aggrenox (boehringer ingelheim) - E

Société pharmaceutique
(BOEHRINGER INGELHEIM)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aggrenox® 200 mg/25 mg gélules à libération modifiée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une gélule contient 200 mg de dipyridamole (à libération modifiée) et 25 mg d'acide acétylsalicylique (à libération normale).
Excipients à effet notoires : lactose monohydraté (53 mg/gélule) - saccharose (11,32 mg/gélule)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération modifiée.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est d'une gélule deux fois par jour, habituellement une le matin et une le soir, avec ou sans prise de nourriture.
Population pédiatrique
L'AGGRENOX n'est pas indiqué chez les enfants (voir rubrique 4.4).
Traitement alternatif en cas de céphalées sévères
En cas d'apparition de céphalées sévères à l'initiation du traitement, passez à une gélule au moment du coucher et à une faible dose
d'acide acétylsalicylique le matin.
En l'absence de données avec cette posologie et étant donné que les céphalées régressent à la poursuite du traitement, les patients
doivent reprendre la posologie recommandée dès que possible, le plus souvent dans la semaine (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Voie orale: les gélules doivent être avalées avec quelques gorgées d'eau, sans être mâchées.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux salicylés.
- Patients souffrant d'ulcère gastrique ou duodénal en activité, ou de troubles hémorragiques.
- Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).
- En cas de certaines maladies héréditaires rares, possibilité d’incompatibilité avec certains excipients du produit (voir section 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Troubles de la coagulation
En raison du risque d’hémorragie, comme avec les autres antiagrégants plaquettaires, l’AGGRENOX doit être utilisé avec précaution
chez les patients présentant un risque accru de saignements, ces patients doivent être particulièrement attentif à toutes hémorragies
pouvant survenir, notamment aux hémorragies occultes (voir rubrique 4.5).
La prudence doit être conseillée aux patients recevant un traitement concomitant qui peut augmenter le risque de saignements tel que
des anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou d’anagrélide (voir
rubrique 4.5).
Affections cardiovasculaires
Parmi ses propriétés, le dipyridamole a un effet vasodilatateur. Le dipyridamole doit être utilisé avec prudence chez les patients
souffrant d'une insuffisance coronarienne sévère, telle qu'un angor instable ou un infarctus myocardique récent, d'un rétrécissement
aortique ou d'une instabilité hémodynamique (par exemple une insuffisance cardiaque décompensée).
La dose d’acide acétylsalicylique utilisée dans l’AGGRENOX n’a pas été étudiée dans la prévention secondaire de l’infarctus du

myocarde.
Myasthénie grave
Chez les patients souffrant de myasthénie grave, on a observé qu’un ajustement de la thérapeutique spécifique peut être nécessaire
après des modifications de la posologie du dipyridamole (voir rubrique 4.5).
Affections biliaires
Dans un faible nombre de cas, on a rapporté que le dipyridamole non-conjugué s’était incorporé dans les calculs biliaires, à un taux
variable (jusqu’à 70% du poids sec des calculs). Il s’agissait dans tous les cas de patients âgés, présentant une cholangite ascendante
et ayant été traités par le dipyridamole per os pendant un certain nombre d’années. Il n’y a aucune évidence que le dipyridamole ait été
le facteur à l’origine de la formation des calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la dé-glycuronidation bactérienne du
dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.
Les céphalées et maux de tête de type migraineux
Les céphalées et maux de tête de type migraineux pouvant apparaître spécialement en début de traitement d’AGGRENOX ne doivent
pas être traités avec des doses d’analgésiques ou d’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.2).
Hypersensibilités
De plus, on recommande une administration prudente chez les patients hypersensibles aux médicaments anti-inflammatoires non
stéroïdiens.
Avertissement liés à l’acide acétylsalicylique
En raison de la composante acide acétylsalicylique, l'AGGRENOX doit être utilisée avec précaution en cas d'asthme, de rhinite
allergique, de polypes nasaux, de plaintes gastriques ou duodénales chroniques ou récurrentes, d'altération de la fonction rénale ou
hépatique ou de déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase (voir rubrique 5.2).
Risque dans les populations particulières
Enfants et adolescents
L'AGGRENOX n'est pas indiqué chez les enfants.
Etant donné qu'il existe un lien possible entre l'administration d'AAS chez l'enfant et le syndrome de Reye, l'AGGRENOX ne doit pas
être utilisé chez les enfants et les adolescents atteints de maladies fiévreuses ou d'infections virales fiévreuses ou non-fiévreuses à cause
du risque du syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une maladie très rare qui affecte le cerveau et le foie et qui peut être fatale.
Interférence avec des tests de laboratoire ou d'autres mesures de diagnostic
Épreuve d'effort avec administration intraveineuse de dipyridamole
L'expérience clinique révèle que les patients traités par dipyridamole oral, requérant également une épreuve d'effort pharmacologique
avec le dipyridamole en intraveineuse, devraient interrompre toute médication contenant du dipyridamole oral pendant 24 heures avant
d'être traités par dipyridamole en intraveineuse. La prise de dipyridamole par voie orale 24 heures avant de réaliser l'épreuve d'effort
avec du dipyridamole en intraveineuse peut troubler la sensibilité du test.
Une gélule d’AGGRENOX contient 53 mg de lactose et 11,3 mg de saccharose, ce qui équivaut à 106 mg de lactose et 22,6 mg de
saccharose par dose maximale journalière. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose,
un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
AINS/corticostéroïdes/alcool
Les effets secondaires gastro-intestinaux de l'acétylsalicylique sont potentialisés lors de l'administration concomitante d'AINS, de
corticostéroïdes ou d'un usage chronique d'alcool.
L'administration concomitante d'ibuprofène, mais pas de certains autres AINS ou de paracétamol, peut limiter les bénéfices
cardiovasculaires de l'aspirine chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation des
plaquettes lorsqu’ils sont administrés simultanément. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes liées à l’extrapolation de
données ex vivo à la situation clinique impliquent qu’aucune conclusion définitive ne peut être tirée en ce qui concerne l’utilisation
régulière d’ibuprofène, et qu’aucun effet significatif d’un point de vue clinique n’est considéré comme probable pour une utilisation
occasionnelle d’ibuprofène (voir section 5.1).
Les médicaments affectant la coagulation

Lorsque le dipyridamole est utilisé en association avec d’autres substances ayant un impact sur la coagulation, telles que les
anticoagulants et les antiplaquettaires, le profil de sécurité de ces médicaments doit être observé.
Il a été démontré que l'acide acétylsalicylique avec des anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires, des inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine, ou d’anagrélide, augmente le risque de saignements.
L'adjonction de dipyridamole à l'acide acétylsalicylique n'augmente pas la fréquence des accidents hémorragiques.
Lors de l'administration concomitante de dipyridamole et de warfarine, la fréquence et la sévérité des saignements ne sont pas plus
grandes que lors de l'administration isolée de warfarine.
Les anticonvulsants
L'acide acétylsalicylique potentialise l'effet de l'acide valproïque et de la phenytoïne, ce qui peut résulter en une augmentation des effets
indésirables.
L’adenosine
Le dipyridamole augmente les taux sanguins et les effets cardiovasculaires de l'adénosine; un ajustement des doses de celle-ci doit être
envisagé.
Les antihypertensives
Le dipyridamole peut augmenter l'effet des antihypertenseurs, qui réduisent la tension artérielle.
Les inhibiteurs de la cholinestérase
Le dipyridamole peut contrecarrer l'effet des inhibiteurs de la cholinestérase, pouvant aggraver ainsi une myasthénie grave (voir
rubrique 4.4).
Les hypoglycémiants/méthotrexate
L'effet des agents hypoglycémiants et la toxicité du méthotrexate peuvent être augmentés par l'administration concomitante d'acide
acétylsalicylique.
Spironolactone /les agents uricosuriques
L'acide acétylsalicylique peut réduire l'effet natriurétique de la spironolactone et inhiber l'effet des agents uricosuriques.
L'efficacité des diurétiques peut être réduite chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires ou rénaux.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse:
Il n’y a pas suffisamment de données sur l'utilisation d’AGGRENOX chez les femmes enceintes. Il n'y a pas suffisamment
d'expériences animales réalisées avec une combinaison de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique, dont les proportions des
composants sont identiques à ceux utilisés dans la situation humaine.
Compte tenu de la faible dose d'acide acétylsalicylique présente dans l’AGGRENOX, les effets nocifs connus de doses élevées ne
sont pas à prévoir, telle que la fermeture prématurée du canal artériel artériel due à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines chez
le fœtus ou des effets sur le fœtus telle que décrits après utilisation par la mère pendant le dernier trimestre de la grossesse (faible poids
de naissance, augmentation de l'incidence d'hémorragie intracrânienne chez les prématurés, enfant mort-né et décès néonatal). Chez les
animaux, des effets tératogènes ont été observés à des doses élevées.
Il n'y a pas suffisamment de données sur dipyridamole connues chez l'homme pour déterminer la sécurité du déroulement de la
grossesse et la santé de l'enfant à naître et le nouveau-né. Des études animales expérimentales indiquent qu'il n'y a aucun dommage
direct causé aux animaux en gestation et le développement péri- et postnatale.
AGGRENOX doit seulement être utilisé pendant la grossesse sur les conseils du médecin dans le premier et le deuxième trimestre si le
bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
AGGRENOX est contre-indiqué durant le troisième trimestre de la grossesse.
Allaitement:
Le dipyridamole et l’acide acétylsalicylique sont excrétés dans le lait maternel. L'effet sur le nourrisson est inconnu. Il n'y a pas
suffisamment de données sur l'excrétion de la combinaison dans le lait maternel. Il est donc conseillé de ne pas utiliser l’AGGRENOX
pendant l'allaitement.
Fertilité:
Aucune étude sur les effets d’AGGRENOX sur la fertilité humaine n'a été réalisée.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n’a été réalisée. Le patient doit être averti que des effets
indésirables tels que étourdissement et état confusionnel ont été rapportés dans des études cliniques. Par conséquent, la prudence est
recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Si le patient ressent les effets indésirables ci-dessus, il devra
éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Deux études cliniques menées à grande échelle (ESPS-2, PRoFESS) recrutant un total de 26.934 patients (dont 11.831 patients ayant
été traités avec l’AGGRENOX) ont été utilisées pour définir le profil de sécurité de l’AGGRENOX. Ces données sont complétées par
la grande expérience post-commercialisation de l’AGGRENOX.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de tête, des étourdissements et des événements gastro-
intestinaux tels que la dyspepsie, la diarrhée, des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus
importants associés à l’AGGRENOX ont été des saignements.
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d’AGGRENOX dans ESPS-2 et PRoFESS et des rapports
spontanés.
La fréquence des effets indésirables suivants est déterminée en utilisant la convention MedDRA :
très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, <1/100) ; rare (≥ 1/10.000, <1/1.000) ; très rare
(<1/10.000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Anémie Fréquent
Thrombocytopénie (réduction
du nombre de plaquettes)
Rare
Anémie ferriprive (résultant de
saignements gastro-intestinaux
occultes)
Rare
Affections du système immunitaire Réactions d’hypersensibilité
(telles que rash cutané, urticaire,
bronchospasme sévère et
angio-œdème)
Fréquent
Affections du système nerveux Hémorragie intracrânienne Fréquent
Céphalées Très fréquent
Maux de tête de type
migraineux (spécialement en
début de traitement)
Fréquent
Etourdissements Très fréquent
Affections oculaires Hémorragie oculaire Peu fréquent
Affections cardiaques Tachycardie Peu fréquent
Aggravation de symptômes
d'ischémie coronarienne
Fréquent
Syncope Fréquent
Affections vasculaires Hypotension, Peu fréquent
Bouffées de chaleur Peu fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Epistaxis Fréquent
Affections gastro-intestinales Dyspepsie Très fréquent
Vomissements Fréquent
Diarrhée Très fréquent
Nausées Très fréquent
Gastrite érosive Rare
Ulcère gastrique ou duodénal Peu fréquent
Saignements gastro-intestinaux
sérieux
Fréquent
Douleurs abdominales Très fréquent
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Hémorragies cutanées (telles
que contusion, ecchymose et
hématome)
Fréquence indéterminée
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Myalgie Fréquent

Investigations Temps de saignement prolongé Fréquence indéterminée
Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures
Augmentation du saignement
per- ou post-opératoire
Fréquence indéterminée
Description des effets indésirables sélectionnés
Les principaux effets indésirables graves associés à AGGRENOX étaient des accidents hémorragiques. Les données obtenues des
études ESPS-2 et PRoFESS menées sur les accidents hémorragiques, incluant les hémorragies majeures, ont été évaluées. Les
accidents hémorragiques catégorisés comme hémorragie, hémorragie majeure, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastro-
intestinale :
Dans l'étude ESPS-2 contrôlée, 1.650 patients ont été traités dans le groupe AGGRENOX (100 %) et 1.649 dans le groupe placebo
(100 %). La durée moyenne du traitement était de 1,4 an. L'incidence générale d'hémorragie était de 8,7 % dans le groupe
AGGRENOX et de 4,5 % dans le groupe placebo. L'incidence d'hémorragie majeure était de 1,6 % et de 0,4 % respectivement.
L'incidence d'hémorragie intracrânienne était de 0,6 % et de 0,4 % respectivement, alors que l'incidence d'hémorragie gastro-
intestinale était de 4,3 % et de 2,6 % respectivement.
Dans l'étude PRoFESS, un ensemble de 10.055 patients ont été traités dans le groupe AGGRENOX (100 %). La durée moyenne du
traitement était de 1,9 an. L'incidence générale d'hémorragie était de 5,3 %. L'incidence d'hémorragie majeure était de 3,3 %.
L'incidence d'hémorragie intracrânienne était de 1,2 % (y compris hémorragie intraoculaire (0,2 %)), alors que l'incidence d'hémorragie
gastro-intestinale était de 1,9 %.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue
du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet suspecté via le système national de
déclaration :
Belgique:
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/40
B-1060 Bruxelles
Site internet: http://www.afmps.be / e-mail: [e-mail]
Luxembourg:
Direction de la Santé
Division de la Pharmacie et des Médicaments
Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Surdosage
Symptômes:
En raison de la proportion du dipyridamole par rapport à l’acide acétylsalicylique, les signes et symptômes d’un surdosage à
l’AGGRENOX, sont vraisemblablement dominés par ceux du dipyridamole.
En raison du faible nombre d'observations, l'expérience des surdosages de dipyridamole est limitée.
On peut s'attendre à des symptômes tels que sensation de chaleur, bouffées congestives, sueurs, tachycardie, agitation, sensation de
faiblesse, étourdissements, chute de la pression artérielle et douleurs angineuses.
Les signes et symptômes de surdosage aigu modéré à l’acide acétylsalicylique sont: hyperventilation, bourdonnements d'oreille,
nausées, vomissements, troubles de la vision et de l'audition, étourdissements et état confusionnel.
Les étourdissements et les bourdonnements d’oreille sont, chez les personnes âgées, les symptômes d’un surdosage. Dans les
empoisonnements sévères, délire, tremor, dyspnée, sueurs, saignements, déshydratation, troubles de l'équilibre acide-base et des
électrolytes plasmatiques, hypothermie et coma peuvent être observés.
Traitement:
Un traitement symptomatique est recommandé. Une vidange gastrique doit être envisagée. L'administration de dérivés de la xanthine
(aminophylline, par exemple) peut annuler les effets hémodynamiques du surdosage en dipyridamole. En raison de sa large distribution
dans les tissus et de son élimination principalement hépatique, le dipyridamole n'est guère accessible aux techniques d'élimination
accélérée.
En plus des mesures générales (par ex. le lavage gastrique), le traitement du surdosage en acide acétylsalicylique consiste
principalement en mesures visant à en accélérer l'excrétion (diurèse alcaline provoquée) et à restaurer l'équilibre acide base et la
balance électrolytique. Des perfusions de bicarbonate de sodium et de chlorure de potassium peuvent être administrées. Dans des cas
sévères, une hémodialyse peut être nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES