formulations - Université Grenoble Alpes

Isabelle Pernin-Wetzel Université Joseph Fourier Grenoble
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/¶DVSLULQHHWVHVGLIIpUHQWHVIRUPXODWLRQVPpFDQLVPHVG¶DEVRUSWLRQHWLQWpUrWV
L’aspirine ou acide acétylsalicylique est utilisé couramment en cas de fièvre (antipyrétique),
en cas de douleurs (antalgique, anti-inflammatoire) et en cas de troubles cardio-vasculaires
(anti-agrégante plaquettaire).
Le principe actif de l’aspirine est l’acide salicylique.
Pourquoi ne propose-t-on pas directement l’acide salicylique ou le salicylate de sodium,
comme c’était le cas avant 1898 ? En fait, l’aspirine est nettement mieux toléré que l’acide
salicylique.
Le mode d'action de l'aspirine n'est pas encore totalement connu. Ce dont on est sûr, c'est que
lorsquelle est hydrolysée, on obtient :
- le groupement acétyle
- l'acide salicylique
Ces 2 groupements ont leur importance pour expliquer l'activité thérapeutique de l'aspirine.
Le rôle de l'acide salicylique est connu depuis très lontemps, mais on ne peut expliquer son
mécanisme d'action. Il contribue également à une grande part de l'activité pharmacologique
de l'aspirine. Il est le premier métabolite actif de l'aspirine.
Le rôle du groupement acétyle est décrit dans l'ouvrage Nathan- Tale S- Chimie-
enseignement obligatoire édition 1995 - p.294. L'article décrit la théorie des prostaglandines.
On trouve également quelques renseignements dans le livre de Nicolas Cheymol - La
microchimie p.195.
Dans un médicament, il y a toujours
- OHSULQFLSHDFWLI (=substances chimiques responsables de ses propriétés thérapeutiques)
- OHV H[FLSLHQWV QSP (quantité suffisante pour) qui sont inactives d’un point de vue
thérapeutique, mais qui ont pour fonction de :
- rendre le principe actif plus administrable
- moduler la libération du principe actif dans l’organisme
- véhiculer le principe actif jusqu’au site d’absorption
- améliorer la conservation
- améliorer le goût du médicament administré par voie orale
- répondre aux besoins techniques de fabrication
La composition détaillée d’un médicament constitue sa IRUPXODWLRQ.
Après avoir tracé le diagramme de prédominance du couple acide acétylsalicylique/ion
acétylsalicylate, nous envisagerons différentes formulations de ce médicament.
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!S +
$FLGHSUpGRPLQDQW S+ S.D %DVHSUpGRPLQDQWH
0ROpFXOHOLSRVROXEOH ,RQK\GURVROXEOH

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$63,5,1(6,03/(
Si on absorbe un cachet « DVSLULQHGX5K{QH », dont la composition est :
Acide acétylsalicylique 500 mg – excipients : amidon de maïs, poudre de cellulose granulée
voici les GLIIpUHQWHVpWDSHV qui se produisent dans l’ organisme:
1. Avaler le comprimé avec un grand verre d’eau
2. Dans l’estomac, le comprimé est tout d’abord dispersé.
3. Puis, toujours dans l’ estomac, à pH acide (=2), l’ aspirine, présente sous forme
moléculaire, est hydrolysée en acide salicylique (AS).
4. Cette molécule (AS), neutre est liposoluble : elle va pouvoir traverser l’ intestin grêle, se
retrouver dans le sang puis dans le foie.
5. La molécule (AS) agit.
(IIHWV LQGpVLUDEOHV : Le comprimé, s’ il reste trop longtemps au contact de la paroi de
l’ estomac, peut y provoquer des lésions (ulcères). 17,6% des patients traités régulièrement à
l’ aspirine présentent ces troubles. Des hémorragies digestives (risque augmenté de 2,61 fois)
ont également été observées. Il faut donc en favoriser la dispersion en buvant un grand verre
d’eau.
$63,5,1(62/8%/(
Il existe 2 formulations possibles :
 IRUPXODWLRQ
On opte pour un cachet « DVSLULQHXSVDPJ », dont la composition est :
Acide acétylsalicylique 500 mg – excipients : bicarbonate de sodium, acide citrique anhydre,
citrate monosodique anhydre, carbonate de sodium anhydre, aspartam, povidone, arôme :
orange
Il s’agit d’un comprimé effervescent.
A l’état solide anhydre, l’aspirine et l’ hydrogénocarbonate de sodium n’ agissent pas.
Voici les GLIIpUHQWHVpWDSHV :
1. Dans un grand verre d’ eau, dissoudre le comprimé. On observe une effervescence et une
solubilisation complète du comprimé.
Le bicarbonate de sodium NaHCO3, solide est soluble dans l’eau. Les ions
hydrogénocarbonate HCO3- viennent au contact des particules solides d’ acide
acétylsalicylique avec lesquelles ils réagissent selon une réaction acide faible-base faible :
HCO3- + CH3COOC6H4-COOH = CO2 + H2O + CH3COO-C6H4-COO-
Le dioxyde de carbone CO2, peu soluble, se dégage (=effervescence)
On obtient une dissolution complète de l’acide acétylsalicylique sous forme d’ions
acétylsalicylate..
2. Après avoir avalé cette eau contenant les ions acétylsalicylate, dans l’ estomac (milieu très
acide pH=2), ces ions réagissent avec les protons présents dans l’ estomac et on obtient à
nouveau de l’ acide acétylsalicylique, insoluble dans l’ estomac, sous forme de très fines
particules en suspension (en fait, l’ acide acétylsalicylique précipite dans l’estomac).

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3. Une partie est alors hydrolysée par des estérases qui sont dans la paroi intestinale nommée
« la bordure en brosse ».
4. Après hydrolyse, l’AS passe dans le sang puis le foie.
/¶LQWpUrW de cette formulation par rapport à la précédente est le fait que l’assimilation et
l’ hydrolyse sont plus rapides car les particules solides sont plus fines et peuvent donc mieux
traverser les muqueuses.
De plus, le comprimé demeure moins longtemps au contact de la paroi stomacale, on évite
ainsi les lésions stomacales.
/¶LQFRQYpQLHQWde cette formulation est qu’ elle ne s’ adresse pas aux personnes qui doivent
suivre un régime hyposodé (=régime sans sel), car elle contient une quantité importante d’ ions
sodium.
 IRUPXODWLRQ
On opte pour un sachet d’ « DVSpJLFDGXOWHVPJ », dont la composition est :
Acétylsalicylate de DL-lysine 900 mg – excipients : glycine, arôme de mandarine,
glycyrrhizinate d’ammonium
Il s’agit d’une poudre pour solution buvable.
Voici les GLIIpUHQWHVpWDSHV :
1. Dans un grand verre d’eau, dissoudre la poudre contenue dans le sachet. L’acéylsalicylate
de lysine se trouve en suspension dans l’eau.
2. Après avoir absorbé cette suspension, l’ acétylsalycilate de lysine se scinde dans l’ estomac
(milieu acide pH=2) en acide acétylsalicylique et en lysine. L’ acide acétylsalicylique,
insoluble dans l’ estomac, est donc présent sous forme de très fines particules en
suspension (en fait, l’acide acétylsalicylique précipite dans l’ estomac).
3. Une partie est alors hydrolysée par les estérases et la totalité est rapidement absorbée par
l’ intestin, va dans le sang et le foie.
/¶LQWpUrW de cette formulation par rapport à la précédente est qu’ elle ne contient pas d’ ions
sodium et peut donc convenir à des personnes devant suivre un régime hyposodé. Elle agit
plus vite et est mieux tolérée.
$63,5,1(5(7$5'
On opte pour un comprimé « DVSLULQHSURWHFW », dont la composition est :
Acide acétylsalicylique 500 mg – excipients : amidon de maïs, poudre de cellulose,
copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’ éthyle, talc, citrate de triéthyle
Ou pour un un comprimé « DVSLULQHS+ », dont la composition est :
Acide acétylsalicylique 500 mg – excipients : amidon de riz, acétophtalate de cellulose,
phtalate d’éthyle
Il s’agit de comprimés gastrorésistants.
Voici les GLIIpUHQWHVpWDSHV :
1. Après avoir avalé le comprimé tel quel avec un grand verre d’ eau, celui-ci n’ est
pratiquement pas attaqué par le suc gastrique contenu dans l’ estomac. Les substances
d’enrobage utilisées sont très peu solubles en milieu fortement acide.
2. Le comprimé se retrouve dans l’ intestin grêle. Son enrobage se dissout dans le milieu de
l’ intestin (pH = 6-8)

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3. Le comprimé libère alors l’ acide acétylsalicylique sous forme d’ ions acétylsalicylate
hydrosolubles en 90 minutes. Néanmoins, la forme moléculaire réapparaît, de manière
ultraminoritaire, car les formes conjuguées acide et base sont en équilibre selon :
CH3-COO-C6H4-COO- + H2O = CH3-COO-C6H4-COOH + HO-
4. La forme acide, liposoluble, diffuse lentement à travers la muqueuse intestinale. Pour
compenser cette disparition, l’équilibre évolue progressivement vers la droite.
5. L’acide acétylsalicylique est hydrolysé ensuite par les estérases présentes dans la bordure
en brosse de la paroi intestinale au bout de 20 minutes environ en métabolite actif, l’ acide
salicylique. Sa concentration maximale dans le sang est atteinte en 5 ou 6 heures après
l’ administration.
/¶LQWpUrW de cette formulation par rapport à la précédente est le fait que l’ assimilation et
l’ hydrolyse et donc que l’ action du médicament n’ est pas immédiate, mais est différée dans le
temps.
/¶LQFRQYpQLHQW est qu’ il n’ est pas adapté aux situations d’ urgence.
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- extrait de Vidal 2001 – Editions du Vidal 33, avenue de Wagram – Paris 17°
- extrait de pharmacologie et thérapeutique pédiatriques – Médecine –Sciences
Flammarion- 1992- ISBN 2-257-10174-X
- livres de Tale S - édition 1995