Section Sciences de la Vie et de la Terre Patios Saint-Jacques : 4-14, rue FERRUS 75014 PARIS [email protected] Master « Biologie, Santé et Écologie » Spécialité « Signalisation et Systèmes Intégrés en Biologie » Stage de recherche en laboratoire ou en entreprise Titre proposé : Recherche des événements « driver » de la cancérogenèse rénale chez des patients atteints par la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) Structure d’accueil : Laboratoire « Génétique Oncologique EPHE » et INSERM U1186 Coordonnées de la structure : Adresse : Laboratoire de Génétique Oncologique EPHE INSERM U1186, Institut Gustave Roussy, Pavillons de Recherche 114 rue Edouard Vaillant, 94800 Villejuif Tutrice scientifique : Nom, prénom : GAD-LAPITEAU Sophie Qualité : Maître de Conférences EPHE Téléphone : 01 42 11 41 41 Fax : 01 42 11 52 88 Courriel : [email protected] et [email protected] Afin de faciliter le choix d'un tuteur pédagogique, veuillez indiquer les caractéristiques de votre projet de stage. A quels mots-clés le projet de stage peut-il être rattaché ? Rattachement principal : □Oncogenèse,□Neurosciences,□Génétique,□Infectiologie,□Transversal. Rattachement secondaire □Oncogenèse,□Neurosciences,□Génétique,□Infectiologie,□Transversal. Choisissez 5 mots clefs qui permettent de décrire plus précisément le sujet: gène VHL, mutations, prédisposition, cancer du rein, génomique Description du projet (environ 1/2 page): Le cancer du rein représente 3% des cancers de l’adulte. En France 11.000 nouveaux patients sont découverts chaque année. Près de 30% des patients ont des métastases lors du diagnostic et le cancer du rein est responsable de 4.000 décès par an en France. La majorité des cancers du rein est d’origine sporadique. Le tabac, l’obésité, l’hypertension artérielle et certaines expositions professionnelles représentent les principaux facteurs de risque connus. Les prédispositions héréditaires sont estimées à 3% de l’ensemble des cancers du rein mais sont d’un intérêt capital tant au plan clinique que fondamental. Une dizaine d’affections a été décrite et 4 gènes de prédisposition majeurs ont été identifiés. L’altération somatique la plus fréquemment observée dans les cancers du rein sporadiques concerne le gène suppresseur de tumeur VHL, qui, entre autres, régule négativement le facteur de transcription inductible par l’hypoxie, HIF. Les mutations germinales du gène VHL sont à l’origine de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL). Cette affection autosomique dominante rare prédispose au développement de tumeurs richement vascularisées et notamment de kystes et cancers rénaux. De nombreuses interventions chirurgicales sont nécessaires, pouvant parfois aller jusqu’à l’ablation totale d’un rein (néphrectomie). Cela a été le cas pour plusieurs de nos patients atteints de cette maladie dont le rein présentait de multiples tumeurs indépendantes. Nous avons pu récupérer différents prélèvements tumoraux congelés par patient ainsi que le tissu rénal normal correspondant. Responsable de mention : Thierry Dupressoir, responsable de spécialité : Sophie Gad-Lapiteau, Secrétariat : [email protected] L’objectif de ce projet est d’identifier les événements mutationnels additionnels survenant après l’inactivation du gène VHL et les gènes candidats qui y sont associés afin de mieux comprendre les étapes de la cancérogenèse rénale liée à la maladie de VHL. Pour cela, nous avons réalisé des analyses génomiques de ces échantillons tumoraux, de l’ADN, par séquençage haut débit d’exome et par CGH-array, et de l’ARN, par des puces (microarray) de type transcriptome et miR (plateforme de l’IGR). Il faut à présent analyser, avec l’aide des bioinformaticiens, ces nombreux résultats, et confirmer par des techniques indépendantes (séquençage classique sur ADN, RT-PCR quantitative sur ARN) les gènes candidats présentant des mutations ou des profils d’expression différents du tissu rénal normal. Nous avons également accès aux blocs en paraffine de ces tumeurs pour réaliser des immunohistochimies sur des protéines candidates. Nous espérons pouvoir établir une chronologie d’événements mutationnels dits « driver » pour expliquer la cancérogenèse rénale liée à la maladie de VHL. Comme la majorité des cancers du rein sporadiques présente de fortes similitudes avec les tumeurs du rein VHL, cette chronologie pourrait aider à mieux comprendre les cancers du rein de la population générale. Références bibliographiques : - Beroukhim et al. Patterns of gene expression and copy-number alterations in von Hippel-Lindau disease-associated and sporadic clear cell carcinoma of the kidney. Cancer Res. 2009 Jun 1;69(11):4674-81. - Couvé et al. Genetic evidence of a precisely tuned dysregulation in the hypoxia signaling pathway during oncogenesis. Cancer Res. 2014 Nov 15;74(22):6554-64. - Guo et al. Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma. Nat Genet. 2011 Dec 4;44(1):17-9. - Richard et al. Von Hippel-Lindau: how a rare disease illuminates cancer biology. Seminars in Cancer Biology. 2013. Feb;23(1):26-37. Responsable de mention : Thierry Dupressoir, responsable de spécialité : Sophie Gad-Lapiteau, Secrétariat : [email protected]