
ZIAGEN®
abacavir
ZIAGEN®
abacavir
abacavir
FORTOVASE®
ZIAGEN®
saquinavir-sgc
abacavir
INVIRASE®
NORVIR®
saquinavir-hgc
ritonavir
KALETRA®
ZIAGEN®
lopinavir/ritonavir
ZIAGEN®
abacavir
abacavir
SUSTIVA®
ZIAGEN®
efavirenz
abacavir
VIRACEPT®
ZIAGEN®
nelfinavir
abacavir
VIRAMUNE®
ZIAGEN®
névirapine
abacavir
VIREAD®
ZIAGEN®
ténofovir
abacavir
ZERIT®
ZIAGEN®
stavudine
abacavir
AGENERASE®
COMBIVIR®
NORVIR®
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
VIDEX®
NORVIR®
ZERIT®
amprénavir
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
Amprénavir (AGENERASE®)
lamivudine
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
lamivudine/zidovudine
lamivudine
ritonavir
ritonavir
EPIVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
NORVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
VIDEX®
lamivudine
didanosine
stavudine
ZIAGEN®
abacavir
didanosine
EPIVIR®
ZIAGEN®
lamivudine
abacavir
HIVID®
zalcitabine
NORVIR®
RETROVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
ritonavir
NORVIR®
ritonavir
zidovudine
NORVIR®
VIDEX®
ritonavir
didanosine
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
zidovudine
didanosine
ZERIT®
stavudine
stavudine
275
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Annexe 3
Liste des associations étudiées classées par substance active
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
Spécialité 3
Substance active 3
Spécialité 4
Substance active 4
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
VIDEX®
AGENERASE®
EPIVIR®
VIDEX®
amprénavir
amprénavir
AGENERASE®
Évaluation thérapeutique
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
COMBIVIR®
lamivudine/zidovudine
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
Didanosine (VIDEX®)
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
FORTOVASE®
saquinavir-sgc
FORTOVASE®
saquinavir-sgc
FORTOVASE®
saquinavir-sgc
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
lamivudine
ritonavir
lamivudine
didanosine
NORVIR®
ritonavir
RETROVIR®
VIDEX®
VIDEX®
ZERIT®
zidovudine
NORVIR®
ritonavir
didanosine
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
didanosine
didanosine
stavudine
stavudine
VIDEX®
didanosine
EPIVIR®
NORVIR®
EPIVIR®
VIDEX®
lamivudine
ritonavir
lamivudine
didanosine
NORVIR®
ritonavir
ritonavir
VIDEX®
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
RETROVIR®
VIDEX®
zidovudine
didanosine
RETROVIR®
zidovudine
NORVIR®
VIDEX®
didanosine
stavudine
didanosine
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
stavudine
FORTOVASE®
NORVIR®
saquinavir-hgc
ritonavir
FORTOVASE®
VIDEX®
saquinavir-hgc
didanosine
INVIRASE®
NORVIR®
saquinavir-hgc
ritonavir
KALETRA®
VIDEX®
lopinavir/ritonavir
VIDEX®
didanosine
VIDEX®
didanosine
didanosine
SUSTIVA®
VIDEX®
efavirenz
didanosine
VIDEX®
VIRACEPT®
didanosine
nelfinavir
VIDEX®
VIRAMUNE®
didanosine
névirapine
VIDEX®
VIREAD®
didanosine
ténofovir
VIDEX®
ZIAGEN®
didanosine
abacavir
NORVIR®
ritonavir
RETROVIR®
VIDEX®
VIDEX®
ZERIT®
zidovudine
NORVIR®
ritonavir
didanosine
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
stavudine
276
didanosine
stavudine
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
Spécialité 3
Substance active 3
Spécialité 4
Substance active 4
INVIRASE®
NORVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
INVIRASE®
NORVIR®
VIDEX®
ZERIT®
saquinavir-hgc
KALETRA®
lopinavir/ritonavir
Didanosine (VIDEX®) (suite)
KALETRA®
lopinavir/ritonavir
RETROVIR®
zidovudine
RETROVIR®
zidovudine
RETROVIR®
zidovudine
RETROVIR®
zidovudine
SUSTIVA®
efavirenz
VIDEX®
didanosine
VIDEX®
didanosine
VIDEX®
Efavirenz (SUSTIVA®)
didanosine
zidovudine
ritonavir
didanosine
RETROVIR®
VIDEX®
zidovudine
VIDEX®
didanosine
STAVUDINE
ZERIT®
efavirenz
didanosine
SUSTIVA®
VIDEX®
VIRACEPT®
didanosine
nelfinavir
VIDEX®
VIRAMUNE®
didanosine
névirapine
VIDEX®
VIREAD®
didanosine
ténofovir
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
stavudine
VIRACEPT®
ZERIT®
nelfinavir
stavudine
VIRAMUNE®
ZERIT®
névirapine
stavudine
VIREAD®
ZERIT®
ténofovir
stavudine
VIDEX®
EPIVIR®
SUSTIVA®
ZERIT®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
RETROVIR®
zidovudine
SUSTIVA®
stavudine
VIDEX®
SUSTIVA®
lamivudine
didanosine
didanosine
EPIVIR®
efavirenz
efavirenz
didanosine
efavirenz
stavudine
SUSTIVA®
ZIAGEN®
efavirenz
abacavir
SUSTIVA®
VIDEX®
efavirenz
didanosine
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
stavudine
COMBIVIR®
CRIXIVAN®
COMBIVIR®
CRIXIVAN®
NORVIR®
EPIVIR®
NORVIR®
VIDEX®
NORVIR®
ZERIT®
lamivudine/zidovudine
Indinavir (CRIXIVAN®)
ritonavir
Évaluation thérapeutique
saquinavir-hgc
lamivudine/zidovudine
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
indinavir
indinavir
ritonavir
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
NORVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
VIDEX®
lamivudine
didanosine
stavudine
ZIAGEN®
abacavir
didanosine
277
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Indinavir (CRIXIVAN®) (suite)
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
Spécialité 3
Substance active 3
CRIXIVAN®
EPIVIR®
ZERIT®
CRIXIVAN®
EPIVIR®
ZIAGEN®
indinavir
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
lamivudine
Spécialité 4
Substance active 4
stavudine
lamivudine
abacavir
NORVIR®
ritonavir
RETROVIR®
VIDEX®
VIDEX®
ZERIT®
zidovudine
NORVIR®
ritonavir
didanosine
RETROVIR®
VIDEX®
zidovudine
didanosine
stavudine
didanosine
VIDEX®
ZERIT®
didanosine
stavudine
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
VIDEX®
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
ZERIT®
amprénavir
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
AGENERASE®
amprénavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
Lamivudine (EPIVIR®)
Évaluation thérapeutique
Associations d’ARV
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
lamivudine
ritonavir
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
NORVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
VIDEX®
lamivudine
didanosine
stavudine
ZIAGEN®
abacavir
didanosine
EPIVIR®
ZIAGEN®
lamivudine
abacavir
EPIVIR®
lamivudine
NORVIR®
VIDEX®
NORVIR®
ZERIT®
ritonavir
EPIVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
NORVIR®
lamivudine
ritonavir
EPIVIR®
VIDEX®
lamivudine
didanosine
stavudine
ZIAGEN®
abacavir
didanosine
EPIVIR®
ZERIT®
lamivudine
stavudine
EPIVIR®
ZIAGEN®
lamivudine
abacavir
FORTOVASE®
saquinavir-sgc
NORVIR®
VIDEX®
NORVIR®
ZERIT®
ritonavir
FORTOVASE®
saquinavir-sgc
ritonavir
FORTOVASE®
VIDEX®
saquinavir-sgc
didanosine
stavudine
didanosine
FORTOVASE®
ZIAGEN®
saquinavir-sgc
abacavir
INVIRASE®
saquinavir-hgc
NORVIR®
VIDEX®
NORVIR®
ZERIT®
ritonavir
INVIRASE®
saquinavir-hgc
ritonavir
INVIRASE®
NORVIR®
saquinavir-hgc
ritonavir
278
didanosine
stavudine
ZIAGEN®
abacavir
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
Spécialité 3
Substance active 3
EPIVIR®
KALETRA®
VIDEX®
EPIVIR®
KALETRA®
ZERIT®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
Lamivudine (EPIVIR®) (suite)
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
EPIVIR®
lopinavir/ritonavir
lopinavir/ritonavir
lamivudine
ZERIT®
ritonavir
stavudine
SUSTIVA®
VIDEX®
efavirenz
didanosine
SUSTIVA®
ZERIT®
efavirenz
stavudine
SUSTIVA®
ZIAGEN®
efavirenz
abacavir
VIDEX®
VIRACEPT®
didanosine
nelfinavir
VIDEX®
VIRAMUNE®
didanosine
névirapine
VIDEX®
VIREAD®
didanosine
ténofovir
VIDEX®
ZIAGEN®
didanosine
abacavir
VIRACEPT®
ZERIT®
nelfinavir
stavudine
VIRACEPT®
ZIAGEN®
nelfinavir
abacavir
VIRAMUNE®
ZERIT®
névirapine
stavudine
VIRAMUNE®
ténofovir
EPIVIR®
abacavir
NORVIR®
lamivudine
lamivudine
ZIAGEN®
lopinavir/ritonavir
névirapine
EPIVIR®
stavudine
KALETRA®
lamivudine
EPIVIR®
didanosine
Évaluation thérapeutique
lamivudine
Spécialité 4
Substance active 4
ZIAGEN®
abacavir
VIREAD®
ZERIT®
stavudine
VIREAD®
ZIAGEN®
ténofovir
abacavir
ZERIT®
ZIAGEN®
stavudine
abacavir
279
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
Spécialité 3
Substance active 3
AGENERASE®
COMBIVIR®
NORVIR®
COMBIVIR®
CRIXIVAN®
COMBIVIR®
CRIXIVAN®
NORVIR®
COMBIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
COMBIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
amprénavir
Lamivudine/zidovudine (COMBIVIR®)
lamivudine/zidovudine
lamivudine/zidovudine
lamivudine/zidovudine
indinavir
SUSTIVA®
lamivudine/zidovudine
efavirenz
VIDEX®
COMBIVIR®
VIRACEPT®
lamivudine/zidovudine
ritonavir
lopinavir/ritonavir
COMBIVIR®
lamivudine/zidovudine
ritonavir
saquinavir-hgc
COMBIVIR®
lamivudine/zidovudine
ritonavir
ritonavir
saquinavir-sgc
KALETRA®
didanosine
nelfinavir
COMBIVIR®
VIRAMUNE®
COMBIVIR®
VIREAD®
lamivudine/zidovudine
névirapine
ténofovir
COMBIVIR®
ZIAGEN®
COMBIVIR®
KALETRA®
EPIVIR®
KALETRA®
VIDEX®
EPIVIR®
KALETRA®
ZERIT®
lamivudine/zidovudine
Lopinavir/ritonavir (KALETRA®)
indinavir
COMBIVIR®
lamivudine/zidovudine
lamivudine/zidovudine
lamivudine
lamivudine
abacavir
lopinavir/ritonavir
lopinavir/ritonavir
didanosine
lopinavir/ritonavir
stavudine
EPIVIR®
KALETRA®
ZIAGEN®
KALETRA®
RETROVIR®
VIDEX®
lamivudine
lopinavir/ritonavir
lopinavir/ritonavir
abacavir
zidovudine
didanosine
KALETRA®
VIDEX®
COMBIVIR®
VIRACEPT®
EPIVIR®
VIDEX®
VIRACEPT®
EPIVIR®
VIRACEPT®
ZERIT®
lopinavir/ritonavir
lamivudine/zidovudine
Nelfinavir (VIRACEPT®)
Évaluation thérapeutique
lamivudine/zidovudine
lamivudine/zidovudine
lamivudine
lamivudine
ZERIT®
didanosine
stavudine
nelfinavir
didanosine
nelfinavir
nelfinavir
stavudine
EPIVIR®
VIRACEPT®
ZIAGEN®
EPIVIR®
VIRACEPT®
ZERIT®
lamivudine
lamivudine
RETROVIR®
zidovudine
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
nelfinavir
abacavir
nelfinavir
stavudine
VIRACEPT®
nelfinavir
VIDEX®
280
didanosine
Spécialité 4
Substance active 4
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
COMBIVIR®
VIRAMUNE®
EPIVIR®
VIDEX®
VIRAMUNE®
EPIVIR®
VIRAMUNE®
ZERIT®
lamivudine
lamivudine
didanosine
névirapine
névirapine
stavudine
EPIVIR®
VIRAMUNE®
ZIAGEN®
RETROVIR®
VIDEX®
VIRAMUNE®
lamivudine
zidovudine
névirapine
abacavir
didanosine
névirapine
VIDEX®
VIRAMUNE®
ZERIT®
AGENERASE®
COMBIVIR®
NORVIR®
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
VIDEX®
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
ZERIT®
didanosine
amprénavir
amprénavir
amprénavir
névirapine
stavudine
lamivudine/zidovudine
lamivudine
ritonavir
ritonavir
lamivudine
ritonavir
didanosine
stavudine
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
ZIAGEN®
AGENERASE®
ZALCITABINE
HIVID®
NORVIR®
RETROVIR®
amprénavir
amprénavir
lamivudine
ritonavir
ritonavir
abacavir
zidovudine
AGENERASE®
NORVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
AGENERASE®
NORVIR®
VIDEX®
ZERIT®
amprénavir
amprénavir
Ritonavir (NORVIR®)
névirapine
Spécialité 4
Substance active 4
Évaluation thérapeutique
Névirapine (VIRAMUNE®)
lamivudine/zidovudine
Spécialité 3
Substance active 3
ritonavir
zidovudine
ritonavir
didanosine
COMBIVIR®
CRIXIVAN®
NORVIR®
COMBIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
lamivudine/zidovudine
lamivudine/zidovudine
indinavir
didanosine
stavudine
ritonavir
saquinavir-sgc
ritonavir
COMBIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
CRIXIVAN®
EPIVIR®
NORVIR®
VIDEX®
lamivudine/zidovudine
indinavir
saquinavir-hgc
ritonavir
lamivudine
ritonavir
didanosine
CRIXIVAN®
EPIVIR®
NORVIR®
ZERIT®
CRIXIVAN®
EPIVIR®
NORVIR®
ZIAGEN®
indinavir
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
CRIXIVAN®
indinavir
lamivudine
ritonavir
lamivudine
ritonavir
stavudine
abacavir
NORVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
NORVIR®
VIDEX®
ZERIT®
ritonavir
zidovudine
ritonavir
didanosine
didanosine
stavudine
EPIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
VIDEX®
EPIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
ZERIT®
lamivudine
lamivudine
EPIVIR®
lamivudine
saquinavir-sgc
ritonavir
saquinavir-sgc
ritonavir
INVIRASE®
NORVIR®
saquinavir-hgc
ritonavir
281
didanosine
stavudine
VIDEX®
didanosine
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
Spécialité 3
Substance active 3
Spécialité 4
Substance active 4
EPIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
VIDEX®
EPIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
ZERIT®
EPIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
ZIAGEN®
Ritonavir (NORVIR®) (suite)
lamivudine
lamivudine
ritonavir
saquinavir-hgc
ritonavir
saquinavir-hgc
ritonavir
didanosine
stavudine
abacavir
NORVIR®
ZERIT®
FORTOVASE®
NORVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
lamivudine
saquinavir-sgc
ritonavir
stavudine
ritonavir
zidovudine
didanosine
FORTOVASE®
NORVIR®
VIDEX®
ZERIT®
INVIRASE®
NORVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
saquinavir-sgc
ritonavir
didanosine
ritonavir
zidovudine
stavudine
didanosine
INVIRASE®
NORVIR®
VIDEX®
COMBIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
EPIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
VIDEX®
EPIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
ZERIT®
saquinavir-hgc
lamivudine/zidovudine
Saquinavir-sgc (FORTOVASE®)
saquinavir-hgc
EPIVIR®
saquinavir-hgc
lamivudine
lamivudine
ritonavir
didanosine
saquinavir-sgc
ritonavir
saquinavir-sgc
ritonavir
saquinavir-sgc
ritonavir
EPIVIR®
FORTOVASE®
VIDEX®
EPIVIR®
FORTOVASE®
ZIAGEN®
lamivudine
lamivudine
saquinavir-sgc
ZERIT®
stavudine
didanosine
stavudine
didanosine
saquinavir-sgc
abacavir
FORTOVASE®
NORVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
FORTOVASE®
NORVIR®
VIDEX®
ZERIT®
saquinavir-sgc
saquinavir-sgc
ritonavir
zidovudine
ritonavir
didanosine
didanosine
stavudine
FORTOVASE®
VIDEX®
ZERIT®
COMBIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
EPIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
VIDEX®
EPIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
ZERIT®
saquinavir-sgc
lamivudine/zidovudine
Saquinavir (INVIRASE®)
Évaluation thérapeutique
lamivudine
lamivudine
lamivudine
didanosine
stavudine
saquinavir-hgc
ritonavir
saquinavir-hgc
ritonavir
saquinavir-hgc
ritonavir
didanosine
stavudine
EPIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
ZIAGEN®
INVIRASE®
NORVIR®
RETROVIR®
VIDEX®
lamivudine
saquinavir-hgc
INVIRASE®
saquinavir-hgc
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
saquinavir-hgc
ritonavir
ritonavir
zidovudine
VIDEX®
NORVIR®
didanosine
282
abacavir
didanosine
ZERIT®
stavudine
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
Spécialité 3
Substance active 3
Spécialité 4
Substance active 4
AGENERASE®
EPIVIR®
NORVIR®
ZERIT®
AGENERASE®
NORVIR®
VIDEX®
ZERIT®
AGENERASE®
VIDEX®
ZERIT®
amprénavir
amprénavir
ritonavir
ritonavir
didanosine
didanosine
stavudine
CRIXIVAN®
EPIVIR®
NORVIR®
CRIXIVAN®
EPIVIR®
ZERIT®
indinavir
indinavir
lamivudine
ritonavir
lamivudine
stavudine
CRIXIVAN®
NORVIR®
VIDEX®
CRIXIVAN®
VIDEX®
ZERIT®
indinavir
indinavir
ritonavir
didanosine
didanosine
stavudine
stavudine
stavudine
ZERIT®
stavudine
ZERIT®
stavudine
EPIVIR®
FORTOVASE®
NORVIR®
ZERIT®
EPIVIR®
INVIRASE®
NORVIR®
ZERIT®
lamivudine
lamivudine
saquinavir-sgc
ritonavir
saquinavir-hgc
ritonavir
EPIVIR®
KALETRA®
ZERIT®
EPIVIR®
NORVIR®
ZERIT®
lamivudine
Stavudine (ZERIT®)
lamivudine
lamivudine
lopinavir/ritonavir
ritonavir
stavudine
SUSTIVA®
ZERIT®
EPIVIR®
VIRACEPT®
ZERIT®
lamivudine
efavirenz
stavudine
nelfinavir
stavudine
EPIVIR®
VIRAMUNE®
ZERIT®
EPIVIR®
VIREAD®
ZERIT®
lamivudine
lamivudine
névirapine
stavudine
ténofovir
stavudine
FORTOVASE®
NORVIR®
VIDEX®
FORTOVASE®
VIDEX®
ZERIT®
saquinavir-sgc
saquinavir-sgc
ritonavir
didanosine
didanosine
stavudine
INVIRASE®
NORVIR®
VIDEX®
KALETRA®
VIDEX®
ZERIT®
saquinavir-hgc
lopinavir/ritonavir
ritonavir
didanosine
didanosine
VIDEX®
ZERIT®
VIDEX®
VIRACEPT®
ZERIT®
didanosine
didanosine
nelfinavir
ZERIT®
stavudine
stavudine
VIRAMUNE®
ZERIT®
VIDEX®
VIREAD®
ZERIT®
didanosine
stavudine
stavudine
VIDEX®
didanosine
ZERIT®
stavudine
SUSTIVA®
efavirenz
stavudine
stavudine
EPIVIR®
lamivudine
stavudine
névirapine
stavudine
ténofovir
stavudine
283
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
amprénavir
Associations d’ARV
Spécialité 1
Substance active 1
Spécialité 2
Substance active 2
COMBIVIR®
VIREAD®
EPIVIR®
VIDEX®
VIREAD®
EPIVIR®
VIREAD®
ZERIT®
lamivudine/zidovudine
Ténofovir (VIREAD®)
lamivudine
ténofovir
didanosine
ténofovir
stavudine
VIREAD®
ZIAGEN®
HIVID®
RETROVIR®
VIREAD®
lamivudine
zalcitabine
ténofovir
abacavir
zidovudine
ténofovir
RETROVIR®
VIDEX®
VIREAD®
VIDEX®
VIREAD®
ZERIT®
didanosine
didanosine
ténofovir
ténofovir
stavudine
AGENERASE®
HIVID®
NORVIR®
HIVID®
RETROVIR®
VIREAD®
amprénavir
zalcitabine
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Spécialité 4
Substance active 4
ténofovir
EPIVIR®
zidovudine
Zalcitabine (HIVID®)
Évaluation thérapeutique
lamivudine
Spécialité 3
Substance active 3
zalcitabine
ritonavir
zidovudine
ténofovir
284
RETROVIR®
zidovudine
Associations d’ARV
Annexe 4
Formes galéniques et modes de conservation des antirétroviraux
- Capsule molle à 50 mg — flacon de 480 ; capsule molle à 150 mg — flacon de 240.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Solution buvable à 15 mg/ml, arôme chewing-gum menthe — flacon de 240 ml
+ mesurette 20 ml.
Conservation : 15 jours après ouverture.
- Mise en garde : Les posologies des capsules molles et de la solution buvable
ne sont pas transposables au mg équivalent (biodisponibilité différente).
- Comprimé pelliculé à 300 mg de zidovudine et 150 mg de lamivudine
— boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.
Conservation : température ambiante (< 25°C), à l’abri de la lumière.
- Gélule à 200 mg (flacon PE de 360).
Conservation : gélules protégées de l’humidité dans le récipient d’origine bien fermé
(bouchon dessiccateur).
- Gélule à 400 mg (flacons PE de 18, de 90 et de 180).
Conservation : gélules protégées de l’humidité dans le récipient d’origine bien fermé
(bouchon dessiccateur).
- Gélule à 100 (flacon PE de 180).
Conservation : gélules protégées de l’humidité dans le récipient d’origine bien fermé
(bouchon dessiccateur).
KALETRA®
INVIRASE®
HIVID®
FORTOVASE®
EPIVIR®
- Comprimé pelliculé à 300 mg (blanc) — flacon (PEHD) de 30.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Comprimé pelliculé à 150 mg (blanc) — flacon (PEHD) de 60.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Solution buvable à 10 mg/ml arôme fraise- banane (limpide, incolore à jaune pâle)
— flacon (PEHD) de 240 ml avec pipette doseuse graduée 10 ml et adaptateur.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
Ne pas conserver plus d’un mois après ouverture.
- Capsule molle à 200 mg — flacon de 180.
Conservation : entre 2 et 8 °C ou 30 jours à température ambiante (< 25°C)
- Comprimé pelliculé à 0,375 mg (beige)— flacons (verre) de 100.
Conservation : température ambiante (< 25°C) à l’abri de la lumière.
- Comprimé pelliculé à 0,750 mg (gris) — flacons (verre) de 100.
Conservation : température ambiante (< 25°C) à l’abri de la lumière.
- Sirop à 0,1 mg/ml.
Conservation : température ambiante (< 25°C) à l’abri de la lumière.
- Gélule à 200 mg — flacon de 270.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Capsule à 133,3 mg de lopinavir et 33,3 mg de ritonavir — 2 flacons (PEHD) de 90.
Conservation : entre 2 et 8°C ou 42 jours à température ambiante (< 25°C).
- Solution buvable à 80 mg de lopinavir + 20 mg de ritonavir par ml arôme vanille,
barbe à papa— 5 flacons (PET) de 60 ml + verre doseur 5 ml gradué.
Conservation : entre 2 et 8°C ou 42 jours à température ambiante (< 25°C).
285
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Formes galéniques
Conservation
COMBIVIR®
Photographie
à taille réelle
de la spécialité
CRIXIVAN®
AGENERASE®
Spécialité
(photographie à taille réelle de la spécialité)
(extraits des RCP des spécialités concernées)
NORVIR®
Formes galéniques
Conservation
Photographie
à taille réelle
de la spécialité
- Capsule molle à 100 mg — 4 flacons (PEHD) de 84.
Conservation : entre 2 et 8°C, ou 30 jours à température ambiante (25°C).
Ne conserver à température ambiante que le flacon en cours d’utilisation.
En cas de posologie inférieure à 3 gélules par jour, conserver le flacon en cours
d’utilisation au réfrigérateur. Eviter l’exposition au gel ou à une température excessive.
- Solution buvable à 80 mg/ml arôme caramel — 5 flacons (PET) de 90 ml
+ verre doseur gradué.
Conservation : à température ambiante (25°C) et à utiliser avant la date de péremption figurant sur le flacon après ouverture.
Ne pas réfrigérer. Eviter l’exposition au gel ou à une température excessive.
RETROVIR®
- Comprimé pelliculé à 300 mg (ivoire) — Etui de 60, sous plaquettes thermoformées (PVC/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Gélule à 100 mg (blanche à bande bleu foncé) — Etui de 100, sous plaquette
thermoformée (PVC/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Gélule à 250 mg (blanc et bleu à bande bleu foncé) — Etui de 40, sous plaquette
thermoformée (PVC/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Solution buvable à 10 mg/ml arôme fraise — flacon (verre brun) de 200 ml,
avec mesurette graduée 10 ml
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Solution injectable à 200 mg/20 ml pour perfusion IV — flacons (verre brun)
de 20 ml, étui de 5.
Conservation : perfusion reconstituée, 4 heures (stabilité physico-chimique) entre 5 et 25°C
TRIZIVIR®
SUSTIVA®
- Gélule à 50 mg — flacon de 30.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Gélule à 100 mg — flacon de 30.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Gélule à 200 mg — flacon de 90.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Solution buvable 30 mg/ml — flacon de 180 ml avec seringue de 20 ml.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Mise en garde : Les posologies des gélules et de la solution buvable
ne sont pas transposables au mg équivalent (biodisponibilité différente).
- Comprimé pelliculé à 300 mg de zidovudine, 150 mg de lamivudine et 300 mg
d’abacavir — boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.
Conservation : température ambiante (< 25°C), à l’abri de la lumière.
- Gélule gastrorésistante à 125 mg — Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées
(PVC/PE/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C) dans le flacon d’origine.
- Gélule gastrorésistante à 200 mg — Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées
(PVC/PE/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C) dans le flacon d’origine.
VIDEX®
Évaluation thérapeutique
Spécialité
Associations d’ARV
- Gélule gastrorésistante à 250 mg — Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées
(PVC/PE/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C) dans le flacon d’origine.
- Gélule gastrorésistante à 400 mg — Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées
(PVC/PE/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C) dans le flacon d’origine.
- Poudre pour solution buvable à reconstituer (20 mg/ml) non aromatisée
— flacons (verre) à 2 g et 4 g.
Conservation : solution buvable reconstituée, au maximum 1 heure à 15-25°C ou 30
jours à 2-8°C dans un récipient étanche.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
286
Non renseigné
- Comprimés pour suspension buvable à 25 mg, 50 mg, 100 mg, et 150 mg :
flacons (PE) de 60.
Utiliser 2 comprimés pour avoir la dose requise de tampon.
Conservation : température ambiante (< 25°C) dans le flacon d’origine.
- Comprimé pelliculé à 250 mg — flacon de 300.
Conservation : température ambiante (< 30°C).
- Poudre orale à 50 mg/g arôme orange — flacon de 144 g de poudre
+ cuillères-mesure de 1 g (blanche) et de 5 g (bleue).
Conservation : la poudre se conserve 6 heures après reconstitution.
- Comprimé à 200 mg — Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées (PVC/ALU)
de 10.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Suspension buvable 50 mg/5ml non aromatisée — flacon de 240ml avec seringue
de 5 ml.
Conservation : 2 mois après ouverture du flacon.
- Comprimé pelliculé à 300 mg — flacon (PEHD) de 30.
Conservation : température ambiante (< 25°C) dans l’emballage d’origine,
à l’abri de l’humidité
ZERIT®
- Gélule à 15 mg (rouge et jaune)— boîtes de 56, sous plaquettes thermoformées
(Aclar/ALU) de 14.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Gélule à 20 mg (brun) — boîtes de 56, sous plaquettes thermoformées (Aclar/ALU)
de 14.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Gélule à 30 mg (orange clair et foncé) — boîtes de 56, sous plaquettes thermoformées (Aclar/ALU) de 14.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Gélule à 40 mg (orange foncé) — boîtes de 56, sous plaquettes thermoformées
(Aclar/ALU) de 14.
Conservation : température ambiante (< 25°C).
ZIAGEN®
- Poudre pour solution buvable à reconstituer (1 mg/ml) arôme cerise — flacon
(PE) à 200 mg avec cuillère-mesure. Conservation : 2 mois après ouverture.
- Comprimé pelliculé à 300 mg (jaune) — étui de 60, sous plaquettes thermoformées
(chlorure de polyvinyle/ALU).
Conservation : température ambiante (< 25°C).
- Solution buvable à 20 mg/ml arôme fraise- banane (aqueuse ; jaune clair à
légèrement opalescente) — flacon (PEHD) de 240 ml (avec pipette doseuse graduée
de 10 ml avec adaptateur).
Conservation : température ambiante (< 25°C).
Ne pas conserver plus de 2 mois après ouverture.
AGENERASE® / GLAXOSMITHKLINE
COMBIVIR®/ GLAXOSMITHKLINE
CRIXIVAN® / MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
EPIVIR® / GLAXOSMITHKLINE
HIVID® / ROCHE
INVIRASE® / ROCHE
VIREAD / GILEAD SCIENCES
ZERIT® / BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA FRANCE
* commercialisé sous le nom déposé de
STOCRIN
NORVIR® / ABBOTT FRANCE
RETROVIR® / GLAXOSMITHKLINE
SUSTIVA® / BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA FRANCE*
TRIZIVIR® / GLAXOSMITHKLINE
VIDEX® / BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA FRANCE
VIRACEPT® / ROCHE
VIRAMUNE® / BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
ZIAGEN® / GLAXOSMITHKLINE
dans divers pays.
Remarques : en cas d’oubli, prendre le médicament le plus tôt possible et continuer normalement pour la
prise suivante. Si la prise suivante est proche, ne pas prendre la prise manquante mais attendre et continuer
sur la posologie normale. Ne pas doubler la dose suivante.
Calcul de la surface corporelle : SC (m2) =
taille (cm) x poids (kg) / 3600
287
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
VIREAD®
VIRAMUNE®
VIRACEPT®
VIDEX®
Associations d’ARV
Associations d’ARV
Annexe 5
Propriétés pharmacodynamiques des antirétroviraux et résistances
(extraits des RCP des spécialités étudiées)
La connaissance des mécanismes complexes qui aboutissent à la fabrication de virus par la cellule infectée est
primordiale puisque c’est sur elle que repose le développement des stratégies thérapeutiques actuelles. Le cycle
de réplication des VIH fournit de nombreuses cibles potentielles pour la thérapie, mais fournit également au virus
l’opportunité d’échapper à cette thérapie par le fait de mutations.
INNTI
INNTI
IP
IP
INTI et
INtTI
Albert Darque 1999
Évaluation thérapeutique
1. Cycle de réplication des VIH
1) Après reconnaissance entre une glycoprotéine externe du VIH (gp120) et un récepteur CD4 présent sur la surface de la cellule cible, il y a fusion de l’enveloppe virale (via son domaine gp41) avec la membrane de la cellule cible.
2) Après l’entrée du VIH dans la cellule cible, le contenu viral (ARN, enzymes diverses) est libéré dans le cytoplasme cellulaire.
3) L’ARN viral subit ensuite une rétrotranscription en ADN complémentaire grâce à la transcriptase inverse, une
enzyme apportée par le virus.
4) Le génome viral, une fois sous forme d’ADN, s’intègre dans le génome de la cellule cible. Cette intégration
nécessite la présence de l’intégrase virale, une seconde enzyme apportée par le VIH.
5) A l’intérieur du noyau, la transcription de l’ADN viral est effectuée par l’ARN polymérase II cellulaire. Le taux
de réplication virale est étroitement lié à l’état d’activation de la cellule infectée.
6) Après transcription, l’ARN viral est libéré dans le cytoplasme et les ARN messagers (ARNm) viraux sont traduits en protéines virales dans le cytoplasme grâce au matériel cellulaire. Les ARNm de petite taille donnent
naissance aux protéines de régulation des VIH. Les ARNm de taille moyenne et taille complète donnent naissance aux protéines constitutives des VIH. Ces protéines sont synthétisées sous forme de polyprotéines (protéines de fusion) qui sont ensuite clivées par la protéase virale ou par des protéases cellulaires.
7) Un processus d’assemblage des protéines virales et de deux molécules d’ARN viral à proximité de la membrane cellulaire aboutit à la formation de nouveaux virus.
8) Après assemblage, les nouveaux virus formés bourgeonnent à la travers la membrane de la cellule cible et
sont libérés dans le milieu extracellulaire.
9) Les nouveaux virus vont à leur tour infester d’autres cellules.
Figure1 : Cycle résumé de réplication des VIH
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
288
Associations d’ARV
Les principales étapes du cycle viral actuellement ciblées pour la recherche thérapeutique sont :
- l’inhibition de la fixation (interaction entre virus et récepteurs cellulaires CD4 ou aux chemokines), de la fusion,
et de la pénétration du virus dans la cellule ;
- l’inhibition de la transcriptase inverse ;
- l’inhibition de l’intégrase ;
- l’inhibition de l’assemblage des protéines virales.
Le VIH a un tropisme cellulaire pour deux principaux types de populations cellulaires : les cellules lymphoïdes
possédant des récepteurs membranaires CD4 dans lesquelles le VIH se réplique en abondance lorsqu’elles sont
activées, et les cellules présentatrices d’antigènes telles que les macrophages, les cellules microgliales, les cellules de Langerhans, ou encore les cellules dendritiques. Lors de l’évolution du SIDA, l’effet cytopathogène du
VIH se manifeste surtout sur les lymphocytes CD4+ qui disparaissent progressivement.
2. Mécanismes d’action (81)
Depuis la mise sur le marché de la zidovudine en 1987, de nombreuses molécules ont fait leur apparition dans
l’arsenal thérapeutique contre l’infection par le VIH. Les molécules jusqu’à présent disponibles comportent des
inhibiteurs de la protéase virale (ou antiprotéases) et des inhibiteurs de la transcriptase inverse. Cette dernière
classe est constituée de trois types d’inhibiteurs, distincts selon leur nature chimique : inhibiteurs nucléosidiques
(INTI), nucléotidiques (INtTI), et non nucléosidiques (INNTI). Les possibilités d’association de ces diverses molécules sont nombreuses et font l’objet de nombreuses recommandations. L’évaluation de ces traitements reste
constante au niveau de leur efficacité et leur tolérance.
2.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Lamivudine
Didanosine
Abacavir
Les analogues nucléosidiques sont des composés qui doivent être phosphorylés par les enzymes cellulaires en
métabolites actifs (5’-triphosphates), analogues aux nucléotides naturels, afin d’être incorporés par la transcriptase inverse dans la chaîne d’ADN proviral en formation. Une fois insérés dans cette chaîne d’ADN, aucun
nucléoside ne peut plus y être ajouté, et de ce fait la réplication virale cesse. Ce processus est dit "de terminaison de chaîne" et a lieu par empêchement de la liaison 3’-5’ phosphodiester. Tous ces produits ont une courte demi-vie et les schémas d’activation enzymatique intracellulaire, même communs, sont variables selon
chaque analogue nucléosidique. Par exemple, le facteur limitant de la formation de zidovudine triphosphate est
la conversion du stade monophosphate vers le stade diphosphate, alors que le dérivé triphosphate de la didanosine est celui qui a la plus longue durée de vie intracellulaire. Ces agents n’ont pas d’action sur le virus intégré, mais sont actifs à la fois sur le VIH1 et le VIH2.
L'abacavir (ZIAGEN®) est un analogue nucléosidique, inhibiteur de la transcriptase inverse. C'est un agent
antiviral sélectif actif sur le VIH-1 et le VIH-2 et également efficace sur des souches VIH-1 ayant une sensibilité réduite à la zidovudine, la lamivudine, la zalcitabine, la didanosine ou la névirapine. Les études réalisées in vitro ont démontré que son mécanisme d'action sur le VIH est lié à une inhibition enzymatique,
par blocage de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse et interruption du cycle
de réplication virale. Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l'abacavir est associé à la
névirapine ou à la zidovudine. Un effet additif a été observé lors de l'association de l'abacavir avec la didanosine, la zalcitabine, la lamivudine et la stavudine. (RCP)
La didanosine (2', 3'-didéoxyinosine) (VIDEX®) est un inhibiteur in vitro de la réplication du VIH dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées. Après pénétration dans la cellule, la didanosine est convertie par action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.
Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2', 3'-didéoxynucléoside empêche
l'élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la réplication virale.
De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétition avec la dATP pour la fixation sur
le site actif de l'enzyme, empêchant la synthèse de l'ADN proviral. (RCP)
La lamivudine (EPIVIR®) est un analogue nucléosidique. Au niveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine 5'-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5'-triphosphate présente une
activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle est également active sur les
souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. (RCP)
289
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- l’inhibition du provirus ;
Zalcitabine
Zidovudine
La stavudine (ZERIT®), un analogue de la thymidine, est un antiviral qui présente une activité in vitro contre
le VIH dans les cellules humaines. Elle est phosphorylée par les kinases cellulaires en triphosphate de stavudine qui inhibe la transcriptase réverse du VIH par compétition avec le substrat naturel, la thymidine triphosphate. Elle inhibe également la synthèse de l'ADN viral en induisant une terminaison de la chaîne
d'ADN. (RCP)
La zalcitabine (HIVID®) est un nucléoside de synthèse, analogue d'un nucléoside naturel, la déoxycytidine,
dans lequel le groupe 3'-hydroxyle est remplacé par un atome d'hydrogène. Dans les cellules, la zalcitabine est transformée en son métabolite actif, la didéoxycytidine 5'-triphosphate (ddCTP), par l'action séquentielle d'enzymes cellulaires. La didéoxycytidine 5'-triphosphate agit comme substrat compétitif de la déoxycytidine 5'-triphosphate (dCTP) au niveau de la transcriptase inverse du VIH. L'inhibition de la réplication
du VIH est obtenue par compétition pour l'utilisation du substrat naturel et par son incorporation dans l'ADN
viral. L'absence de groupe 3'-OH dans l'analogue nucléosodique incorporé empêche la formation d'une liaison phosphodiester 3'-5', essentielle pour l'élongation de la chaîne d'ADN, ce qui entraîne l'arrêt de la réplication de l'ADN viral. (RCP)
La zidovudine (RETROVIR®) est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le VIH.
La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate
par une thymidine-kinase cellulaire. Les phosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont
catalysées respectivement par une thymidine-kinase et des kinases non spécifiques cellulaires.
La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son
incorporation dans la chaîne d’ADN proviral en empêche l’élongation.
La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH
que vis-à-vis de l’ADN-polymérase cellulaire. (RCP)
Abacavir/lamivudine
La lamivudine et la zidovudine (COMBIVIR®) sont de puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.
Abacavir/lamivudine/zidovudine
Évaluation thérapeutique
Stavudine
Associations d’ARV
La lamivudine présente une forte activité synergique avec la zidovudine sur l'inhibition de la réplication du
VIH en culture cellulaire.
Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées par des kinases intracellulaires
en lamivudine 5'-triphosphate et zidovudine 5'-triphosphate qui agissent principalement en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du
VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de dérivés monophosphates à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, limitant l'élongation de la chaîne d'ADN viral.
La zidovudine-triphosphate et la lamivudine-triphosphate présentent une affinité significativement moins
marquée pour l'ADN polymérase cellulaire. (RCP)
L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine (TRIZIVIR®) sont des analogues nucléosidiques, inhibiteurs de la
transcriptase inverse et puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.
Au niveau intracellulaire, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées séquentiellement par
des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés. La lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que
substrats et inhibiteurs compétitifs de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de dérivés monophosphates à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, limitant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les
formes triphosphates de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l'ADN polymérase cellulaire.
La lamivudine présente une forte activité synergique avec la zidovudine sur l'inhibition de la réplication du
VIH en culture cellulaire. Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l'abacavir est associé à
la névirapine ou à la zidovudine. Un effet additif a été observé lors de l'association de l'abacavir avec la
didanosine, la zalcitabine, la stavudine et la lamivudine. (RCP)
2.2. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Les inhibiteurs non nucléosidiques sont des composés inhibant également la transcriptase inverse virale, mais
par un mécanisme différent de celui des analogues nucléosidiques. En effet, ils ne sont pas incorporés dans la
chaîne d’ADN proviral en formation mais inhibent directement la transcriptase inverse en s’y liant de manière
non compétitive. Ces composés ne sont actifs que sur le VIH1 et interagissent avec la transcriptase inverse au
niveau d’un site de liaison spécifique. Ainsi, une légère variation apportée par une simple mutation peut avoir
un impact significatif sur la sensibilité du virus aux composés de cette classe, et un haut niveau de résistance
peut se développer rapidement. Ces composés ont un métabolisme hépatique impliquant le cytochrome P450 et
sont très sujets à interagir avec d’autres substances modificatrices et/ou substrats de ce système, telles que les
inhibiteurs de protéase.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
290
L’efavirenz (SUSTIVA®) est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1.
L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe pas de manière significative
la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases alpha, bêta, gamma ou delta cellulaires. (RCP)
La névirapine (VIRAMUNE®) est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1.
Elle se lie directement à la transcriptase inverse et bloque les activités ADN polymérase dépendantes de
l'ARN et de l'ADN en perturbant le site catalytique de l'enzyme. La névirapine n'entre pas en compétition
avec la matrice génétique ou les nucléosides triphosphates. Elle n'inhibe pas la transcriptase inverse du
VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN-polymérases humaines alpha, bêta,
gamma ou delta). (RCP).
2.3. Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI)
TÉNOFOVIR
Le ténofovir est un antirétroviral appartenant à la classe des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI).
Bien qu’agissant également sur la transcriptase inverse du VIH, il se distingue des inhibiteurs nucléosidiques à
la fois par son mode d’activation qui ne nécessite que 2 phosphorylations intracellulaires au lieu de 3, et par un
profil de résistance différent bien que son efficacité puisse être affectée par certaines mutations rencontrées
avec les INTI (63). Il a ainsi été initialement utilisé avec succès chez les patients présentant une résistance ou
une intolérance aux INTI. Sa tolérance est également favorable puisque n’ont été décrits que peu d’effets indésirables, tous avec une faible gravité, et plus particulièrement aucune dysfonction tubulaire rénale potentiellement associée aux composés de cette classe.
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, par des
enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive, par deux réactions de phosphorylation, qui ont lieu dans
les cellules T activées et non activées. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans
les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées.
Le ténofovir diphosphate inhibe les polymérases virales par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN. Le
ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires alpha, bêta et gamma, avec des
constantes d'inhibition (Ki) plus de 200 fois supérieures, vis-à-vis de la polymérase alpha de l'ADN humain, et
plus de 3000 fois supérieures, vis-à-vis des polymérases bêta et gamma de l'ADN humain, à la constante d'inhibition du ténofovir diphosphate vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH-1. Le ténofovir s'est également
avéré sans effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique. (RCP)
2.4. Inhibiteurs de la protéase virale (IP)
Amprénavir
Les inhibiteurs de la protéase virale sont de nature peptidomimétique et se lient sur le site actif de la protéase
virale responsable du clivage des polyprotéines Gag et Pol essentiel à la production de particules virales infectieuses. Les composés appartenant à cette classe d’antirétroviraux sont actifs sur VIH1 et VIH2. La protéase
virale peut cependant facilement muter et entraîner une forte résistance croisée à l’ensemble de cette classe
d’antirétroviraux. Les inhibiteurs de protéase sont très largement métabolisés par le système du cytochrome
P450 dans le foie et le petit intestin, et peuvent être eux-mêmes inducteurs et/ou inhibiteurs de ce système
enzymatique. Ils sont tous inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et les effets sont plus ou moins
marqués selon les molécules : le ritonavir est un inhibiteur très puissant, puis viennent l’indinavir, le nelfinavir,
l’amprénavir, le saquinavir étant le moins inhibiteur.
Des effets secondaires tels que lipodystrophies, élévation des taux de triglycérides, résistance à l’insuline, ont
été décrits pour ces molécules.
L'amprénavir (AGENERASE®) est un inhibiteur compétitif non peptidique de la protéase du VIH. Il bloque la
capacité de la protéase virale à cliver les polyprotéines précurseurs nécessaires à la réplication virale.
L'amprénavir est un inhibiteur sélectif et très puissant de la réplication in vitro du VIH-1 et du VIH-2. A partir des modèles expérimentaux isolés, réalisés in vitro, une activité synergique a été montrée en association avec les analogues nucléosidiques didanosine, zidovudine, abacavir, et avec l'inhibiteur de protéase
saquinavir. Un effet additif a été montré en association avec l'indinavir, le ritonavir et le nelfinavir. (RCP)
291
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Névirapine
Efavirenz
Associations d’ARV
Lopinavir/ritonavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
L'indinavir (CRIXIVAN®) inhibe la protéase recombinante du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement dix fois plus importante pour la protéase du VIH-1 que pour celle du VIH-2. L'indinavir se fixe
de façon réversible au niveau du site actif de la protéase, et inhibe l'enzyme de façon compétitive, empêchant ainsi le clivage du précurseur polyprotéique viral qui a lieu au cours de la maturation des nouvelles
particules virales. Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux. L'indinavir n'a pas montré d'activité inhibitrice significative sur les
protéases eucaryotes de la rénine humaine, la cathepsine D humaine, l'élastase humaine et le facteur Xa
humain. (RCP)
Le lopinavir est responsable de l'activité antivirale de KALETRA®. L'inhibition des protéases du VIH-1 et du VIH2 rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui entraîne la production
de particules VIH immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux.
Remarque : le ritonavir est utilisé pour renforcer la pharmacocinétique du lopinavir. (RCP)
La protéase du VIH est une enzyme requise pour le clivage protéolytique des polypeptides viraux, précurseurs des protéines associées au VIH infectieux. Le clivage de ces polypeptides viraux est essentiel à la
maturation du virus infectieux. Le nelfinavir (VIRACEPT®) se lie réversiblement aux sites actifs de la protéase
du VIH et empêche le clivage de ces polypeptides, entraînant la formation de particules virales immatures
et non infectieuses. (RCP)
Le ritonavir (NORVIR®) est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif
par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et
incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du
VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.
La protéase du VIH clive spécifiquement les précurseurs viraux protéiniques dans les cellules infectées,
étape essentielle de la formation de particules virales matures, infectieuses. Le saquinavir (FORTOVASE®), INVIRASE®) s'adapte exactement dans les sites actifs des protéases du VIH-1 et du VIH-2, se comportant, in vitro,
comme un inhibiteur sélectif et réversible de ces protéases. Son affinité pour les protéases humaines est
environ 50.000 fois plus faible. (RCP)
3. Résistance (81)
Abacavir
3.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine
Évaluation thérapeutique
Indinavir
Associations d’ARV
Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir (ZIAGEN®) ont été sélectionnées in vitro et sont associées à
des modifications génotypiques spécifiques dans la région de la transcriptase inverse : RT (codons M184V,
K65R, L47V et Y115F). Les études réalisées in vitro et in vivo montrent que la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement. Cette diminution de sensibilité nécessite de multiples mutations pour
atteindre un seuil d'IC50 huit fois supérieur (considéré comme cliniquement significatif) à celui observé
avec une souche virale sauvage. Les souches résistantes à l'abacavir montrent également une diminution
de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine et/ou la didanosine, tout en restant sensibles à la zidovudine et à la stavudine.
Les résistances croisées entre l'abacavir et les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse sont peu probables. (RCP)
La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la didanosine (VIDEX®) et la réponse clinique à cette thérapeutique n'a pas été établie. De même, les données de sensibilité in vitro varient beaucoup d'une méthode à l'autre et les critères de jugements de la réponse virologique ne sont pas validés.
La résistance virale a uniquement été évaluée dans le cadre de l'administration biquotidienne de VIDEX,
comprimé pour suspension buvable. (RCP)
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Abacavir/lamivudine/zidovudine
Zidovudine/lamivudine
Zidovudine
Zalcitabine
La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement n'est pas
encore élucidée. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent
varier selon des facteurs méthodologiques
La lamivudine (EPIVIR®) présente une forte activité synergique avec la zidovudine sur l'inhibition de la réplication du VIH en culture cellulaire. Des études in vitro ont montré une réversion potentielle de la résistance à la zidovudine lors de l'acquisition de résistances à la lamivudine. De plus, les études in vivo montrent
que l'association lamivudine/zidovudine retarde l'émergence de souches résistantes à la zidovudine chez les
personnes sans traitement antirétroviral préalable. (RCP)
Une souche VIH isolée in vitro par passages successifs, a subi une mutation du résidu 75 et a montré une
sensibilité réduite à la stavudine (ZERIT®). Cependant, ce phénotype semble être spécifique à la souche
puisque la mutation 75 apparaît à une fréquence de seulement 1-2 % dans les isolats cliniques et ces isolats demeurent sensibles à la stavudine. Les données issues des patients sont compatibles avec un développement de résistance lent et de faible niveau. Aucune mutation associée à un haut niveau de résistance spécifique à la stavudine n'a été mis en évidence in vivo. La stavudine est cependant affectée par des
mutations induisant des résistances multiples telles que la mutation Q151M. (RCP).
Les données actuellement disponibles montrent que l'apparition d'une résistance à la zalcitabine
(HIVID®)est peu fréquente et de survenue tardive au cours du traitement si la zalcitabine est associée à la
zidovudine. Les résistances phénotypiques spécifiques à la zalcitabine sont habituellement liées à l'apparition d'une mutation ponctuelle en position 69. Cinq mutations de la transcriptase inverse ont été associées
à une multi-résistance concernant la zalcitabine, la didanosine et la zidovudine. Il s'agit des mutations
A62V, V75I, F77L, F116Y et Q151M. Des résistances phénotypiques croisées entre la zalcitabine et la zidovudine n'ont jamais été observées au cours des études cliniques utilisant l'association zidovudine + zalcitabine chez des patients naïfs pour la zidovudine.
Il a été rapporté que l'exposition antérieure à la didanosine, la stavudine et la lamivudine induit respectivement des mutations en position 65, 74 et 184. Ces mutations confèrent une sensibilité réduite à la zalcitabine in vitro.
Il n'existe pas de risque de résistance croisée entre la zalcitabine et les inhibiteurs de la protéase du VIH,
car les cibles enzymatiques concernées sont différentes. L'utilisation de la zalcitabine associée à la zidovudine et au saquinavir, un inhibiteur de la protéase, semble retarder l'émergence d'une résistance au saquinavir par rapport à l'association zidovudine plus saquinavir. (RCP)
Des données in vitro ont montré une baisse de la sensibilité à la zidovudine (RETROVIR®) d'isolats du VIH provenant de patients traités au long cours. Les informations disponibles indiquent que pour les patients à un
stade précoce de la maladie, la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement moindres qu'aux stades avancés de l'infection par le VIH.
Une diminution de sensibilité liée à l'émergence de souches résistantes à la zidovudine limite l'utilité de la
zidovudine en monothérapie. (RCP)
Une diminution de la sensibilité in vitro à la lamivudine ou à la zidovudine (associées dans COMBIVIR®)a été
observée sur des souches de VIH provenant de patients traités par l'un ou l'autre des traitements pris individuellement. Cependant, sur les souches résistantes à la zidovudine, des études in vitro ont montré une
réversion potentielle de cette résistance simultanément à l'apparition de résistance à la lamivudine. De plus,
les études in vivo montrent que l'association lamivudine/zidovudine retarde l'émergence de souches résistantes à la zidovudine chez les personnes n'ayant pas reçu de traitement antirétroviral préalable. (RCP)
Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse : RT (codons M184V,
K65R, L74V et Y115F). Les études réalisées in vitro et in vivo montrent que la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement. Cette diminution de sensibilité nécessite de multiples mutations pour
atteindre un seuil de CI50 huit fois supérieur (considéré comme cliniquement significatif) à celui observé
avec une souche virale sauvage. Les souches résistantes à l'abacavir montrent également une diminution
de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine et/ou la didanosine, tout en restant sensibles à la zidovudine et à la stavudine.
Les résistances croisées entre l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les inhibiteurs de protéase ou
les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse sont peu probables. Par ailleurs, il est peu probable que des isolats présentant trois mutations de résistance et plus aux autres inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse, soient encore sensibles à l'abacavir. (RCP)
293
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Stavudine
Lamivudine
Associations d’ARV
Associations d’ARV
Efavirenz
Névirapine
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'efavirenz (SUSTIVA®) sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants
comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur
des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du
codon 100 (L1OOI, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au
niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à
100 fois a été observée vis à vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d'autres
substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse.
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'efavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis à vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas
présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz. (RCP)
En ce qui concerne la résistance à la névirapine (VIRAMUNE®), tous les isolats séquencés présentaient au
moins une mutation liée à la résistance, les plus fréquentes étant les mutations isolées K103N et Y181C.
Des combinaisons de mutations ont été observées chez 9 des 12 patients étudiés. Ces données de l'essai
INCAS confirment que l'utilisation de thérapeutiques puissantes retarde le développement des résistances
aux traitements antirétroviraux.
La pertinence clinique des modifications phénotypiques et génotypiques observées sous névirapine n'est
pas établie. Il existe également un risque d'émergence rapide de résistance aux INNTI en cas d'échec virologique.
L'émergence rapide de souches de VIH présentant une résistance croisée à divers INNTI a été observée in
vitro. Les données ayant trait aux possibilités de résistance croisée entre la névirapine, INNTI, et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont très limitées. Les résistances croisées entre les INNTI
actuellement autorisés sont multiples. Des données génotypiques de résistance indiquent que chez la plupart des patients en échec de traitement par éfavirenz, les souches virales expriment une résistance croisée à la névirapine alors que chez les patients en échec de traitement par névirapine, une proportion limitée de patients présentent des souches virales sensibles à l'éfavirenz. Cependant, les données actuellement
disponibles sont insuffisantes pour recommander une utilisation. (RCP).
3.3. Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI)
Ténofovir
Évaluation thérapeutique
3.2. Analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
L'activité du ténofovir reste inférieure ou égale à deux fois la CI50 du virus sauvage sur le VIH-1 recombinant
exprimant des mutations correspondant à une résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi
qu'à des résistances multiples vis-à-vis des analogues nucléosidiques (complexe Q151M). L'activité du ténofovir vis-à-vis des souches VIH-1 porteuses de mutations associées à une résistance à la zidovudine semble
dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de la mutation T215Y, une augmentation d'un
facteur deux de la CI50 a été observée. Dans 10 échantillons porteurs de mutations multiples associées à une
résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmentation moyenne d'un facteur 3,7 de la CI50 a été observée (valeurs extrêmes : 0,8 à 8,4).
Les souches VIH-1 multi-résistantes aux analogues nucléosidiques par doubles insertions de la mutation T69S
présentent une sensibilité réduite au ténofovir (CI50 > 10 fois). Le ténofovir manifeste une activité vis-à-vis
des souches VIH-1 résistantes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, porteuses des
mutations K103N ou Y181C. Des résistances croisées vis-à-vis des mutations associées aux inhibiteurs de protéase ne sont pas attendues, les cibles enzymatiques virales étant différentes.
Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite de 3 à 4 fois et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro. La mutation K65R du gène de la transcriptase inverse
peut également être sélectionnée par la zalcitabine, la didanosine et l'abacavir elle se traduit par une diminution de la sensibilité à la zalcitabine, la didanosine, l'abacavir et la lamivudine (respectivement d'un facteur 14,
4, 3 et 25). La pertinence clinique de la présence de ces mutations pour les patients traités par le fumarate de
ténofovir disoproxil ou d'autres antirétroviraux n'est pas connue. (RCP).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
294
Saquinavir
Ritonavir
Nelfinavir
Lopinavir/ritonavir
Le profil de résistance observé en pratique clinique avec l'amprénavir (AGENERASE®) est différent de celui
observé avec les autres inhibiteurs de protéase. De nombreuses souches résistantes aux inhibiteurs de protéase in vitro, ainsi que 322 sur 433 (74%) souches cliniques présentant des mutations multiples de résistance aux inhibiteurs de protéase restent sensibles à l'amprénavir. La principale mutation sur la protéase,
associée à une résistance croisée à l'amprénavir suite à un échec, au traitement par d'autres inhibiteurs de
protéase, est située en position I84V, particulièrement en association avec les mutations L10I/V/F.
Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables,
leurs cibles enzymatiques étant différentes. (RCP)
La résistance à l’indinavir (CRIXIVAN®) est corrélée à une accumulation de mutations au sein du génome viral
entraînant des substitutions d'acide aminé au niveau de la protéase virale. Onze sites, au moins, d'acide
aminé de la protéase ont été associés à une résistance vis à vis de l'indinavir : L10, K20, L24, M46, I54,
L63, I64, A71, V82, I84, et L90. Le traitement par l'indinavir doit donc être initié à la posologie recommandée afin d'accroître l'inhibition de la réplication virale et donc de prévenir l'émergence de virus résistants.
La possibilité de l'émergence d'une résistance fait préférer l'administration d'indinavir en association avec
d'autres antirétroviraux.
Une résistance croisée totale a été observée entre l'indinavir et le ritonavir alors que la résistance croisée
avec le saquinavir était variable selon les isolats. La plupart des substitutions d'acide aminé de la protéine
induisant une résistance au ritonavir et au saquinavir, induisent aussi une résistance à l'indinavir.(RCP)
L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéases suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de
la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir. Les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH
ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K2OM/R, L24I, M46I/L,
F53L, 154L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90V.
A ce stade du développement, peu d'informations sont disponibles sur la résistance croisée des virus sélectionnés pendant un traitement par KALETRA® (RCP)
La substitution D30N - substitution unique d'un groupement acide aspartique (D) par un groupement asparagine (N) dans la protéase du VIH au niveau de l'acide aminé 30 (D30N) - constitue la modification prédominante des souches virales devenues résistantes au nelfinavir. Les mutations décrites pour les autres
inhibiteurs de la protéase n'ont, soit jamais été observées (G48V, V82F/T, I84V), soit rarement (3 des 55
patients) été observées (L90M).
Il est peu probable de trouver une résistance croisée entre le nelfinavir et les inhibiteurs de transcriptase
inverse en raison des différentes cibles enzymatiques impliquées. (RCP)
L'analyse génotypique de souches résistantes in vitro au ritonavir (NORVIR®) a montré que la résistance était
essentiellement attribuable aux substitutions des acides aminés spécifiques de la protéase VIH-1 au niveau
des codons 82 et 84.
Les souches virales isolées in vivo sans mutation en position 82 ne présentaient aucune réduction de la sensibilité au ritonavir.
La résistance croisée entre le ritonavir et les autres inhibiteurs de la reverse transcriptase est peu probable
du fait des cibles enzymatiques différentes impliquées. Une souche de VIH résistante à l'AZT testée in vitro
a gardé toute sa sensibilité au ritonavir. (RCP)
Une analyse génotypique de la séquence amino acide de la protéase de souches de VIH ayant une sensibilité réduite au saquinavir in vitro a montré plusieurs mutations, mais seulement celles en position 48 (glycine en valine = G48V) et 90 (leucine en méthionine = L90M) sont constamment associées à une résistance au saquinavir.
Le phénomène de résistance croisée entre le saquinavir et les inhibiteurs de la transcriptase réverse est peu
probable, leur cible enzymatique étant différente. Les souches de VIH résistantes à la zidovudine sont sensibles au saquinavir, et inversement, les souches résistantes au saquinavir sont sensibles à la zidovudine.
A ce jour, il a été démontré qu'un traitement par saquinavir conduit à un profil de mutation distinct et
constant. Des études sur les résistances croisées sont en cours. (FORTOVASE®), INVIRASE®). (RCP)
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Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Indinavir
Amprénavir
3.4. Inhibiteurs de la protéase virale (IP)
Associations d’ARV
Associations d’ARV
Annexe 6
Indications thérapeutiques AMM, modalités de prescription
et de dispensation des antirétroviraux
INVIRASE®
HIVID®
FORTOVASE®
EPIVIR®
CRIXIVAN®
COMBIVIR®
AGENERASE®
Indications thérapeutiques
AGENERASE® (amprénavir) est indiqué, en association à d'autres antirétroviraux, dans le traitement des
patients adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement
avec inhibiteur de protéase. Le choix d'un traitement par AGENERASE® doit prendre en compte les résultats
des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs.
Chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de protéase,
l'indinavir.
AGENERASE®
s'est révélé moins efficace que
L'utilisation d'AGENERASE® n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients lourdement pré-traités par inhibiteurs de protéase.
COMBIVIR® (zidovudine/lamivudine) est indiqué dans le cadre d'associations anti-rétrovirales, pour le traitement de l'infection par le VIH, chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans.
(indinavir) est indiqué en association avec les antirétroviraux analogues des nucléosides dans le
traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 4 ans et plus, atteints d'une infection par
le VIH-1.
Chez les adolescents et les enfants, le risque accru de lithiases des voies urinaires doit être particulièrement pris en compte par rapport au bénéfice attendu d'un traitement par indinavir.
CRIXIVAN®
(lamivudine) est indiqué, en association à d'autres antirétroviraux, dans le traitement de l'infection
par le VIH, chez l'adulte et chez l'enfant.
EPIVIR®
(saquinavir-sgc), en association avec d'autres agents antirétroviraux, est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
FORTOVASE®
HIVID®
(zalcitabine) est indiqué chez l'adulte infecté par le VIH en association à d'autres antirétroviraux.
INVIRASE® (saquinavir-hgc), en association avec d'autres agents antirétroviraux, est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Compte tenu de la biodisponibilité limitée et/ou variable d’INVIRASE® , le risque de sous-traitement doit être
considéré.
(lopinavir, ritonavir) est indiqué pour le traitement des adultes et des enfants âgés de plus de 2 ans
infectés par le VIH-1, en association avec d’autres antirétroviraux.
KALETRA®
KALETRA®
NORVIR®
Évaluation thérapeutique
(extraits des RCP des spécialités concernées)
L’expérience clinique de KALETRA® est issue principalement de son utilisation chez des patients naïfs de traitement antirétroviral. Les données disponibles chez les patients multitraités par des inhibiteurs de protéase sont limitées. Il existe peu de données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au traitement par KALETRA®.
Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours à KALETRA®
devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du traitement
des patients.
NORVIR® (ritonavir) est indiqué, en association avec un ou plusieurs antirétroviraux, pour le traitement des
patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).
Chez les patients déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au ritonavir devrait être basé sur
les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
296
Associations d’ARV
oral (zidovudine ou AZT) est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux (excepté lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte), pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez l'adulte et l'enfant.
RETROVIR®
(zidovudine ou AZT) est indiqué en monothérapie chez la femme enceinte (à partir de la 14ème
semaine d'aménorrhée), séropositive pour le VIH, et chez son enfant nouveau-né, pour la prévention primaire de la transmission materno-fœtale du VIH-1.
SUSTIVA®
SUSTIVA®
(efavirenz) est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection
à VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et plus.
SUSTIVA®
n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment
chez les patients dont les taux de CD4 sont inférieurs à 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à
base d'antiprotéases ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les antiprotéases n'ait
été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant une antiprotéase utilisée après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
VIRAMUNE®
VIRACEPT®
VIDEX®
TRIZIVIR®
TRIZIVIR®
(abacavir, lamivudine, zidovudine) est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par
le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). Cette association fixe remplace les trois substances actives
(abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées séparément aux mêmes dosages.
Il est recommandé de démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement (cf. Mises en garde et précautions d'emploi). Le
choix de cette association fixe devrait être basé non seulement sur un critère d'adhésion potentiel au traitement, mais aussi et surtout sur l'efficacité attendue et sur le risque lié à la prise de ces trois analogues
nucléosidiques.
La démonstration du bénéfice de TRIZIVIR® est principalement basée sur les résultats d'études conduites
chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n'ayant jamais ou peu reçu d'antirétroviraux. Chez
les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de ce traitement doit faire l'objet d'une attention particulière (cf. Propriétés pharmacologiques).
(didanosine) est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement des
patients infectés par le VIH.
VIDEX®
VIRACEPT®
(nelfinavir) est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1, chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et plus.
Chez les patients pré-traités par inhibiteurs de protéase, le choix d'un traitement par nelfinavir devra
prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs.
VIRAMUNE® (névirapine) est indiqué, en association à d'autres agents antirétroviraux, pour le traitement des
patients infectés par le VIH-1, présentant un déficit immunitaire évolutif ou avancé.
L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement des traitements en association avec des
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les données sur l'efficacité d'une trithérapie comprenant des antiprotéases à la suite d'un traitement par la névirapine sont actuellement insuffisantes.
Un bilan biochimique (comprenant les paramètres fonctionnels hépatiques) doit être effectué avant le début
du traitement par la névirapine et à intervalles adéquats au cours de celui-ci.
est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux, pour le traitement des patients de plus de
18 ans infectés par le VIH et en échec virologique.
VIREAD®
VIREAD®
La démonstration du bénéfice apporté par cette spécialité s'appuie sur des études d'intensification dans lesquelles le fumarate de ténofovir disoproxil était ajouté au traitement de base existant, qui, dans la majorité des cas, consistait en une trithérapie chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10.000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml). Le bénéfice
de cette spécialité chez des patients ayant plus de 10 000 copies/ml n'est pas actuellement connu.
Le recours à un nouveau traitement chez des patients pour lesquels un traitement antirétroviral antérieur
a échoué, doit s'appuyer sur l'analyse rigoureuse des profils de mutations associés aux différents médicaments ainsi que des antécédents thérapeutiques de chaque patient. Des tests de résistance peuvent, le cas
échéant, se révéler utiles.
297
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
RETROVIR®
RETROVIR®
Évaluation thérapeutique
ZIAGEN®
ZERIT®
Associations d’ARV
ZERIT® (stavudine) est indiqué dans le traitement des patients infectés par le virus du VIH-1 en association
avec d'autres antirétroviraux.
Il n'est pas recommandé d'utiliser ZERIT® en monothérapie.
(abacavir) est indiqué, en association à d'autres agents antirétroviraux, pour le traitement des
patients adultes et enfants infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
ZIAGEN®
La démonstration du bénéfice de ZIAGEN® est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez
des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, en association avec la lamivudine et la zidovudine.
Modalités de prescription et de dispensation
Les antirétroviraux sont des médicaments à prescription initiale hospitalière annuelle.
La prescription est obligatoire dans un établissement de santé public ou privé :
- pour l'initiation d'un traitement,
- pour toute modification de celui-ci,
- au moins 1 fois par an.
Le renouvellement est possible par tout médecin "non hospitalier" au cours des 12 mois suivants.
La dispensation en officine se fait, avec une phase transitoire de dispensation toujours possible par la pharmacie hospitalière sur présentation d'une ordonnance hospitalière, ou d'une ordonnance de renouvellement accompagnée de la dernière ordonnance hospitalière datant de moins d'un an.
Réf : Circulaire cadre DGS/DSS/DH/DAS n°97/166 relative au nouveau dispositif de dispensation et de prise en
charge des antirétroviraux.
Fin 2002, à l’exception de
KALETRA®, TRIZIVIR®, VIREAD®, ZIAGEN®,
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
298
tous les antirétroviraux sont disponibles en ville.
Associations d’ARV
Annexe 7
Modes d’administration des antirétroviraux
- La solution buvable contient 55 % de propylène glycol.
Une prise toutes les 12 heures, sans contraintes alimentaires.
- Une prise toutes les 8 heures. Administration à jeun 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
- Prendre avec un grand volume de liquide en évitant l’absorption d’eaux alcalines (Vichy…).
- L’administration simultanée de ritonavir à faibles doses permet 2 prises par jour, sans contraintes alimentaires.
- Boire 2 à 3 grands verres d’eau dans les 2 heures qui suivent la prise, et au moins 1,5 litre d’eau par jour.
- Administration sans contraintes alimentaires.
- Une prise toutes les 8 heures. Toujours aux repas ou dans les 2 heures suivant le repas.
Une prise toutes les 8 heures, sans contraintes alimentaires.
- En association avec le ritonavir : une prise toutes les 12 heures, toujours aux repas ou dans les 2 heures
suivant le repas.
- Une prise toutes les 8 heures. Toujours aux repas ou dans les 2 heures suivant le repas.
- Administration au cours des repas ou avec un peu de nourriture.
- La solution buvable contient 43 % d’éthanol et du propylène glycol. Elle ne doit pas être diluée dans l’eau
et doit bien être agitée avant chaque prise. Possibilité de mélanger la dose dans du lait chocolaté. Le verre
doseur doit être immédiatement lavé au produit vaisselle et être sec avant chaque utilisation.
TRIZIVIR®
SUSTIVA®
RETROVIR®
KALETRA®
- En association avec le ritonavir : une prise toutes les 12 heures, toujours aux repas ou dans les 2 heures
suivant le repas.
NORVIR®
INVIRASE®
FORTOVASE®
- La solution buvable contient du saccharose (3 g/15 ml) et du propylène glycol.
- La solution buvable contient 42 % d’éthanol, du propylène glycol, du fructose et du glycérol.
- Administration de préférence pendant les repas.
- Voie orale : administration sans contraintes alimentaires.
- Perfusion : dilution dans une solution de glucose à 5 % et administration par intraveineuse lente en 1
heure minimum.
- Administration le soir au coucher, mais pas obligatoirement, avec ou sans aliments.
- Prudence chez les utilisateurs de machines et les conducteurs.
Une prise toutes les 12 heures, sans contraintes alimentaires
299
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
- Une prise toutes les 12 heures. Administration sans contraintes alimentaires et au moins à 1 heure d’intervalle d’une prise de VIDEX®.
HIVID®
EPIVIR®
CRIXIVAN®
COMBIVIR®
AGENERASE®
(extraits des RCP des spécialités étudiées)
Associations d’ARV
- Administration à jeun 2 heures avant ou 2 heures après le repas, à intervalle d’une prise de médicament
pouvant interférer avec son absorption.
VIDEX®
- Comprimés : ils sont encore commercialisés mais quasiment plus utilisés. Prendre au moins 2 comprimés
ensemble, croqués ou dissous dans plus de 30 ml d’eau ou jus de pomme, en évitant les boissons acides
(jus d’orange, pamplemousse, colas...). Eviter la prise simultanée avec CRIXIVAN®, AGENERASE® ou NORVIR®
(intervalle de 2 heures).
- Solution buvable : elle doit être préparée selon des conditions particulières et nécessite l’ajout d’un antiacide (voir notice du produit). Bien agiter le flacon avant chaque prise.
Remarques :
- Utiliser préférentiellement la forme comprimé pour les enfants petits et la gélule pour les les plus grands.
- Administration au cours des repas.
- Ne pas ajouter de liquide dans les flacons. La poudre est à mélanger avec de l’eau, du lait ou des suppléments diététiques mais pas avec des boissons ou d’aliments acides (jus de fruits, compote) en raison du
- Administration sans contraintes alimentaires.
VIREAD®
- Suspension buvable : agiter le flacon, prélever le volume nécessaire avec la seringue après retournement
du flacon.
Présence de saccharose (750 mg/ 5 ml).
Administration au cours des repas.
ZERIT®
VIRAMUNE®
VIRACEPT®
- En cas de prise au coucher : il est à noter que l’enfant a rarement 2 heures entre la fin du dîner et le coucher, ce qui peut amener certains auteurs à préconiser une prise au lever bien que l’enfant ait rarement 2
heures entre son lever et son petit déjeuner.
- Les gélules contiennent du lactose (attention en cas d’allergie).
ZIAGEN®
Évaluation thérapeutique
- Gélules : prise simultanée possible avec CRIXIVAN®. Ne pas ouvrir la gélule avant absorption. Elles sont
contre-indiquées chez les enfants de moins de 6 ans (risque de fausse route). Elles contiennent des ions
sodium (11,5 mEq/gélule) et magnésium (8,6 mEq/gélule) dont il convient de tenir compte en cas d’insuffisance rénale.
- Une prise toutes les 12 heures, sans contraintes alimentaires.
- Après reconstitution, la solution contient 50 mg de saccharose par ml.
- Une prise toutes les 12 heures, sans contraintes alimentaires.
- La solution buvable contient du sorbitol et du propylène glycol.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
300
Associations d’ARV
Annexe 8
Adaptation posologique des antirétroviraux
en cas d’insuffisance rénale ou hépatique
capsules :
1200 mg x 2/j
60
55
Clairance de la créatinine (ml/mn)
50
45
800 mg x 3/j
150 mg x 2/j
1200 mg x 3/j
0,75 mg x 3/j
40
35
30
25
20
15
10
5
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de l'instauration du traitement chez les patients présentant une
insuffisance rénale. La solution buvable doit être utilisée avec
précaution
—
cf
EPIVIR®
et
RETROVIR®
La principale voie de métabolisation et d'excrétion est hépatique. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale
chez les patients présentant une insuffisance rénale.
150 mg,
puis
150 mg
x 2/j
150 mg, puis
150 mg
x 1/j
150 mg, puis
100 mg
x 1/j
150 mg,
puis
50 mg
x 1/j
50mg
puis25
mg
x1/j
La principale voie de métabolisation et d'excrétion est hépatique. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale
chez les patients présentant une insuffisance rénale
0,75 mg x 3/j
0,75 mg x 2/j
0,75 mg
x 1/j
Dialyse
Hémodialyse
Péritonéale
NR
NR
—
—
800 mg
x 3/j*
NR
25 mg
x 1/j*
25 mg
x 1/j*
NR
NR
0,75 mg
x 1/j*
NR
NR
NR
APV/RTV :
400/100mg
x 2/j
Prudence recommandée
chez les patients insuffisants rénaux sévères.
NR
NR
Il n'existe pas de donnée spécifique chez ces patients ; par
conséquent, aucune recommandation posologique ne peut
être donnée.
NR
NR
300 mg
x 1/j*
300 mg
x 1/j
600 mg
x 1/j
NR
NORVIR®
La principale voie de métabolisation et d'excrétion est hépatique. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale
chez les patients présentant une insuffisance rénale
600 mg x 2/j
RETROVIR®
600 mg x 3/j
250 à 300 mg
x 2/j
SUSTIVA®
KALETRA®
INVIRASE®
HIVID®
FORTOVASE®
EPIVIR®
CRIXIVAN®
COMBIVIR®
AGENERASE®
Dose usuelle
600 mg x 1/j
250 à 300 mg x 2/j
300 mg
x 1/j
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez
les patients insuffisants rénaux.
301
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Posologie des antirétroviraux en cas d’insuffisance rénale (5, 81, 47, 50)
Associations d’ARV
VIDEX®
VIRACEPT®
VIRAMUNE®
VIREAD®
ZERIT®
ZIAGEN®
Évaluation thérapeutique
TRIZIVIR®
Dose usuelle
60
55
Clairance de la créatinine (ml/mn)
50
45
40
35
30
et
20
15
—
cf
> 60 kg
400 mg x 1/j
200 mg x 1/j
150 mg x 1/jA
150 mg x 1/jA
100 mg x 1/jA
< 60 kg
250 mg x 1/j
EPIVIR®, RETROVIR®
25
10
5
ZIAGEN®
100 mg
x 1/jA
75 mg
x 1/jA
Dialyse
Hémodialyse
Péritonéale
—
—
100 mg x
1/jB
100 mg
x 1/ jB
75 mg x 1/
jB
75 mg
x 1/ jB
750 mg x 3/j
ou
1250 mg x 2/j
La principale voie de métabolisation et d’excrétion est hépatique. Il n'existe pas de donnée spécifique chez l’insuffisant
rénal ; par conséquent, aucune recommandation posologique
ne peut être donnée
NR
NR
200 mg x 2/j
Il n'existe pas de donnée spécifique chez ces patients ; par
conséquent, aucune recommandation posologique ne peut
être donnée
NR
NR
300 mg x 1/j
La tolérance chez les patients insuffisants rénaux n'a pas
encore été établie, le ténofovir ne doit pas être administré
aux patients insuffisants rénaux
Éviter
Éviter
40 mg
x 2/j
20 mg
x 1/j C
20 mg x 1/j
NR
NR
> 60 kg
40 mg x 2/j
< 60 kg
30 mg x 2/j
300 mg x 2/j
30 mg
x 2/j
20 mg x 2/j
20 mg x 1/j
15 mg x 2/j
15 mg x 1/j
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les
patients ayant une insuffisance rénale. Cependant, l'administration d’abacavir doit être évitée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale au stade terminal.
15 mg
x 1/j C
15 mg x 1/j
NR : Non renseigné
* administrer après la dialyse.
A:
VIDEX®
gélule gastrorésistante ne peut être utilisée dans cette situation. Une autre forme doit être utilisée.
B : La gélule gastrorésistante devra être administrée de préférence après la dialyse. Cependant, il n'est pas
nécessaire d'administrer une dose supplémentaire après la dialyse.
C : Les patients hémodialysés doivent prendre
jours où ils n'ont pas de dialyse.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
ZERIT®
après leur séance d'hémodialyse, et à la même heure les
302
Associations d’ARV
Influence des paramètres pharmacocinétiques
sur le caractère dialysable des substances actives (5)
Dialysable
Volume de distribution
(l/kg)
Liaison aux protéines
plasmatiques
Poids moléculaire
(Dalton)
> 0,7
> 80 %
> 1500
< 0,7
Peu dialysable
< 80 %
< 1500
Importance relative des paramètres : Volume de distribution > Liaison aux protéines plasmatiques > Poids
moléculaire
Comportement des antirétroviraux durant la dialyse (5)
Spécialité
AGENERASE®
Volume
de distribution
(l/kg)
0,86
Liaison
aux protéines
plasmatiques
50 %
cf
COMBIVIR®
EPIVIR®
et
Poids moléculaire
(Dalton)
Élimination
par dialyse
671
Très peu dialysable
RETROVIR®
CRIXIVAN®
NR
61 %
712
Très peu dialysable
EPIVIR®
0,9 à 1,7
< 36 %
229
Dialysable
0,54 à 0,64
<4%
211
KALETRA®
NR
NORVIR®
RETROVIR®
FORTOVASE®
HIVID®
INVIRASE®
SUSTIVA®
TRIZIVIR®
VIDEX®
VIRACEPT®
VIRAMUNE®
VIREAD®
ZERIT®
ZIAGEN®
10
767
Très peu dialysable
98 à 99 %
767
628,8
Très peu dialysable
0,41
98 à 99 %
721
Très peu dialysable
1,6
34 à 38 %
267
Dialysable
10
2à4
0,8 à 1
2à7
98 %
98 %
99,5 à 99,7 %
cf
EPIVIR®, RETROVIR®
<5%
> 98 %
Peu dialysable
ZIAGEN®
236
Dialysable
Très peu dialysable
7,2 %
635,5
Peu dialysable
50 %
671
50 à 60 %
0,5 à 1
<5%
0,86
315
Très peu dialysable
663
1,4
1,3
et
Dialysable
303
266
224
Peu dialysable
Dialysable
Dialysable
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Substance active
Associations d’ARV
Posologie des antirétroviraux en cas d’insuffisance hépatique (81)
Spécialité
Évaluation thérapeutique
AGENERASE®
COMBIVIR®
CRIXIVAN®
EPIVIR®
FORTOVASE®
HIVID®
INVIRASE®
KALETRA®
NORVIR®
RETROVIR®
SUSTIVA®
TRIZIVIR®
VIDEX®
VIRACEPT®
VIRAMUNE®
VIREAD®
ZERIT®
ZIAGEN®
Recommandations
Insuffisance hépatique modérée : 450 mg x 2/j (capsule molle).
Insuffisance hépatique sévère : 300 mg x 2/j (capsule molle).
La solution buvable ne doit pas être utilisée en cas d’insuffisance hépatique.
Non renseigné
Posologie de 600 mg x 3/j chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère
à modérée associée à une cirrhose.
L'administration chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été
étudiée.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, excepté si l'insuffisance hépatique est
associée à une insuffisance rénale.
En cas d'insuffisance hépatique légère, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale
recommandée.
L'administration chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée n'a pas été
étudiée.
L'expérience acquise étant limitée, aucune recommandation posologique ne peut être
donnée chez l'insuffisant hépatique.
En cas d'insuffisance hépatique légère, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale
recommandée.
L'administration chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée n'a pas été
étudiée.
Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée.
Le ritonavir est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie.
Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Il existe un risque d'accumulation par baisse de la glucuronoconjugaison mais l’expérience acquise étant limitée, aucune recommandation posologique ne peut être donnée
chez l'insuffisant hépatique.
Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.
Les patients présentant une pathologie hépatique légère à modérée peuvent être traités
à la posologie habituellement recommandée d'efavirenz.
Non renseigné
L'expérience acquise étant limitée, aucune recommandation posologique ne peut être
donnée chez l'insuffisant hépatique.
Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.
L'expérience acquise étant limitée, aucune recommandation posologique ne peut être
donnée chez l'insuffisant hépatique.
L'expérience acquise étant limitée, aucune recommandation posologique ne peut être
donnée chez l'insuffisant hépatique.
L'expérience acquise étant limitée, aucune recommandation posologique ne peut être
donnée chez l'insuffisant hépatique.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère.
L'administration d’abacavir devra être évitée chez les patients ayant une insuffisance
hépatique modérée, et est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
304
Associations d’ARV
* Abbott 247 (9)
* ACTG 320 (43)
L’étude Abbott 247 a démontré l’efficacité du ritonavir
versus placebo chez 1090 patients, en association ou
non avec des INTI. Le bénéfice du ritonavir porte sur
le taux de survie et le délai de progression clinique.
L’étude ACTG 320 menée sur 1156 patients prétraités
par la zidovudine a comparé les associations zidovudine/lamivudine et zidovudine/ lamivudine/indinavir.
Elle a montré un net bénéfice de survie chez les
patients recevant l’indinavir, et une réduction de la
charge virale d’autant plus marquée que la charge
virale de départ est basse.
* ACTG 193 (45)
Des essais combinant la névirapine à 2 INTI ont
conclu que cette association formait un traitement
puissant permettant une grande augmentation des
taux de CD4+ et une suppression prolongée de la
réplication virale.
L’essai ACTG 193 a montré un gain modeste dans la
survie.
* ACTG 364 (1)
L’étude ACTG 364 (prospective, randomisée) a eu lieu
chez 195 patients prétraités par INTI mais naïfs d’IP
et d’INNTI. La randomisation portait sur une association de 2 INTI versus l'efavirenz ou nelfinavir, ou
l'efavirenz versus nelfinavir. A 48 semaines, le
nombre de patients dont la charge virale était inférieure à 500 copies/ml a été significativement plus
élevé dans le bras efavirenz.
* ACTG 229 (15)
L’étude ACTG 229 (multicentrique, en double aveugle)
a comparé les associations zidovudine/zalcitabine,
zidovudine/saquinavir-hgc, et zidovudine/zalcitabine/saquinavir-hgc chez des patients prétraités à la
zidovudine. Le bras trithérapie a obtenu une réduction
de la charge virale significativement plus élevée et
plus prolongée, démontrant l’efficacité du saquinavirhgc.
* Agouron 511 (11)
L’étude Agouron 511, incluant 297 patients naïfs de
traitement pendant 24 semaines a démontré la supériorité d’une trithérapie associant 2 INTI et le nelfinavir à 750 mg 3 fois/jour par rapport à une bithérapie
d’INTI (zidovudine/lamivudine). Les résultats se sont
maintenus après 52 semaines de suivi.
* ACTG 241 (17)
L’étude ACTG 241 a comparé zidovudine/didanosine
et zidovudine/didanosine/névirapine chez 398
patients prétraités par INTI. Les patients du bras
névirapine ont obtenu une réduction de la charge virale et une augmentation du nombre de CD4+ par rapport à ceux recevant la bithérapie.
* ALBI (65)
L’étude ALBI (randomisée) a comparé l’association
stavudine/didanosine à l’association zidovudine/lamivudine chez 151 patients naïfs de traitement.
L’association stavudine/ didanosine s’est avérée la
plus efficace, 2 fois plus de patients ayant une charge
virale inférieure à 50 copies/ml après 24 mois de
suivi.
* ACTG 247 (69)
L’étude ACTG 247 a comparé l’amprénavir en monothérapie à la trithérapie zidovudine/lamivudine/
amprénavir chez 92 patients naïfs de traitement par
IP. Les résultats ont montré une diminution significative de la charge virale dans le bras trithérapie après
24 semaines de suivi.
* ALTIS (54)
L’étude ALTIS a évalué l’association stavudine/lamivudine chez des patients naïfs ou ayant déjà reçu de
la zidovudine. L’efficacité virologique a été inférieure
chez les patients prétraités par zidovudine, probablement du fait d’une résistance croisée avec la stavudine.
* ACTG 306 (57)
L’étude ACTG 306, incluant 299 patients non prétraités, a montré que les associations stavudine/lamivudine et lamivudine/didanosine permettent d’obtenir
respectivement une chute de 1,03 log10 et 0,82 log10
à 24 semaines de suivi, confirmant l’efficacité de cette
association. Il n’y a pas eu de différence significative
à 48 semaines sur la charge virale entre les bras stavudine/lamivudine, didanosine/lamivudine, et le bras
zidovudine/lamivudine pris comme référence.
* Atlantic (95)
L’étude Atlantic, randomisée, conduite en ouvert, a
comparé l’association stavudine/didanosine associée soit à de l’indinavir, soit de la névirapine, soit
de la lamivudine chez des patients naïfs de traitement. Les résultats à 48 semaines ont indiqué une
absence de différence entre les bras indinavir et
névirapine, avec cependant une efficacité virologique tendant à être favorable au bras indinavir.
305
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Annexe 9
Études cliniques des antirétroviraux
Associations d’ARV
Par contre, le bras contenant la lamivudine s’est révélé moins performant. Les auteurs ont conclu que les
traitements contenant de la névirapine ou de l’indinavir avaient une activité équivalente, en particulier
chez les patients à faible charge virale.
* CNAB3014 (8)
L’étude CNAB3014 (randomisée, en ouvert) a comparé l’abacavir et l’indinavir, tous deux associées à 2
INTI (zidovudine/lamivudine, sous forme combinée
COMBIVIR®) chez chez 342 patients. Les données à 24
semaines ont montré une supériorité du bras abacavir
en ce qui concerne l’efficacité sur la charge virale
(quelle que soit sa valeur à l’inclusion), les effets indésirables, et l’observance. Cependant, il n’y a pas de
différence significative en termes de variation des
taux de CD4+.
Évaluation thérapeutique
* Avanti 3 (12)
L’étude Avanti 3 a comparé les association zidovudine/lamivudine et zidovudine/lamivudine/nelfinavir. Ses
résultats sont identiques à ceux de l’étude Agouron 511.
* BI 1090 (76)
* CNAF3007/Ecureuil (61)
L’étude BI 1090 (multicentrique) a comparé les associations zidovudine/lamivudine et zidovudine/lamivudine/névirapine, durant 1 an chez 171 patients. Elle
montre que cette trithérapie peut être efficace chez
les patients à charge virale élevée.
L’étude CNAF3007/Ecureuil (randomisé, en ouvert),
chez 195 patients naïfs, a comparé l’abacavir au nelfinavir (posologie AMM) tous deux associées à 2 INTI
(zidovudine/lamivudine, sous forme combinée COMBIVIR®). Il n’a pas été observée de différence d’efficacité significative à 48 semaines (environ 60 % dans les
2 bras).
* CAESAR (7, 59)
L’étude CAESAR inclue 1892 patients prétraités. Elle a
montré que l’association zidovudine/lamivudine permet notamment un ralentissement de la maladie et
une amélioration de la survie.
* Combine (74)
L’étude européenne Combine (randomisée, multicentrique, en ouvert), a inclus 142 patients naïfs de traitement sur 36 semaines de suivi. Elle a comparé névirapine versus nelfinavir, tous deux associées à 2 INTI
(zidovudine/lamivudine, sous forme combinée COMBIVIR®). Elle montre une différence significative de
réduction de la charge virale en faveur du bras contenant la névirapine, particulièrement chez les patients
ayant une charge virale élevée ; il n’a pas été montré
de différence concernant la tolérance des traitements.
Ces résultats sont à relativiser en raison du plus grand
nombre de patients perdus de vue dans le bras névirapine que dans le groupe nelfinavir L’observance est
significativement différente entre les 2 groupes de
traitement ; à 1 mois, elle est de 95 % pour le groupe névirapine et de 59 % pour le groupe nelfinavir.
Cette étude a conforté les résultats de l’étude DMP006
montrant qu’un traitement à base d’INNTI peut être
aussi efficace qu’un traitement à base d’IP.
* CHEESE (14)
L’étude CHEESE incluant 150 patients naïfs de traitement a comparé le saquinavir-sgc et l’indinavir associés à zidovudine/lamivudine. A 24 semaines de suivi,
les résultats de réduction de charge virale étaient
favorables dans les 2 groupes, mais les données à
plus long terme sont limitées.
* CNAA 3003 (29)
L’étude CNAA 3003 a comparé les associations zidovudine/lamivudine/abacavir et zidovudine/lamivudine
chez 173 patients naïfs de traitement et ayant un taux
de CD4 > 100/mm3. A 16 semaines, l’analyse en
"intention de traiter" indique que le groupe des
patients sous trithérapie était significativement supérieur au groupe bithérapie avec respectivement 75 %
et 35 % des patients ayant une charge virale < 400
copies/ml. Ces résultats sont maintenus après 48
semaines.
* DMP266-049 (77)
L’étude DMP266-049 (randomisée) a porté sur 310
patients durant 48 semaines et a étudié l’effet du
maintien de traitements à base d’IP comparé à une
permutation vers un traitement à base d'efavirenz. La
proportion maintien/permutation était de 2 pour 1. A
48 semaines de suivi, le bras "permutation de traitement" a présenté une légère amélioration de l’efficacité sur la charge virale et le taux de HDL cholestérol.
* CNA3005 (97)
L’étude CNA3005 (randomisée, en double aveugle) a
comparé l’abacavir et l’indinavir, tous deux associées
à 2 INTI (zidovudine/lamivudine, sous forme combinée COMBIVIR®) chez 562 patients non prétraités.
Il n’y a pas de différence à 48 semaines entre les deux
traitements. Davantage de patients du bras indinavir
à charge virale élevée lors de l’inclusion ont atteint un
seuil indétectable (<50 copies/ml). Cette étude
montre un éventuel bénéfice d’un traitement à base
de 3 INTI pour certains patients , notamment en ce
qui concerne le mode d’administration.
* DOT (27)
L’étude DOT a comparé deux INTI versus efavirenz ou 2 INTI versus IP et incluant 100 patients.
Elle a confirmé l’utilité de l'efavirenz comme traitement initial.
* CNAA 30017 (115)
* Dupont 006 (99, 100)
L’étude CNAA30017 (randomisée) a également porté
sur une possibilité de permutation vers un traitement
contenant de l’abacavir et a indiqué des résultats
similaires à ceux de l’étude précédente sur le profil
lipidique et les échecs virologiques (plus nombreux
avec l’abacavir comparé au maintien de l’IP).
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
L’étude ouverte, randomisée, chez des patients naïfs
de traitement, a étudié l’efficacité de l’efavirenz par
rapport à un IP (indinavir) lors d’association en trithérapie avec 2 INTI (zidovudine/lamivudine, administrés
sous forme combinée COMBIVIR®).
306
Associations d’ARV
Elle a porté sur 1932 patients naïfs de traitement par
INNTI et a comparé l’efficacité de l'efavirenz versus
névirapine. Les données à 12 mois de recul montrent
que l'efavirenz combiné à d’autres antirétroviraux
conduit à une suppression virale à long terme plus
prolongée par rapport à la névirapine administrée
dans des conditions similaires.
* GS 901 (3)
L’étude pilote GS 901, menée chez 20 patients, a
montré que l’administration de ténofovir par voie
intraveineuse en monothérapie permettait une réduction moyenne de la charge virale de 1,22 log10 à 1
mois.
* Étude de Negredo (70)
Dans l’étude de Negredo, menée chez chez 77
patients, la randomisation a permis soit la permutation vers l'efavirenz ou la névirapine, soit le maintien
de l’IP dans des associations à base de
stavudine/lamivudine et zidovudine/lamivudine.
Après 24 semaines de suivi, il ne semble pas y avoir
de différence d’efficacité entre les bras de traitement,
et aucun n’a présenté d’amélioration significative dans
la distribution lipidique corporelle.
* GS 902 (90)
L’étude GS 902 a étudié l’addition de ténofovir versus
placebo dans le traitement de patients prétraités
ayant une charge virale supérieure à 400 copies/ml et
présentant des mutations aux INTI et IP.
Cette étude,
randomisée et en double aveugle,
conduit chez 189 patients a montré une réduction
moyenne de charge virale de 0,62 log10 à 48
semaines lors de l’ajout de 300 mg x1/j de ténofovir.
* Étude de Ruiz (86)
L’étude de Ruiz a comparé le maintien de l’IP et la
permutation vers l’association didanosine/stavudine/névirapine, avec administration d’antihistaminiques en prophylaxie durant les 15 premiers jours de
traitement afin de prévenir l’apparition de rash, chez
des patients atteints de lipodystrophie.
La permutation a permis d’obtenir une baisse significative des taux de cholestérol et de triglycérides, sans
qu’il y ait amélioration de la distribution lipidique corporelle. La qualité de vie a été meilleure dans le groupe névirapine, en raison de la baisse des effets indésirables et une simplification du traitement.
* GS 903 (101)
L’étude GS 903 incluant 600 patients naïfs de traitement a comparé en double aveugle le ténofovir à la
stavudine, tous deux associés à lamivudine/éfavirenz.
A 48 semaines, en intention de traiter, aucune différence n’a été retrouvée entre les 2 groupes de traitement, à la fois sur la réduction de la charge virale et
sur l’augmentation du nombre de CD4 (respectivement pour les groupes ténofovir et stavudine : 82 %
et 81 % des patients avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml; +169 et +167 CD4/mm3). La
tolérance clinique a été comparable bien que les
patients du groupe ténofovir aient présenté une plus
faible toxicité mitochondriale (3 % versus 11 %) et
une augmentation du cholestérol plus modérée (0,64
versus 1,37 mmol/l).
* Étude européenne (51)
Une étude européenne multicentrique [51] a démontré une équivalence d’efficacité du nelfinavir entre une
posologie de 1250 mg (5 comprimés) x 2/j comparée
à la posologie de 750 mg (3 comprimés) x 3/j (AMM),
en association avec 2 INTI. Cette posologie en bi-prise
déjà couramment utilisée a obtenu une AMM européenne en 2002.
* GS 907 (94)
L’étude GS 902 a étudié l’addition de ténofovir versus
placebo dans le traitement de patients prétraités
ayant une charge virale supérieure à 400 copies/ml et
présentant des mutations aux INTI et IP.
Cette étude, randomisée et en double aveugle, a été
conduit chez 550 patients. Après 52 semaines de traitement, la baisse moyenne de charge virale dans le
groupe ténofovir (300 mg x1/j) a été de 0,57 log10.
22 % des patients ont eu une charge virale inférieure
à 50 copies/ml contre 1% dans le groupe placebo.
Aucune perturbation de la fonction rénale n’a été
observé et la toxicité a été comparable à celle du placebo.
* Étude suisse (72)
Une étude suisse (randomisée) a inclus 163 patients,
avec une charge virale basse, recevant un IP. La randomisation ‘est faite entre le maintien du traitement
contenant l’IP et une permutation vers un traitement
contenant de l’abacavir (associé à zidovudine/lamivudine).
Au bout de 6 mois de suivi, un plus grand taux d’échec
virologique a été observé (13 % contre 2 %), ainsi
qu’une amélioration du profil lipidique (taux de cholestérol) dans le groupe abacavir.
* INCAS (67)
L’étude INCAS a inclus 151 patients naïfs de traitement. La randomisation s’est faite entre les associations zidovudine/didanosine, zidovudine/névirapine et
zidovudine/didanosine/névirapine.
* EuroSIDA (73)
L’étude EuroSIDA (rétrospective) est basée sur une
cohorte européenne regroupant 64 hôpitaux.
307
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Malgré un nombre élevé de patients perdus de vue et
un biais possible du fait de la nature ouverte de l’étude, les résultats d’analyse "en intention de traiter" ont
une
supériorité
de
l’association
indiqué
zidovudine/lamivudine/efavirenz en termes de suppression virale, de durée d’efficacité, et de tolérance,
par rapport à une trithérapie reconnue comme faisant
référence (zidovudine/lamivudine/indinavir). De plus,
elle semble également efficace chez les patients à
charge virale élevée. Cette étude a ainsi montré qu’un
traitement à base de INNTI pouvait être aussi efficace qu’un traitement à base d’IP.
Associations d’ARV
Au bout de 52 semaines, le bras trithérapie a montré
une supériorité en termes d’augmentation de CD4+,
de baisse de charge virale et de nombre de patients à
charge virale indétectable. Les résultats de cette
étude ont été retrouvés lors de l’étude ACTG 241,
mais avec une réduction plus modeste.
- une efficacité supérieure en termes de charge virale
inférieure à 400 copies/ml (75 % versus 63 %) ou à
50 copies/ml (67 % versus 52 %),
- l’absence de différence sur le taux de CD4,
- un nombre significativement plus élevé d’hypertriglycéridémies.
Les résultats ont été maintenus à 60 semaines de traitement (74 % versus 61 % et 64 % versus 52 %, respectivement) [85].
Évaluation thérapeutique
* Maintavir (79)
L’étude Maintavir a retrouvé des résultats comparables concernant les troubles lipidiques en cas de
permutation de traitement à base d’IP vers un traitement à base d’INNTI.
* M98-957 (84)
L’étude M98-957, essai de sauvetage, a étudié 2
doses de lopinavir/ritonavir (533/133 mg x 2/j et
400/100 mg x 2/j) associées à éfavirenz + INTI chez
57 patients ayant reçu plusieurs IP. Les résultats en
intention de traiter indiquent que environ 80 % des
patients ont une charge virale < 400 copies/ml dans
les deux groupes.
* Merck 035 (38, 39, 45).
L’étude Merck 035 (en double aveugle) a inclus 97
patients prétraités par INTI mais naïfs d’IP. La randomisation s’est faite entre les bras indinavir en monothérapie, zidovudine/lamivudine, ou zidovudine/lamivudine/indinavir. Après 3 ans de suivi, cette étude a
démontré la supériorité de l’initiation simultanée de
l’IP avec les INTI sur l’initialisation séquentielle, ainsi
que l’efficacité durable des traitements à base d’IP.
Elle montre une baisse de la charge virale et une
remontée du taux de CD4+.
* M99-056 (24)
L’étude M99-056 (randomisée) a évalué, chez 38
patients naïfs de traitement antirétroviral, l’efficacité
de la monoprise (800/200 mg, soit 6 capsules x1/j)
par rapport au schéma de l’AMM (400/100 mg, soit 3
capsules x2/j). Après 72 semaines de suivi, l’efficacité virologique, en intention de traiter, exprimée par le
nombre de patients ayant une charge virale < 50
copies/ml n’a pas statistiquement différé entre les
deux groupes de traitement. De même, les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe et
Cmax), la tolérance et l’observance étaient comparables.
* Merck 039 (48).
L’étude Merck 039 dont les bras de traitement sont de
même nature que celui de l’étude Merck 035.
Elle inclut 320 patients également prétraités par INTI
mais naïfs d’IP pendant 24 semaines. Elle confirme les
résultats de l’étude Merck 035.
* M97-720 (110)
* PROAB3001 (35)
L’étude M97-720 [110], randomisée, de phase II, a
été menée chez 100 patients naïfs de traitement recevant l’association lopinavir/ritonavir aux doses de
200/100 mg x2/j ou 400/100 mg x2/j. Après 3
semaines de traitement, stavudine et lamivudine ont
été ajoutés. À 144 semaines, les résultats en analyse
en intention de traiter, montrent que 79 % des
patients ont
une charge virale inférieure à 400
copies/ml et 76% des patients une charge virale inférieure à 50 copies/ml.
L’étude PROAB3001 (randomisé) menée chez 232
patients naïfs de traitement a comparé l’association
amprénavir + zidovudine + lamivudine versus placebo + zidovudine/lamivudine. L’étude en "intention de
traiter" a montré une nette supériorité du bras amprénavir sur la charge virale par rapport au bras placebo.
* PROAB3006 (26)
L’étude PROAB3006 en cours de réalisation ne semble
pas montrer de différence entre des traitements à
base d’amprénavir ou d’indinavir.
* M97-765 (46)
L’étude M97-765 [46] a étudié l’association lopinavir/ritonavir + névirapine + 2 INTI chez 70 patients
naïfs d’INNTI présentant une résistance préalable à un
premier traitement par IP et avec une charge virale de
1000 à 100000 copies/ml.
À 144 semaines, les résultats en analyse en intention
de traiter, montrent que 56 % des patients ont une
charge virale inférieure à 400 copies/ml et 44% des
patients une charge virale inférieure à 50 copies/ml.
* SENC (71)
L’étude espagnole SENC a comparé éfavirenz et névirapine, toutes deux associées à l’association didanosine/stavudine chez 56 patients naïfs de traitement,
pendant 6 mois.
Aucune différence significative d’efficacité n’a été
retrouvée entre les 2 groupes de l’essai. Cependant,
ces résultats sont à interpréter avec prudence car le
nombre de patients traités est sans doute insuffisant
pour permettre une conclusion fiable.
* M98-863 (108)
L’étude M98-863, randomisée, en double aveugle, a
comparé l’association stavudine/lamivudine plus, soit
nelfinavir (750 mg x3/j), soit lopinavir/ritonavir (400
mg/100 mg x2/j) chez 653 patients naïfs d’antirétroviraux. Les résultats à 48 semaines en intention de
traiter indiquent que le bras lopinavir/ritonavir présente :
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
* START I (96)
L’étude START I (en ouvert) a comparé l’association
stavudine/lamivudine à l’association zidovudine/lamivudine, toutes deux associées à l’indinavir chez 204
patients naïfs d’IP.
308
Associations d’ARV
* TRIZAL (AZL 30002) (52)
L’étude TRIZAL, randomisée, incluant 209 patients
efficacement traités par une trithérapie (charge virale
inférieure à 50 copies/ml), a comparé le maintien du
traitement initial à la permutation vers l’association
zidovudine/lamivudine/abacavir sous forme TRIZIVIR®.
A 24 semaines, il n’y a pas eu de différence concernant l’échec virologique qui était de 20% dans le
groupe permutation contre 17% dans le groupe poursuite du traitement initial. Cependant, les patients
ayant permuté vers zidovudine/lamivudine/abacavir
avaient des baisses significatives du cholestérol et des
triglycérides.
* START II (21)
L’étude START II (randomisée, en ouvert) a comparé
2 associations d’INTI (stavudine/didanosine versus
zidovudine/lamivudine) toutes deux associées à l’indinavir, en première ligne chez 205 patients naïfs de
traitement.
Après un suivi de 48 semaines, une analyse statistique "en intention de traiter" n’a décelé aucune différence significative en termes de charge virale,
d’évolution des CD4 ou de tolérance, bien que les
nausées aient semblé plus fréquentes dans le bras
zidovudine/lamivudine/indinavir.
309
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Après un suivi de 48 semaines, une analyse statistique "en intention de traiter" n’a décelé aucune différence significative en termes de charge virale.
Associations d’ARV
Annexe 10
Interactions médicamenteuses cliniquement significatives
des antirétroviraux (37)
Abacavir
1. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir, et l'abacavir n'est pas
un inhibiteur du cytochrome P450 3A4.
Des interactions potentielles avec les inducteurs enzymatiques puissants, l'éthanol, la méthadone et les
rétinoïdes sont mentionnées dans le RCP. Leur pertinence clinique n’a pas été établie.
Aucune interaction cliniquement significative n’a été retenue à ce jour par le GTIAM.
Stavudine
Lamivudine
Didanosine
* Association déconseillée
Ganciclovir (voie orale) : d’une part, risque d’augmentation des effets indésirables de la didanosine par augmentation importante de son taux circulant ; d’autre part, risque de diminution de l’efficacité du ganciclovir par diminution de son taux circulant, si les deux médicaments sont ingérés à 12 heures d’intervalle.
Zalcitabine (HIVID®)
Évaluation thérapeutique
(GTIAM : Groupe de Travail Interactions Médicamenteuses de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé)
* Précaution d'emploi
- Dapsone, fluoroquinolones itraconazole, pyriméthamine, tétracyclines : diminution de l’absorption digestive de
ces médicaments en raison de l’augmentation du pH gastrique (présence d’un antiacide dans le comprimé ou la
poudre de didanosine) ; prendre ces médicaments 2 heures avant ou 6 heures après la didanosine.
- Pentamidine (voie parentérale) : risque majoré de survenue de pancréatites par addition d’effets indésirables ;
il faut surveiller l’amylasémie ; ne pas associer les deux médicaments si l’amylasémie est à la limite supérieure
de la normale.
- Thalidomide : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables ;
exercer une surveillance clinique régulière.
- Zalcitabine : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables ; exercer une surveillance clinique régulière et surveiller l’amylasémie ; ne pas associer les deux médicaments si
l’amylasémie est à la limite supérieure de la normale.
* Association déconseillée
Zalcitabine : risque de diminution de l’efficacité de chaque antiviral par antagonisme compétitif de la phosphorylation à l’origine des métabolites actifs.
* Association déconseillée
- Zalcitabine : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables.
- Zidovudine : risque de diminution de l’efficacité de chaque antiviral, par antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation à l’origine de métabolites actifs.
* Précaution d'emploi
- Isoniazide, pentamidine (voie parentérale), thalidomide : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables : exercer une surveillance clinique régulière.
* Association déconseillée
- Lamivudine : risque de diminution de l’efficacité de chaque antiviral par antagonisme compétitif de la
phosphorylation à l’origine des métabolites actifs.
- Stavudine : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables.
* Précautions d’emploi
- Didanosine : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables ; exercer une surveillance clinique régulière et surveiller l’amylasémie ; ne pas associer les deux médicaments si
l’amylasémie est à la limite supérieure de la normale.
- Ganciclovir : risque accru de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables ;
exercer une surveillance clinique régulière.
- Pentamidine (voie parentérale), thalidomide : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques
par addition d’effets indésirables : exercer une surveillance clinique régulière.
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
310
1
Associations d’ARV
* Précaution d'emploi
- Amphotéricine B, cotrimoxazole, dapsone, flucytosine : augmentation de la toxicité hématologique (addition
d’effets de toxicité médullaire) ; exercer un contrôle plus fréquent de l’hémogramme.
- Ganciclovir : augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicité médullaire) ; arrêter de
façon transitoire la zidovudine, contrôler la NFS et réintroduire, si possible, la zidovudine à doses faibles.
- Inducteurs enzymatiques (anticonvulsivants inducteurs enzymatiques - carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone -, griséofulvine, rifampicine), par extrapolation à partir de la rifampicine : risque de diminution
de l’efficacité de la zidovudine par accélération de son métabolisme hépatique ; exercer une surveillance clinique
régulière.
- Pyriméthamine : augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate réductase ; exercer un contrôle plus fréquent de l’hémogramme.
2. Inhibiteurs non nucléosidiques de la la transcriptase inverse (INNTI)
Névirapine (VIRAMUNE®)
Efavirenz
* Contre indication
- Estroprogestatifs, contraceptifs : risque de baisse de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène ; utiliser une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet).
- Saquinavir : risque de baisse de l’efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique.
* Association déconseillée
- Voriconazole : risque de baisse de l’efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur ; si l’association ne peut être évitée, exercer une surveillance clinique étroite et adapter éventuellement la posologie du voriconazole pendant l’association.
* Précaution d'emploi
- Anticoagulants oraux : diminution de l’effet de l’anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme
hépatique ; contrôler plus fréquemment l’INR et adapter la posologie de l’anticoagulant oral ; Amprénavir,
indinavir : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par l'efavirenz ou la névirapine ; exercer une surveillance clinique régulière.
- Ciclosporine, tacrolimus : diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité de l’immunosuppresseur (augmentation de son métabolisme hépatique) ; augmentation de la posologie de l’immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines et réduction de sa posologie après arrêt de l’inducteur.
- Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par l’efavirenz ; exercer une surveillance clinique régulière et adapter éventuellement la posologie de la méthadone.
- Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l’antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique ; exercer une surveillance clinique régulière.
* Contre indication
- Estroprogestatifs, contraceptifs : risque de baisse de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène ; utiliser une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet).
- Saquinavir : risque de baisse de l’efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique.
* Association déconseillée
- Voriconazole : risque de baisse de l’efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur ; si l’association ne peut être évitée, exercer une surveillance clinique étroite et adapter éventuellement la posologie du voriconazole pendant l’association.
* Précaution d'emploi
- Anticoagulants oraux : diminution de l’effet de l’anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique ; contrôler plus fréquemment l’INR et adapter la posologie de l’anticoagulant oral
;Amprénavir, indinavir : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par l'efavirenz ou la névirapine ;
exercer une surveillance clinique régulière.
- Ciclosporine, tacrolimus : diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité de l’immunosuppresseur (augmentation de son métabolisme hépatique) ; augmentation de la posologie de l’immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines et réduction de sa posologie après arrêt de l’inducteur.
(suite page 312)
311
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Zidovudine
* Association déconseillée
- Ribavirine, stavudine : risque de diminution de l’efficacité de chaque antiviral par antagonisme compétitif de la phosphorylation à l’origine des métabolites actifs.
Associations d’ARV
* Précaution d'emploi
- Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un
syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par l’efavirenz ; exercer une surveillance clinique régulière et adapter éventuellement la posologie de la méthadone.
- Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l’antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique ; exercer une surveillance clinique régulière.
3. Inhibiteurs nucléotidiques de la la transcriptase inverse (INtTI)
TÉNOFOVIR
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues.
Le ténofovir est éliminé par voie rénale, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion active via un
transporteur anionique (hOAT1).
* A prendre en compte
- Médicaments sécrétés de façon active par le transporteur hOAT1 : l’administration concomitante de ténofovir et de médicaments également sécrétés de façon active par le transporteur hOAT1 (cidofovir, probénécide, par exemple) peut entraîner l’augmentation des concentrations de ténofovir ou des médicaments
co-administrés.
- Didanosine : il y a augmentation de l’aire sous la courbe de la didanosine, avec risque majoré de survenue de pancréatite et de neuropathies périphériques par addition des effets indésirables ; exercer une surveillance clinique régulière et surveiller l’amylasémie.
4. Inhibiteurs de la protéase (IP)
* Contre indication
- Atorvastatine, simvastatine : risque majoré d’effets indésirables (dose dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la statine).
- Bépridil, mizolastine, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
- Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes par
diminution de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase.
- Rifampicine : diminution importante des concentrations plasmatiques de l'antiprotéase avec baisse d’efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.
- Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) : diminution des concentrations plasmatiques de l’antiprotéase avec risque de baisse d’efficacité, voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être
éventuellement graves.
- Dihydroergotamine, ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du
métabolisme hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
Amprénavir
Évaluation thérapeutique
Névirapine
(suite de la page 311).
* Association déconseillée
- Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes ; si
cela est possible, interrompre l’antiprotéase, sinon contrôle préalable du QT et surveillance de l’ECG.
- Toltérodine : augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents
avec risque de surdosage.
- Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
* Précaution d'emploi
- Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) :
risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
- Ciclosporine, tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de l’immunodépresseur par inhibition de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase ; dosage des concentrations sanguines de l’immunodépresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l’association et après son
arrêt.
- Efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par l'efavirenz ou la névirapine ; exercer une surveillance clinique régulière.
- Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
(suite page 313)
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
312
(suite de la page 312)
- Rifabutine : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase (ce d’autant que la posologie de la rifabutine est importante) d’une part, et risque d’augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d’autre part ; exercer une
surveillance clinique régulière.
- Sildénafil : augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil avec risque d’hypotension ; débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
Nelfinavir
Lopinavir
Indinavir
* Contre indication
- Atorvastatine, simvastatine : risque majoré d’effets indésirables (dose dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la statine).
- Bépridil, mizolastine, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de
pointes - Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes par diminution de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase.
- Rifampicine : diminution importante des concentrations plasmatiques de l'antiprotéase avec baisse d’efficacité par
augmentation de son hépatique par la rifampicine.
- Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) : diminution des concentrations plasmatiques de l’antiprotéase avec
risque de baisse d’efficacité, voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves.
- Dihydroergotamine, ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme
hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
* Association déconseillée
- Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes ; si
cela est possible, interrompre l’anti- protéase, sinon contrôle préalable du QT et surveillance de l’ECG.
- Toltérodine : augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents
avec risque de surdosage.
- Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
* Précaution d'emploi
- Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, primidone) : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
- Ciclosporine, tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de l’immunodépresseur par inhibition de son
métabolisme hépatique par l’antiprotéase ; dosage des concentrations sanguines de l’immunodépresseur, contrôle de
la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l’association et après son arrêt .
- Clarithromycine : augmentation des concentrations plasmatiques de la clarithromycine et inhibition de la formation
de son métabolite actif ; exercer une surveillance clinique régulière.
- Efavirenz, névirapine (inducteur enzymatique) : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par l'efavirenz ou la
névirapine ; exercer une surveillance clinique régulière.
- Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
- Rifabutine : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase (ce d’autant que la posologie de la rifabutine est importante) d’une part, et risque d’augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d’autre part ; exercer une
surveillance clinique régulière.
- Sildénafil : augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil avec risque d’hypotension ; débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
Le lopinavir présente les mêmes interactions que le ritonavir.
* Contre indication
- Atorvastatine, simvastatine : risque majoré d’effets indésirables (dose dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la statine).
- Bépridil, mizolastine, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
- Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes par
diminution de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase.
- Dihydroergotamine, ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du
métabolisme hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
- Estroprogestatifs (contraceptifs : risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des
concentrations en estrogènes ; utiliser une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique
(préservatif, stérilet).
(suite page 314)
313
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
Évaluation thérapeutique
Amprénavir
Associations d’ARV
Associations d’ARV
(suite de la page 313)
Nelfinavir
Ritonavir (NORVIR®, KALETRA®)
Évaluation thérapeutique
* Contre indication (suite)
- Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) : diminution des concentrations plasmatiques de l’antiprotéase avec risque de baisse d’efficacité, voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves.
- Rifampicine : diminution importante des concentrations plasmatiques de l'antiprotéase avec baisse d’efficacité
par augmentation de son hépatique par la rifampicine.
* Association déconseillée
- Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes ; si cela
est possible, interrompre l’anti- protéase, sinon contrôle préalable du QT et surveillance de l’ECG.
- Toltérodine : augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents avec
risque de surdosage
* Précaution d'emploi
- Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) : risque de
baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
- Ciclosporine, tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de l’immunodépresseur par inhibition de
son métabolisme hépatique par l’antiprotéase ; dosage des concentrations sanguines de l’immunodépresseur,
contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l’association et après son arrêt.
- Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir ; exercer une surveillance clinique régulière et adapter éventuellement la posologie de la méthadone.
- Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme
hépatique avec majoration de la sédation.
- Rifabutine : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase (ce d’autant que la posologie de la rifabutine est
importante) d’une part, et risque d’augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d’autre part ;
exercer une surveillance clinique régulière ; Sildénafil : augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil avec risque d’hypotension ; débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
- Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme
hépatique avec majoration de la sédation.
* Contre indication
- Atorvastatine, simvastatine : risque majoré d’effets indésirables (dose dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la statine).
- Bépridil, mizolastine, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
- Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes par
diminution de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase.
- Rifampicine : diminution importante des concentrations plasmatiques de l'antiprotéase avec baisse d’efficacité par augmentation de son hépatique par la rifampicine.
- Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) : diminution des concentrations plasmatiques de l’antiprotéase avec risque de baisse d’efficacité, voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être
éventuellement graves.
- Dihydroergotamine, ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du
métabolisme hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
- Estroprogestatifs (contraceptifs : risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des
concentrations en estrogènes ; utiliser une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique
(préservatif, stérilet).
*Association déconseillée
- Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) :
risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
- Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes ; si
cela est possible, interrompre l’antiprotéase, sinon contrôle préalable du QT et surveillance de l’ECG.
- Rifabutine : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase et risque d’augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d’autre part.
- Sildénafil : augmentation importante des concentrations plasmatiques de sildénafil avec risque d’hypotension sévère ; ne pas dépasser la posologie de sildénafil de 25 mg toutes les 48 heures.
- Toltérodine : augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents
avec risque de surdosage.
- Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
(suite page 315)
Dossier du CNHIM 2002, XXIII, 5-6
314
Associations d’ARV
Saquinavir
* Précaution d'emploi
- Anticoagulants oraux : diminution de l’effet anticoagulant oral ; exercer un contrôle plus fréquent de l’INR ;
si nécessaire, adapter la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par l’antiprotéase et après
son arrêt.
- Ciclosporine, tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de l’immunodépresseur par inhibition de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase ; dosage des concentrations sanguines de l’immunodépresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l’association et après son arrêt.
- Clarithromycine : augmentation des concentrations plasmatiques de la clarithromycine et inhibition de la
formation de son métabolite actif.
- Fentanyl (voie générale et transdermique) : augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique ; débuter ou adapter la posologie du fentanyl
aux doses les plus faibles en cas de traitement par l’antiprotéase.
- Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir ; exercer une surveillance clinique régulière et adapter éventuellement la posologie de la méthadone.
- Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
- Théophyllines : diminution de la théophyllinémie par augmentation du métabolisme hépatique de la théophylline ; exercer une surveillance clinique et éventuellement contrôler la théophyllinémie ; s’il y a lieu
adapter la posologie de la théophylline pendant le traitement par l’antiprotéase et après son arrêt.
* Contre indication
- Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) :
risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
- Atorvastatine, simvastatine : risque majoré d’effets indésirables (dose dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la statine).
- Bépridil, mizolastine, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
- Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes par
diminution de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase.
- Efavirenz, névirapine : risque de baisse de l’efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique.
- Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique) : diminution des concentrations plasmatiques de l’antiprotéase avec risque de baisse d’efficacité, voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être
éventuellement graves.
- Rifabutine : risque de baisse de l’efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique.
- Rifampicine : diminution importante des concentrations plasmatiques de l'antiprotéase avec baisse d’efficacité par augmentation de son hépatique par la rifampicine.
*Association déconseillée
- Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes ; si
cela est possible, interrompre l’anti- protéase, sinon contrôle préalable du QT et surveillance de l’ECG.
- Toltérodine : augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents
avec risque de surdosage.
* Précaution d'emploi
- Ciclosporine, tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de l’immunodépresseur par inhibition de son métabolisme hépatique par l’antiprotéase ; dosage des concentrations sanguines de l’immunodépresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l’association et après son
arrêt.
- Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
- Rifabutine : risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéase (ce d’autant que la posologie de la rifabutine
est importante) d’une part, et risque d’augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine,
d’autre part ; exercer une surveillance clinique régulière.
- Sildénafil : augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil avec risque d’hypotension ; débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
- Triazolam :augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépati