aggrenox (boehringer ingelheim) - E

Société pharmaceutique
(BOEHRINGER INGELHEIM)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aggrenox® 200 mg/25 mg gélules à libération modifiée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une gélule contient 200 mg de dipyridamole (à libération modifiée) et 25 mg d'acide acétylsalicylique (à libération normale).
Excipients à effet notoires : lactose monohydraté (53 mg/gélule) - saccharose (11,32 mg/gélule)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération modifiée.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est d'une gélule deux fois par jour, habituellement une le matin et une le soir, avec ou sans prise de nourriture.
Population pédiatrique
L'AGGRENOX n'est pas indiqué chez les enfants (voir rubrique 4.4).
Traitement alternatif en cas de céphalées sévères
En cas d'apparition de céphalées sévères à l'initiation du traitement, passez à une gélule au moment du coucher et à une faible dose
d'acide acétylsalicylique le matin.
En l'absence de données avec cette posologie et étant donné que les céphalées régressent à la poursuite du traitement, les patients
doivent reprendre la posologie recommandée dès que possible, le plus souvent dans la semaine (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Voie orale: les gélules doivent être avalées avec quelques gorgées d'eau, sans être mâchées.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux salicylés.
- Patients souffrant d'ulcère gastrique ou duodénal en activité, ou de troubles hémorragiques.
- Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).
- En cas de certaines maladies héréditaires rares, possibilité d’incompatibilité avec certains excipients du produit (voir section 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Troubles de la coagulation
En raison du risque d’hémorragie, comme avec les autres antiagrégants plaquettaires, l’AGGRENOX doit être utilisé avec précaution
chez les patients présentant un risque accru de saignements, ces patients doivent être particulièrement attentif à toutes hémorragies
pouvant survenir, notamment aux hémorragies occultes (voir rubrique 4.5).
La prudence doit être conseillée aux patients recevant un traitement concomitant qui peut augmenter le risque de saignements tel que
des anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou d’anagrélide (voir
rubrique 4.5).
Affections cardiovasculaires
Parmi ses propriétés, le dipyridamole a un effet vasodilatateur. Le dipyridamole doit être utilisé avec prudence chez les patients
souffrant d'une insuffisance coronarienne sévère, telle qu'un angor instable ou un infarctus myocardique récent, d'un rétrécissement
aortique ou d'une instabilité hémodynamique (par exemple une insuffisance cardiaque décompensée).
La dose d’acide acétylsalicylique utilisée dans l’AGGRENOX n’a pas été étudiée dans la prévention secondaire de l’infarctus du
myocarde.
Myasthénie grave
Chez les patients souffrant de myasthénie grave, on a observé qu’un ajustement de la thérapeutique spécifique peut être nécessaire
après des modifications de la posologie du dipyridamole (voir rubrique 4.5).
Affections biliaires
Dans un faible nombre de cas, on a rapporté que le dipyridamole non-conjugué s’était incorporé dans les calculs biliaires, à un taux
variable (jusqu’à 70% du poids sec des calculs). Il s’agissait dans tous les cas de patients âgés, présentant une cholangite ascendante
et ayant été traités par le dipyridamole per os pendant un certain nombre d’années. Il n’y a aucune évidence que le dipyridamole ait été
le facteur à l’origine de la formation des calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la dé-glycuronidation bactérienne du
dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.
Les céphalées et maux de tête de type migraineux
Les céphalées et maux de tête de type migraineux pouvant apparaître spécialement en début de traitement d’AGGRENOX ne doivent
pas être traités avec des doses d’analgésiques ou d’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.2).
Hypersensibilités
De plus, on recommande une administration prudente chez les patients hypersensibles aux médicaments anti-inflammatoires non
stéroïdiens.
Avertissement liés à l’acide acétylsalicylique
En raison de la composante acide acétylsalicylique, l'AGGRENOX doit être utilisée avec précaution en cas d'asthme, de rhinite
allergique, de polypes nasaux, de plaintes gastriques ou duodénales chroniques ou récurrentes, d'altération de la fonction rénale ou
hépatique ou de déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase (voir rubrique 5.2).
Risque dans les populations particulières
Enfants et adolescents
L'AGGRENOX n'est pas indiqué chez les enfants.
Etant donné qu'il existe un lien possible entre l'administration d'AAS chez l'enfant et le syndrome de Reye, l'AGGRENOX ne doit pas
être utilisé chez les enfants et les adolescents atteints de maladies fiévreuses ou d'infections virales fiévreuses ou non-fiévreuses à cause
du risque du syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une maladie très rare qui affecte le cerveau et le foie et qui peut être fatale.
Interférence avec des tests de laboratoire ou d'autres mesures de diagnostic
Épreuve d'effort avec administration intraveineuse de dipyridamole
L'expérience clinique révèle que les patients traités par dipyridamole oral, requérant également une épreuve d'effort pharmacologique
avec le dipyridamole en intraveineuse, devraient interrompre toute médication contenant du dipyridamole oral pendant 24 heures avant
d'être traités par dipyridamole en intraveineuse. La prise de dipyridamole par voie orale 24 heures avant de réaliser l'épreuve d'effort
avec du dipyridamole en intraveineuse peut troubler la sensibilité du test.
Une gélule d’AGGRENOX contient 53 mg de lactose et 11,3 mg de saccharose, ce qui équivaut à 106 mg de lactose et 22,6 mg de
saccharose par dose maximale journalière. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose,
un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
AINS/corticostéroïdes/alcool
Les effets secondaires gastro-intestinaux de l'acétylsalicylique sont potentialisés lors de l'administration concomitante d'AINS, de
corticostéroïdes ou d'un usage chronique d'alcool.
L'administration concomitante d'ibuprofène, mais pas de certains autres AINS ou de paracétamol, peut limiter les bénéfices
cardiovasculaires de l'aspirine chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation des
plaquettes lorsqu’ils sont administrés simultanément. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes liées à l’extrapolation de
données ex vivo à la situation clinique impliquent qu’aucune conclusion définitive ne peut être tirée en ce qui concerne l’utilisation
régulière d’ibuprofène, et qu’aucun effet significatif d’un point de vue clinique n’est considéré comme probable pour une utilisation
occasionnelle d’ibuprofène (voir section 5.1).
Les médicaments affectant la coagulation
Lorsque le dipyridamole est utilisé en association avec d’autres substances ayant un impact sur la coagulation, telles que les
anticoagulants et les antiplaquettaires, le profil de sécurité de ces médicaments doit être observé.
Il a été démontré que l'acide acétylsalicylique avec des anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires, des inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine, ou d’anagrélide, augmente le risque de saignements.
L'adjonction de dipyridamole à l'acide acétylsalicylique n'augmente pas la fréquence des accidents hémorragiques.
Lors de l'administration concomitante de dipyridamole et de warfarine, la fréquence et la sévérité des saignements ne sont pas plus
grandes que lors de l'administration isolée de warfarine.
Les anticonvulsants
L'acide acétylsalicylique potentialise l'effet de l'acide valproïque et de la phenytoïne, ce qui peut résulter en une augmentation des effets
indésirables.
L’adenosine
Le dipyridamole augmente les taux sanguins et les effets cardiovasculaires de l'adénosine; un ajustement des doses de celle-ci doit être
envisagé.
Les antihypertensives
Le dipyridamole peut augmenter l'effet des antihypertenseurs, qui réduisent la tension artérielle.
Les inhibiteurs de la cholinestérase
Le dipyridamole peut contrecarrer l'effet des inhibiteurs de la cholinestérase, pouvant aggraver ainsi une myasthénie grave (voir
rubrique 4.4).
Les hypoglycémiants/méthotrexate
L'effet des agents hypoglycémiants et la toxicité du méthotrexate peuvent être augmentés par l'administration concomitante d'acide
acétylsalicylique.
Spironolactone /les agents uricosuriques
L'acide acétylsalicylique peut réduire l'effet natriurétique de la spironolactone et inhiber l'effet des agents uricosuriques.
L'efficacité des diurétiques peut être réduite chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires ou rénaux.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse:
Il n’y a pas suffisamment de données sur l'utilisation d’AGGRENOX chez les femmes enceintes. Il n'y a pas suffisamment
d'expériences animales réalisées avec une combinaison de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique, dont les proportions des
composants sont identiques à ceux utilisés dans la situation humaine.
Compte tenu de la faible dose d'acide acétylsalicylique présente dans l’AGGRENOX, les effets nocifs connus de doses élevées ne
sont pas à prévoir, telle que la fermeture prématurée du canal artériel artériel due à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines chez
le fœtus ou des effets sur le fœtus telle que décrits après utilisation par la mère pendant le dernier trimestre de la grossesse (faible poids
de naissance, augmentation de l'incidence d'hémorragie intracrânienne chez les prématurés, enfant mort-né et décès néonatal). Chez les
animaux, des effets tératogènes ont été observés à des doses élevées.
Il n'y a pas suffisamment de données sur dipyridamole connues chez l'homme pour déterminer la sécurité du déroulement de la
grossesse et la santé de l'enfant à naître et le nouveau-né. Des études animales expérimentales indiquent qu'il n'y a aucun dommage
direct causé aux animaux en gestation et le développement péri- et postnatale.
AGGRENOX doit seulement être utilisé pendant la grossesse sur les conseils du médecin dans le premier et le deuxième trimestre si le
bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
AGGRENOX est contre-indiqué durant le troisième trimestre de la grossesse.
Allaitement:
Le dipyridamole et l’acide acétylsalicylique sont excrétés dans le lait maternel. L'effet sur le nourrisson est inconnu. Il n'y a pas
suffisamment de données sur l'excrétion de la combinaison dans le lait maternel. Il est donc conseillé de ne pas utiliser l’AGGRENOX
pendant l'allaitement.
Fertilité:
Aucune étude sur les effets d’AGGRENOX sur la fertilité humaine n'a été réalisée.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n’a été réalisée. Le patient doit être averti que des effets
indésirables tels que étourdissement et état confusionnel ont été rapportés dans des études cliniques. Par conséquent, la prudence est
recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Si le patient ressent les effets indésirables ci-dessus, il devra
éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Deux études cliniques menées à grande échelle (ESPS-2, PRoFESS) recrutant un total de 26.934 patients (dont 11.831 patients ayant
été traités avec l’AGGRENOX) ont été utilisées pour définir le profil de sécurité de l’AGGRENOX. Ces données sont complétées par
la grande expérience post-commercialisation de l’AGGRENOX.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de tête, des étourdissements et des événements gastrointestinaux tels que la dyspepsie, la diarrhée, des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus
importants associés à l’AGGRENOX ont été des saignements.
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d’AGGRENOX dans ESPS-2 et PRoFESS et des rapports
spontanés.
La fréquence des effets indésirables suivants est déterminée en utilisant la convention MedDRA :
très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, <1/100) ; rare (≥ 1/10.000, <1/1.000) ; très rare
(<1/10.000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes d’organes
Effet indésirable
Fréquence
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
Fréquent
Thrombocytopénie (réduction
du nombre de plaquettes)
Anémie ferriprive (résultant de
saignements gastro-intestinaux
occultes)
Réactions d’hypersensibilité
(telles que rash cutané, urticaire,
bronchospasme sévère et
angio-œdème)
Hémorragie intracrânienne
Rare
Céphalées
Maux de tête de type
migraineux (spécialement en
début de traitement)
Etourdissements
Hémorragie oculaire
Tachycardie
Aggravation de symptômes
d'ischémie coronarienne
Syncope
Hypotension,
Bouffées de chaleur
Epistaxis
Très fréquent
Fréquent
Affections du système immunitaire
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Dyspepsie
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Gastrite érosive
Ulcère gastrique ou duodénal
Saignements gastro-intestinaux
sérieux
Douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu
Hémorragies cutanées (telles
sous-cutané
que contusion, ecchymose et
hématome)
Affections musculo-squelettiques et Myalgie
systémiques
Rare
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Rare
Peu fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquence indéterminée
Fréquent
Investigations
Temps de saignement prolongé
Fréquence indéterminée
Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures
Augmentation du saignement
per- ou post-opératoire
Fréquence indéterminée
Description des effets indésirables sélectionnés
Les principaux effets indésirables graves associés à AGGRENOX étaient des accidents hémorragiques. Les données obtenues des
études ESPS-2 et PRoFESS menées sur les accidents hémorragiques, incluant les hémorragies majeures, ont été évaluées. Les
accidents hémorragiques catégorisés comme hémorragie, hémorragie majeure, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastrointestinale :
Dans l'étude ESPS-2 contrôlée, 1.650 patients ont été traités dans le groupe AGGRENOX (100 %) et 1.649 dans le groupe placebo
(100 %). La durée moyenne du traitement était de 1,4 an. L'incidence générale d'hémorragie était de 8,7 % dans le groupe
AGGRENOX et de 4,5 % dans le groupe placebo. L'incidence d'hémorragie majeure était de 1,6 % et de 0,4 % respectivement.
L'incidence d'hémorragie intracrânienne était de 0,6 % et de 0,4 % respectivement, alors que l'incidence d'hémorragie gastrointestinale était de 4,3 % et de 2,6 % respectivement.
Dans l'étude PRoFESS, un ensemble de 10.055 patients ont été traités dans le groupe AGGRENOX (100 %). La durée moyenne du
traitement était de 1,9 an. L'incidence générale d'hémorragie était de 5,3 %. L'incidence d'hémorragie majeure était de 3,3 %.
L'incidence d'hémorragie intracrânienne était de 1,2 % (y compris hémorragie intraoculaire (0,2 %)), alors que l'incidence d'hémorragie
gastro-intestinale était de 1,9 %.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue
du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet suspecté via le système national de
déclaration :
Belgique:
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/40
B-1060 Bruxelles
Site internet: http://www.afmps.be / e-mail: [email protected]
Luxembourg:
Direction de la Santé
Division de la Pharmacie et des Médicaments
Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Surdosage
Symptômes:
En raison de la proportion du dipyridamole par rapport à l’acide acétylsalicylique, les signes et symptômes d’un surdosage à
l’AGGRENOX, sont vraisemblablement dominés par ceux du dipyridamole.
En raison du faible nombre d'observations, l'expérience des surdosages de dipyridamole est limitée.
On peut s'attendre à des symptômes tels que sensation de chaleur, bouffées congestives, sueurs, tachycardie, agitation, sensation de
faiblesse, étourdissements, chute de la pression artérielle et douleurs angineuses.
Les signes et symptômes de surdosage aigu modéré à l’acide acétylsalicylique sont: hyperventilation, bourdonnements d'oreille,
nausées, vomissements, troubles de la vision et de l'audition, étourdissements et état confusionnel.
Les étourdissements et les bourdonnements d’oreille sont, chez les personnes âgées, les symptômes d’un surdosage. Dans les
empoisonnements sévères, délire, tremor, dyspnée, sueurs, saignements, déshydratation, troubles de l'équilibre acide-base et des
électrolytes plasmatiques, hypothermie et coma peuvent être observés.
Traitement:
Un traitement symptomatique est recommandé. Une vidange gastrique doit être envisagée. L'administration de dérivés de la xanthine
(aminophylline, par exemple) peut annuler les effets hémodynamiques du surdosage en dipyridamole. En raison de sa large distribution
dans les tissus et de son élimination principalement hépatique, le dipyridamole n'est guère accessible aux techniques d'élimination
accélérée.
En plus des mesures générales (par ex. le lavage gastrique), le traitement du surdosage en acide acétylsalicylique consiste
principalement en mesures visant à en accélérer l'excrétion (diurèse alcaline provoquée) et à restaurer l'équilibre acide base et la
balance électrolytique. Des perfusions de bicarbonate de sodium et de chlorure de potassium peuvent être administrées. Dans des cas
sévères, une hémodialyse peut être nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antiagrégant plaquettaire.
Code ATC: B01AC30
Mécanisme d’action
L'action antithrombotique de l'association acide acétylsalicylique/dipyridamole repose sur les différents mécanismes biochimiques
concernés.
L'acide acétylsalicylique inhibe de façon irréversible la cyclo-oxygénase plaquettaire et prévient ainsi la synthèse du thromboxane A2,
une substance activatrice puissante de l'aggrégation plaquettaire et de la vasoconstriction.
Le dipyridamole inhibe la captation de l'adénosine dans les érythrocytes, les plaquettes et les cellules endothéliales, in vivo et in vitro.
L'inhibition est de maximum 80% approximativement, et est proportionnelle à la dose aux concentrations thérapeutiques (0,5 - 2
mcg/ml). Par conséquent, il y a une augmentation de la concentration en adénosine qui agit sur le récepteur plaquettaire A2, ce qui
stimule la cyclase adénylate plaquettaire et augmente le taux plaquettaire d’adénosine monophosphate cyclique (cAMP).
Ensuite, l'aggrégation plaquettaire est inhibée suite à des stimulis divers tels que le facteur activateur plaquettaire (PAF), le collagène et
l'adénosine diphosphate (ADP).
L'aggrégation plaquettaire réduite provoque une diminution de la consommation plaquettaire vers des taux normaux. De plus,
l'adénosine a un effet vasodilatateur, constituant un des mécanismes vasodilatateurs du dipyridamole.
Chez des patients atteints d'un accident vasculaire cérébral (AVC), le dipyridamole réduit la densité des protéines prothrombiques de
surface (PAR-1: Thrombine récepteur) des plaquettes ainsi que les taux de la protéine C-réactive (CRP) et du facteur de von
Willebrand (vWF). Des études in-vitro ont démontré que le dipyridamole inhibe de façon sélective les cytokines inflammatoires (MCP1 et MMP-9) provenant de l'interaction plaquette-monocyte. Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans plusieurs tissus.
Effets pharmacodynamiques
Alors que l'inhibition d’AMPc-PDE est faible, des taux thérapeutiques de dipyridamole inhibent le guanosine monophosphate cycliquePDE (GMPc-PDE) augmentant par conséquent l’accroissement en GMPc produit par EDRF, identifié comme étant le NO.
Le dipyridamole augmente la libération d’activateur tissulaire du plasminogène par les cellules endothéliales microvasculaires et amplifie
l’action antithrombotique des cellules endothéliales sur le thrombus d’une façon dose-dépendante. Le dipyridamole est un piégeur
potentiel des oxy- et peroxy-radicaux.
Le dipyridamole stimule aussi la biosynthèse et la libération de prostacycline par l'endothélium, et réduit la thrombogénicité des
structures subendothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur 13-HODE (13-acide hydroxyoctadécandénique).
Alors que l'acide acétylsalicylique inhibe seulement l'aggrégation plaquettaire, le dipyridamole inhibe en plus l'activation plaquettaire et
l'adhésion plaquettaire. C'est pourquoi on peut s'attendre à un bénéfice additionnel en associant les deux substances actives.
Etudes cliniques
L'AGGRENOX a été étudié dans un essai en double aveugle, versus placebo, sur vingt-quatre mois (European Stroke Prevention
Study 2, ESPS2), dans lequel 6602 patients avaient présenté un accident vasculaire cérébral (AVC) d’origine ischémique ou un
accident ischémique transitoire (AIT) dans les trois mois précédant leur inclusion.
Les patients ont été randomisés dans l’un des quatre groupes de traitement suivants: AGGRENOX (acide
acétylsalicylique/dipyridamole à libération prolongée) 25 mg/200 mg; dipyridamole à libération prolongée 200 mg seul; acide
acétylsalicylique 25 mg seul; placebo. Ils ont reçu une gélule deux fois par jour (matin et soir). L’évaluation de l’efficacité a inclus les
analyses des AVC (fatals ou non), et des décès (de toutes causes), confirmés en aveugle par un groupe d’évaluation de la morbidité et
de la mortalité. Dans ESPS2, l'AGGRENOX a diminué le risque d’AVC de 23,1% comparativement à l’Acide Acétylsalicylique 50
mg/j seul (p=0,006) et de 24,7% par rapport au dipyridamole à libération prolongée 400 mg seul (p=0,002). L'AGGRENOX a
diminué le risque d’AVC de 37,0% par rapport au placebo (p<0,001).
Les résultats de l’étude ESPS2 sont soutenus par ceux de l’étude ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible
Ischaemia Trial) dans laquelle une association de dipyridamole 400 mg/j (83% des patients traités avec la forme à libération prolongée)
et d’ Acide Acétylsalicylique 30-325 mg/j a été évaluée. Un total de 2739 patients après AVC ischémique d’origine artérielle
présumée a été inclus dans le groupe Acide Acétylsalicylique seul (n=1376) et dans le groupe association Acide Acétylsalicylique plus
dipyridamole (n=1363). Le critère de jugement principal a été le critère combiné «décès de toutes causes vasculaires, AVC non fatals,
infarctus du myocarde non fatals, ou complications hémorragiques majeures». Les patients du groupe Acide Acétylsalicylique plus
dipyridamole ont montré une réduction du risque de 20% (p<0,05) pour le critère de jugement principal comparativement au groupe
Acide Acétylsalicylique seul (12,7% versus 15,7% ; hasard ratio [HR] 0,80, IC95% 0,66 – 0,98).
L’étude PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) était une étude internationale factorielle 2x2
randomisée, conduite en double aveugle, sur groupes parallèles et contrôlée contre placebo et produit actif, visant à comparer
AGGRENOX au clopidogrel et le telmisartan à un placebo correspondant dans la prévention de l’AVC chez des patients ayant
précédemment été victimes d’un AVC ischémique d’origine non cardio-embolique. Au total, 20.332 patients ont été randomisés afin
de recevoir AGGRENOX (n=10.181) ou du clopidogrel (n= 10.151), tous deux administrés en plus d’un traitement standard. Le
critère de jugement primaire était le temps jusqu’à la première récidive d’AVC, de quelque type que ce soit.
L’incidence du critère de jugement primaire était similaire dans les deux groupes traités (9,0% pour AGGRENOX contre 8,8% pour le
clopidogrel ; HR 1.01, IC95% 0.92-1.11). Aucune différence significative entre les groupes AGGRENOX et clopidogrel n’a été
décelée pour plusieurs autres critères de jugement majeurs préspécifiés, y compris le critère de jugement composite AVC
récurrent/infarctus myocardique/décès d’origine vasculaire (13,1% dans les deux groupes traités ; HR 0.99, IC95% 0.92-1.07) et le
critère de jugement composite AVC récurrent/événement hémorragique majeur (11,7% pour AGGRENOX contre 11,4% pour le
clopidogrel ; HR 1.03, IC95% 0.95-1.11). Le résultat neurologique fonctionnel 3 mois après l’AVC récurrent a été évalué à l’aide de
l’échelle de Rankin modifiée (MRS - Modified Rankin Scale) et aucune différence significative sur le plan de la distribution de la MRS
n’a été observée entre AGGRENOX et le clopidogrel (p = 0.3073 lors du test de Cochran-Armitage pour la tendance linéaire). La
non-infériorité n’a pas été prouvée statistiquement dans l’étude PRoFESS.
Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation des
plaquettes lorsqu’ils sont administrés simultanément. Dans une étude, lorsqu’une dose unique d’ibuprofène de 400mg a été prise dans
les 8 h avant ou dans les 30 min après la prise d’une dose d’aspirine (81mg), il y a eu un effet réduit de l’acide acétylsalicylique sur la
formation de thromboxane et l’agrégation des plaquettes. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes liées à
l’extrapolation de données ex vivo à la situation clinique impliquent qu’aucune conclusion définitive ne peut être tirée en ce qui concerne
l’utilisation régulière d’ibuprofène, et qu’aucun effet significatif d’un point de vue clinique n’est considéré comme probable pour une
utilisation occasionnelle d’ibuprofène.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Il n'y a aucune interaction entre les microgranules à libération prolongée du dipyridamole et l'acide acétylsalicylique. C'est pourquoi la
pharmacocinétique de l'AGGRENOX est reflétée par la pharmacocinétique des composants individuels.
Dipyridamole
(La plupart des résultats pharmacocinétiques concernent des volontaires sains.)
Avec le dipyridamole, toutes les doses thérapeutiques montrent une linéarité de la dose.
Pour le traitement à long terme avec du dipyridamole, des gélules à libération modifiée, formulées en microgranules, ont été
développées.
La solubilité dépendante du pH du dipyridamole, qui empêche sa dissolution dans les parties distales du tractus gasto-intestinal (et dans
lesquelles des préparations à libération prolongée doivent encore libérer de la substance active), a pu être surmontée grâce à la
combinaison avec de l’acide tartrique. La libération prolongée est obtenue par une membrane de diffusion projetée sur les pellets.
Plusieurs études cinétiques à l'équilibre ont démontré que tous les paramètres permettant de caractériser les propriétés des
préparations à libération modifiée sont soit équivalents soit améliorés pour le dipyridamole gélules à libération modifiée administré deux
fois par jour en comparaison avec les comprimés du dipyridamole administrés trois fois par jour./quatre fois par jour: la biodisponibilité
est légèrement augmentée, la concentration maximale est similaire, la concentration est considérablement plus haute et la fluctuation
minimale est réduite.
Absorption
La biodisponibilité absolue est d'environ 70%. Le premier passage hépatique supprime approximativement 1/3 de la dose administrée,
donc l'absorption du dipyridamole suivant l'administration de l'AGGRENOX gélules à libération modifiée est pratiquement complète.
Après administration de 400 mg de l'AGGRENOX (en 2 prises de 200 mg par jour), la concentration plasmatique maximale du
dipyridamole est obtenue 2 à 3 heures après la prise. La concentration maximale à l'équilibre est de 1,98 µg/ml (intervalle 1,01 - 3,99
mcg/ml) et la concentration minimale est de 0,53 mcg/ml (intervalle 0,18 - 1,01 mcg/ml). La nourriture a peu de répercussion sur
l'absorption du dipyridamole.
Distribution
A cause de sa grande lipophilicité (log P 3,92 (n-octanol/0,1N NaOH)), le dipyridamole est distribué dans plusieurs organes. Chez les
animaux, le dipyridamole est préférentiellement distribué vers le foie, puis vers les poumons, les reins, la rate et le coeur.
La phase rapide de distribution observée après administration intraveineuse n'est pas discernée après administration orale.
Le volume apparent de distribution du compartiment central (Vc) est d'environ 5 l (similaire au volume plasmatique). Le volume
apparent de distribution à l'équilibre est environ 100 l, ce qui reflète la distribution dans plusieurs compartiments. La substance ne passe
pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative. Le transfert placentaire du dipyridamole est très faible. Chez une femme,
approx. 1/17 de la concentration plasmatique peut être détecté dans le lait maternel.
Le dipyridamole est lié aux protéines plasmatiques à environ 97-99%, surtout à l'albumine et à l'α-1-glycoprotéine.
Biotransformation
Le dipyridamole est métabolisé dans le foie, essentiellement par conjugaison avec l'acide glucuronique, pour former des
monoglucuronides et une petite quantité de diglucuronides. Dans le plasma environ 80% de la quantité totale est présenté comme
composant parent et 20% comme monoglucuronide. L'activité pharmacodynamique des glucuronides du dipyridamole est
considérablement moins importante que celle du dipyridamole lui-même.
Elimination
La demi-vie dominante après administration orale, ainsi qu'après administration intraveineuse est d'environ 40 minutes.
L'excrétion du composant parent est négligeable (< 0,5%). L'excrétion du métabolite urinaire est faible (5%). Les métabolites sont
pour la plupart excrétés par la bile dans les faeces avec une certaine évidence de récirculation entéro-hépatique. La clairance totale est
approximativement 250 ml/min. et la durée moyenne de séjour (MRT) est d'environ 11 heures (ce qui résulte en un MRT d'environ 6,4
h et une durée moyenne d'absorption de 4,6 h). Après administration intraveineuse, une demi-vie d'élimination prolongée d'environ 13
heures a été observée.
Cette phase d'élimination terminale est d'importance relativement mineure puisqu'elle représente une faible proportion de l'AUC totale,
ce qui est évident vu que l'équilibre est atteint dans les 2 jours avec un régime deux fois par jour des gélules à libération modifiée. Il n'y
a pas d'accumulation significative de la substance après une administration répétée.
Cinétique chez les personnes âgées
La concentration plasmatique (déterminée comme AUC) du dipyridamole est augmentée de 50% pour un traitement avec comprimés,
et de 30% pour un traitement avec AGGRENOX gélules à libération modifiée chez des personnes âgées (> 65 ans) en comparaison
avec des personnes jeunes (>55 ans). La différence s'explique surtout par la clairance réduite et l'absorption d’allure similaire.
Dans l'étude ESPS2, des augmentations similaires des concentrations plasmatiques ont été observées chez les personnes âgées pour la
PERSANTINE ainsi que pour l'AGGRENOX gélules à libération modifiée.
Cinétique chez les personnes avec insuffisance rénale
Compte tenu de la faible élimination rénale (5%), une modification pharmacocinétique n'est pas attendue chez l'insuffisant rénal. L'étude
ESPS2 n'a pas démontré de modification pharmacocinétique du dipyridamole ou de ses métabolites glucuronidés chez les patients
présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 ml/min. à >100 ml/min., après avoir corrigé les résultats selon les
différences en âge.
Cinétique chez les personnes avec insuffisance hépatique
Les insuffisants hépatiques ne montrent pas de modification de la concentration plasmatique du dipyridamole, mais une augmentation
des glucuronides (pharmacodynamiquement peu actives) est observée. Il est indiqué d'administrer la dose de dipyridamole sans
restriction tant qu'aucune évidence clinique d'insuffisance hépatique n'a été démontrée.
Acide acétylsalicylique
Absorption
Après administration de l'AGGRENOX, l'acide acétylsalicylique est rapidement et complètement absorbé dans l'estomac et les
intestins. Environ 30% de la dose d'acide acétylsalicylique sont hydrolysés en acide salicylique avant d'atteindre la circulation
systémique. Les concentrations plasmatiques maximales d'acide acétylsalicylique sont atteintes en 30 minutes après chaque dose de
l'AGGRENOX, la valeur à l'état d'équilibre est de 360 ng/ml. Les concentrations plasmatiques maximales d'acide salicylique sont
atteintes en 60 à 90 min. et sont d'environ 1100 ng/ml. La nourriture n'a pas de répercussion pharmacodynamique sur l'acide
acétylsalicylique dans l'AGGRENOX.
Distribution
L'acide acétylsalicylique est rapidement transformé en salicylate mais reste la forme prédominante dans le plasma 20 minutes après la
prise.
Les concentrations plasmatiques d'acide acétylsalicylique diminuent rapidement avec une demi-vie d'environ 15 minutes.
L'acide salicylique, le métabolite principal, est fortement lié aux protéines plasmatiques et la liaison est reliée à la concentration (nonlinéaire). A faible concentration (>100 µg/ml), environ 90% de l'acide salicylique sont liés à l'albumine. Les salicylates sont largement
distribués dans tous les tissus et fluides du corps, y compris le système nerveux central, le lait maternel et les tissus foetaux.
Biotransformation
L'acide acétylsalicylique est rapidement métabolisé par des estérases non spécifiques en acide salicylique. L'acide salicylique est
métabolisé en acide salicylurique, salicylphénoliqueglucuronide, salicylacylglucuronide, et dans une moindre mesure en acide gentisique
et acide gentisurique. La formation des métabolites principaux, l'acide salicylurique et le salicylphénoliqueglucuronide, est facilement
saturable et suit une cinétique de Michaelis-Menten; les autres voies métaboliques sont des processus d'ordre 1.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide acétylsalicylique est de 15 à 20 min. Le métabolite principal, l'acide salicylique, a une
demi-vie d'élimination de 2 à 3 heures à dose faible (p.ex. 325 mg), qui peut augmenter à 30 heures à dose plus élevée vu le
métabolisme non-linéaire et la liaison aux protéines plasmatiques.
Plus de 90% de l'acide acétylsalicylique sont excrétés comme métabolites par les reins. La fraction d'acide salicylique excrétée dans
l'urine de façon non-modifiée augmente lorsque la dose augmente, et la clairance rénale du total des salicylates augmente aussi avec le
pH urinaire.
Cinétique chez les patients avec insuffisance rénale
L'acide acétylsalicylique doit être évité chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire inférieur à 10
ml/min.). Une augmentation des concentrations plasmatiques totales et de la fraction non liée de l'acide salicylique a été rapportée.
Cinétique chez les patients avec insuffisance hépatique
L'acide acétylsalicylique doit être évité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une augmentation de la fraction non liée de
l'acide salicylique a été rapportée.
Les paramètres pharmacocinétiques de chacun des deux principes actifs ne semblent pas modifiés par leur association dans
l'AGGRENOX.
5.3 Données de sécurité préclinique
Il n'y a pas suffisamment d'expériences animales réalisées avec une combinaison de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique, dont les
proportions des composants sont identiques à ceux utilisés dans la situation humaine. Le dipyridamole et l'acide acétylsalicylique ont été
examinés séparément dans des études précliniques conventionnelles. L’acide acétylsalicylique provoque une toxicité pour la
reproduction à des doses élevées.
Il n’y a pas de résultats cliniques significatifs observés lors des expositions de la dose thérapeutique chez l’homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide tartrique - Gomme arabique - Povidone - Eudragit - Hypromellose phtalate - Hypromellose - Triacétine - Talc - Diméticone Acide stéarique/palmitique - Lactose monohydraté - Cellulose microcristalline - Amidon de maïs - Silice colloïdale anhydre - Stéarate
d'aluminium - Saccharose - Oxyde de fer rouge - Oxyde de fer jaune - Dioxyde de titane - Gélatine
6.2 Incompatibilités
Données non fournies.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Ne pas utiliser AGGRENOX après la date de péremption mentionnée sur l'emballage après la mention "EXP". La date d'expiration fait
référence au dernier jour du mois.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polypropylène contenant 60 gélules rouges/ivoires.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Avenue Ariane 16
1200 Bruxelles
8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE192437
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A. Date de première autorisation: 08.06.1998
B. Date de dernier renouvellement: 23.02.2004
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
02/2017
Classification ATC5
Classe
B01AC30
Description
SANG ET SYSTEME HEMATOPOIETIQUE
ANTITHROMBOTIQUES
ANTITHROMBOTIQUES
INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, SAUF L'HEPARINE
ASSOCIATIONS
Prix
Nom
AGGRENOX
Conditionnement
60 CAPS .
CNK
Prix
Rb
Type
1389-303
€ 14,83
Bf
Original
Cat.
Presc.
O
Non