Science et Vie
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SCLÉROSE EN PLAQUES 28/01/2008 12:01 Page 2 > VIROLOGIE Sclérose en plaques Enfin un espoir! Qu’est-ce qui déclenche cette maladie cérébrale? Le réveil d’un rétrovirus tapi dans notre ADN depuis des générations, disent certains chercheurs. Une piste sérieuse vers une thérapie. > ENJEUX Notre génome est un formidable patrimoine! La preuve : il y a des millions d’années, un rétrovirus s’insérait dans le génome humain et restait là, tapi dans l’ADN, quoique de manière inoffensive à force de mutations. Inoffensif ? C’est à voir. Car des scientifiques viennent de découvrir qu’il est peut-être la clef de… la sclérose en plaques (SEP), cette maladie cérébrale dégénérative dont souffrent plus de 60000 personnes en France, deux millions dans le monde, et pour laquelle il n’existe toujours pas de traitement cu2 SCIENCE & VIE > MARS > 2008 CRÉDIT H.PERRON/GENEURO - SPL/COSMOS Par Marie-Catherine Mérat ratif (voir “Enjeux”). Car si l’on sait que la sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du système nerveux central, caractérisée par la destruction de la gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses, la myéline, on sait beaucoup moins ce qui la déclenche. Pourtant, les pistes ne manquent pas : susceptibilité génétique, réaction autoimmune, implication d’agents infectieux, atteinte des cellules productrices de myéline… Oui, mais aucune de ces hypothèses ne suffit à expliquer l’émergence de la maladie. Or, voici → Chez le mala^ de atteint de SEP, la destruction de la gaine entourant les fibres nerveuses forme des plaques (?), causes de symptômes divers… < …Les particules rétrovirales (noir) découvertes en 1989 par Hervé Perron chez les malades pourraient en être le déclencheur. La sclérose en plaque (SEP) est une des plus fréquentes maladies neurologiques (près d’une personne sur mille est concernée en France) et la seconde cause de handicap chez les jeunes adultes, après les accidents de la route. Elle se manifeste par des troubles multiples (moteurs, sensitifs, visuels, neurologiques). Fulgurante ou très lente, la SEP est une maladie imprévisible, pour laquelle il n’existe aucun traitement curatif. Une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de la SEP peut ouvrir des perspectives thérapeutiques. 2008 > MARS > SCIENCE & VIE 3 SCLÉROSE EN PLAQUES 28/01/2008 12:01 Page 4 > VIROLOGIE Comment un rétrovirus ancestral déclencherait la sclérose en plaques 1Un rétrovirus a intégré le génome humain Il y a des millions d’années, un rétrovirus a intégré les cellules reproductives d’un individu, s’insérant ainsi dans son génome. Cette séquence d’ADN rétroviral s’est depuis transmise de génération en génération. On la retrouve aujourd’hui dans toutes les cellules de l’organisme et notamment dans les macrophages du cerveau. Protéine d’enveloppe DE L’ADN POUBELLE ? FAUX Aujourd’hui directeur scientifique chez GeNeuro, Hervé Perron était étudiant en thèse lorsqu’il fit une découverte étonnante. C’était en 1989. Observant au microscope électronique les cellules du liquide céphalorachidien d’une patiente de 57 ans atteinte de SEP, il a la surprise d’y découvrir des particules rétrovirales. Observation confirmée via des cultures cellulaires d’autres malades. Commence alors la phase d’identification. Nouvelle surprise : ces particules ne ressemblent à rien de connu. Le jeune chercheur en conclut qu’il s’agit d’un nouveau rétrovirus humain, qu’il nomme MSRV. Mais le séquençage partiel de son génome révèle autre chose: certains motifs ressemblent étrangement à des éléments de notre propre génome, bapti- > JARGON Les rétrovirus sont des virus à ARN, qui, pour s’intégrer dans le génome des cellules qu’ils infectent, savent copier leur ARN en ADN. Les rétrovirus endogènes se sont ainsi insérées dans l’ADN de nos lointains ancêtres via les cellules de la lignée germinale , qui donnent naissance à toutes les autres cellules de l’organisme. 4 SCIENCE & VIE > MARS > 2008 2leDesrétrovirus générations plus tard, est réactivé Macrophage du cerveau 3 L’ADN rétroviral s’exprime Dans certaines conditions, l’infection par un virus comme l’herpès réactive des séquences d’ADN rétroviral dans les macrophages du cerveau. ADN nucléaire Les macrophages se mettent à sécréter des protéines d’enveloppe et/ou des virions couverts de cette protéine. Ces structures se fixent à un récepteur des cellules dendritiques du système immunitaire. INFECTION Noyau Virion ACTIVATION Récepteur SÉCRÉTION DE PROTÉINES D’ENVELOPPE ET DE VIRIONS Macrophage du cerveau Virion Rétrovirus ancestral TRANSMISION INFECTION Il est vrai qu’après s’être intégré dans l’ADN d’une cellule hôte, un rétrovirus classique, type VIH, peut se répliquer en s’exprimant sous forme de virions (particules virales) composés du matériel génétique (ARN) du rétrovirus. Mais un rétrovirus inséré dans le génome depuis des millions d’années aurait-il encore la capacité de s’exprimer ainsi ? Le jeune biologiste pousse donc plus loin son enquête… Première étape, vérifier que MSRV peut effectivement Le gène env, hérité de nos ancêtres, peut encore s’exprimer en protéine ! 8 %. La présence chez des malades de la SEP de cet étrange rétrovirus MSRV, datant du lointain passé de l’homme, signifie-t-elle qu’un rétrovirus intégré dans le génome aurait retrouvé la faculté de s’exprimer aujourd’hui chez ces personnes ? avoir une “contrepartie endogène”. Car la similitude entre MSRV et la famille ERV9 peut être simplement due à une proximité phylogénétique. François Rieger, alors vice-président scientifique de l’ARSEP (Association pour la recherche sur la SEP), et Pa- Cellule dendritique du système immunitaire LA SCLÉROSE EN PLAQUES S’INSTALLE Tous les descendants sont porteurs de l’ADN rétroviral UNE INFLAMMATION EST DÉCLENCHÉE DANS LE CERVEAU sés séquences rétrovirales endogènes (voir Science et Vie n°1078, p.92). En l’occurence, MSRV présente des similitudes avec une famille rétrovirale endogène nommée ERV9. Des familles de ce type, on sait aujourd’hui qu’il en existe plus d’une trentaine dans le génome humain. Chacune rassemble les nombreux fragments d’ADN témoins d’une infection par un rétrovirus souvent vieille… de millions d’années ! Intégrées dans notre génome, elles en représentent même Alerté, le cellule immunitaire déclenche une inflammation dans les tissus cérébraux. C’est cette inflammation qui, à la longue, conduirait à la perte de motricité des malades. Protéines d’enveloppe ADN rétroviral activé ADN rétro viral 4 La maladie est déclenchée Virus de l’herpès M.KONTENTE → qu’une autre thèse, timidement apparue dans les années 80 et pointant du doigt le rôle d’un rétrovirus dans la SEP, a pris un essor considérable ces derniers mois. Elle n’a pas encore convaincu l’ensemble de la communauté scientifique. Mais elle séduit car elle établit un lien entre les différentes hypothèses émises jusqu’ici et, prétend même conduire à l’élaboration d’une nouvelle thérapie de la SEP. trick Alliel, tous deux neurobiologistes à l’Inserm, se préoccupent également de cette question. “Nous avons été voir dans le génome humain s’il n’existait pas des séquences qui correspondent à celles du rétrovirus MSRV ”, se souvient Patrick Alliel. Comment? A l’aide d’un petit bout de séquence de MSRV, utilisé comme sonde, capable de s’apparier dans le génome avec tout morceau d’ADN lui ressemblant. Sauf qu’à l’époque, le séquençage du génome humain est encore balbutiant. C’est à peine si l’on a déchiffré 2 à 3 % des 3 000 Mbases qui le composent. Coup de chance : c’est dans un fragment d’ 1 Mbase, rendu public sur Internet, que les chercheurs détectent sur le chromosome 7 une séquence rétrovirale complète composée de tous les motifs propres aux rétrovirus. Mieux : l’un d’eux, le gène “env”, qui code pour l’enveloppe des rétrovirus, s’avère encore capable de s’ex- primer en protéine ! Une petite révolution, car “pour beaucoup de scientifiques à l’époque, il était impossible qu’un rétrovirus organisé puisse persister dans le génome humain. Ils considéraient les séquences rétrovirales endogènes comme de l’ADN poubelle, trop dégradé pour être exprimé en protéines”, dit François Rieger. Parallèlement, Hervé Perron réalise les mêmes observations aux côtés de son collègue François Mallet, au sein d’un laboratoire mixte CNRS/Biomérieux. Et bientôt, ce sont d’autres séquences rétrovirales qu’identifient les deux équipes avec le même procédé. Disséminées dans l’ensemble du génome, ces milliers de copies constituent en 1998 une nouvelle famille de rétrovirus endogènes humains, appelée HERVW. Quel lien avec les particules MSRV ? “Chez certains individus, des copies de la famille HERVW restent pathogènes et gardent une capacité → LES CELLULES DENDRITIQUES STIMULENT LE SYSTÈME IMMUNITAIRE UN AUTRE VIRUS PATHOGÈNE DANS NOTRE GÉNOME ? Comme HERVW , la famille rétrovirale endogène HERVK est suspectée d’être pathogène pour l’homme. Elle aussi a été associée à l’expression de particules rétrovirales, observées dans des mélanomes et des tumeurs des cellules sexuelles humaines. Thierry Heidmann, spécialiste des rétrovirus endogènes (Villejuif), a même réussi à reconstituer ce rétrovirus en 2006 pour comprendre son action. HERVK et HERVW se seraient inséré dans le génome des primates il y a 30 millions d’années environ. Malgré les mutations, HERVK contient encore beaucoup de séquences actives, contrairement à HERVW qui n’en compte que quelques unes. 2008 > MARS > SCIENCE & VIE 5 SCLÉROSE EN PLAQUES 28/01/2008 12:01 Page 6 > VIROLOGIE →d’expression sous forme de particule virale”, suppose Hervé Perron. Pour l’heure, l’attention des scientifiques se reporte sur cette fameuse protéine d’enveloppe Env. Pourrait-elle avoir un lien avec la SEP ? On lui trouve en tout cas un rôle physiologique dans la formation du placenta humain. “Certains gènes rétroviraux ont été domestiqués par l’organisme au cours de l’évolution”, explique Hervé Perron. Une domestication imparfaite cependant : en 2006, Patrice Marche, immunologiste à l’Inserm, montre que la protéine d’enveloppe des particules MSRV est capable de stimuler certaines cellules du système immunitaire, entraînant une réaction inflammatoire, voire une auto-immunité, comme dans la sclérose en plaques. Exprimée dans le cerveau des malades, c’est donc cette protéine qui déclencherait les mécanismes pathologiques responsables de la SEP… “Qu’elle soit pathogènes] issu d’une personne atteinte de SEP, ils sont capables de réactiver l’expression de séquences rétrovirales dormantes de la famille HERVW”, explique Hervé Perron. Et notamment celle(s) codant pour la protéine Env... Le biologiste n’a qu’une idée en tête : bloquer l’action de cette protéine sur le système immunitaire. Aidé de l’incubateur suisse Eclosion et de la société Biomérieux, il fonde GeNeuro en février 2006. Une étude européenne est lancée pour savoir si la protéine Env est exprimée chez tous les malades. . Résultat : elle l’est chez les 75% des personnes testées atteintes de SEP, toute forme confondue ! Quid du quart restant ? “Soit il s’agit de personnes en rémission, soit il s’agit de personnes atteintes d’une SEP aux causes différentes, indépendantes de Env ”, commente Hervé Perron. Quoi qu’il en soit, au vu d’une telle prévalence, GeNeuro se lance dans la mise au point d’un test de J.GOODE/SIDACTION D’ici à deux ans, un test permettra de diagnostiquer la maladie très tôt exprimée seule ou associée à des particules virales, son action sur le système immunitaire est sans doute la même”, précise Patrice Marche. Tout est désormais en place pour que la thèse rétrovirale prenne corps. D’autant qu’elle englobe plusieurs hypothèses émises jusqu’alors pour tenter de comprendre la maladie. A commencer par l’auto-immunité, mais aussi l’implication d’agents infectieux. “Beaucoup de virus classiques ont été mis en cause dans la SEP, comme celui de l’herpes, de la varicelle, ou encore le virus Epstein-Bar. Car on les retrouve plus fréquemment associés à certaines poussées de la maladie. Mais ils n’expliquent pas à eux seuls l’auto-immunité. Ce qui est intéressant, c’est que nous avons montré que lorsque ces virus rentrent dans un macrophage [cellule du système immunitaire qui phagocyte les 6 SCIENCE & VIE > MARS > 2008 détection de la protéine, qui permettrait de diagnostiquer très précocement la SEP. “ Il pourrait être disponible dans deux ans au mieux”. Quant à l’anticorps, il a déjà été testé chez la souris. La protéine Env déclenche chez le rongeur une maladie inflammatoire et démyélinisante très proche de la SEP. Or, après injection de l’anticorps, la progression de la maladie est stoppée ! Des résultats spectaculaires, qui laissent espérer un effet similaire chez l’homme. Prudence cependant : “La SEP est plus complexe qu’une simple cascade autoimmune qui serait déclenchée par Env... D’autres facteurs entrent en jeu”, tempère François Rieger. GeNeuro espère en tout cas voir débuter les premiers essais cliniques d’ici à un an. Jusqu’à quel point l’anticorps pourra-t-il enrayer la mala❚ die ? Réponse en 2009. > TROIS QUESTIONS À… Jean-Luc Darlix, L A B O R AT O I R E D E V I R O L O G I E HUMAINE, INSERM Comment accueillezvous la thèse rétrovirale de la SEP? Cette hypothèse est solide. D’autant que d’autres maladies neurodégénératives ont été associées à l’expression de rétrovirus endogènes, comme Creutzfeldt Jacob ou Alzheimer. Les personnes atteintes de SEP pourraient avoir subi un stress, une coinfection virale ou bactérienne, qui auraient réveillé certaines séquences rétrovirales endogènes dans leur cerveau. Pourquoi ne fait-elle pas l’unanimité? Il manque un modèle animal satisfaisant. Procéder à une injection de la protéine pathogène est contestable car cela ne reflète pas la réalité. L’idéal serait d’avoir un modèle transgénique, qui permettrait de déclencher l’expression de la protéine rétrovirale au sein-même du cerveau, et ainsi d’induire une maladie plus proche de la SEP. Qu’attendre d’une immunothérapie ? Je suis optimiste. Si on arrive à bloquer la protéine rétrovirale, on peut espérer stopper la progression de la maladie. L’enjeu est d’agir le plus tôt possible, tant qu’il n’y a pas trop de lésions car on sait aujourd’hui que le cerveau se régénère. Lentement certes, mais il se régénère. 2005 > AOÛT > SCIENCE & VIE 7
