boehringer ingelheim - E
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Société pharmaceutique (BOEHRINGER INGELHEIM) 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Persantine retard 200 mg gélules à libération modifiée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Une gélule à libération modifiée contient 200 mg de dipyridamole. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélules à libération modifiée. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques PERSANTINE est indiqué chez les adultes pour la : - Prévention des complications thrombo-emboliques chez les porteurs de prothèses valvulaires, en association avec un traitement anticoagulant par voie orale. - Prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique chez les patients intolérants à l'aspirine ou chez qui la prescription d'aspirine est contre-indiquée. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Lorsqu'il est souhaitable d'inhiber l'agrégation plaquettaire, les doses recommandées se situent entre 300 et 450 mg/jour en plusieurs prises. Dans les cas graves, la dose totale journalière peut être augmentée jusqu'à 600 mg. Dans la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux, la dose recommandée est d'une gélule à 200 mg deux fois par jour, habituellement une le matin et une le soir, de préférence au cours du repas. Les gélules doivent être avalées avec un peu d'eau, sans être mâchées. Population pédiatrique Les gélules "retard" ne sont pas indiquées chez l'enfant. Mode d’administration Voie orale. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Le dipyridamole est un vasodilatateur. On utilisera PERSANTINE avec prudence chez les patients atteints de maladies graves des artères coronaires, notamment l'angine de poitrine, l'infarctus myocardique récent, une obstruction ventriculaire gauche ou d'une instabilité hémodynamique (ex. décompensation cardiaque). Les patients traités régulièrement avec des doses orales de PERSANTINE et qui doivent également recevoir PERSANTINE par voie i.v. comme alternative à l'épreuve d'effort, devront interrompre l'administration de PERSANTINE par voie orale 24 heures avant l'administration de PERSANTINE par voie i.v. Dans le cas contraire, la sensibilité du test peut être altérée. Dans la myasthénie grave, un réajustement thérapeutique peut s'avérer nécessaire en cas de traitement concomitant au dipyridamole (voir § "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions"). Un certain nombre de cas ont été rapportés chez lesquels le dipyridamole non-conjugué s'était incorporé dans les calculs biliaires, à un taux variable (jusqu'à 70% du poids sec des calculs). Il s'agissait dans tous les cas de patients âgés, présentant une cholangite ascendante et ayant été traités par le dipyridamole per os pendant un certain nombre d'années. Il n'y a aucune évidence que le dipyridamole ait été le facteur à l'origine de la formation des calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la dé-glycuronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Le dipyridamole augmente les taux plasmatiques et les effets cardiovasculaires de l'adénosine; un ajustement de la dose de celle-ci devrait être envisagé. Lorsque le dipyridamole est utilisé en combinaison avec des produits ayant un impact sur la coagulation tels que les anticoagulants oraux et les antiplaquettaires, le profil de sécurité de ces médicaments doit être suivi. L'expérience clinique montre que PERSANTINE ne potentialise pas les risques hémorragiques liés à l'utilisation des anticoagulants oraux et peut dès lors leur être associé sans modification de leur posologie. En cas d'administration concomitante de dipyridamole et de warfarine, la gravité et la fréquence des saignements n'ont pas été plus importantes que celles observées en cas d'administration de warfarine seule. Rappelons toutefois que le risque d'hémorragie au cours d'un traitement par les antivitamines K est sensiblement augmenté lorsque l'on y associe l'acide acétylsalicylique. PERSANTINE et l'acide acétylsalicylique exercent un effet complémentaire sur la fonction plaquettaire, sans que soit modifié le taux des effets indésirables spécifiques de ces deux substances et notamment la fréquence des saignements. Le dipyridamole peut accroître l'effet hypotenseur des antihypertenseurs. Le dipyridamole peut antagoniser l'effet anticholinestérase des inhibiteurs de la cholinestérase, aggravant potentiellement la myasthénie grave. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de PERSANTINE chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de PERSANTINE pendant la grossesse, principalement pendant le premier trimestre de grossesse. Allaitement Le dipyridamole/metabolites sont excrétés dans le lait maternel, mais à la dose thérapeutique de PERSANTINE, aucun effet chez les nouveaux-nés/nourrissons allaités n’est attendu. Fertilité Aucune étude n’a été réalisée avec PERSANTINE sur la fécondité. Les études précliniques réalisées avec le dipyridamole n’ont pas montré d’effet néfaste sur la fécondité. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude de l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les patients doivent être informés qu’ils peuvent ressentir, pendant le traitement, des effets indésirables, tels que des étourdissements. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d’une voiture ou l’utilisation d’une machine. Les patients qui ressentent un tel effet doivent éviter d’effectuer des tâches potentiellement dangereuses comme conduire ou utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante: Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables observés aux doses thérapeutiques sont généralement modérés et transitoires. Les effets observés au début du traitement disparaissent généralement au cours d'un traitement à long terme. Classe de système d'organe Fréquence Affections hématologiques et du système lymphatique - thrombocytopénie fréquence non connue Affections du système immunitaire - hypersensibilité - angio-œdème fréquence non connue fréquence non connue Affections du système nerveux - céphalées - étourdissements très fréquent très fréquent Affections cardiaques - tachycardie - angine de poitrine fréquence non connue fréquent Affections vasculaires - hypotension - bouffées de chaleur fréquence non connue fréquence non connue Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales - bronchospasme peu fréquent Affections gastro-intestinales - diarrhée - nausées - vomissements très fréquent très fréquent fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané - rash - urticaire fréquent fréquence non connue Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os: - myalgie fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures - hémorragie postopératoire - hémorragie opératoire fréquence non connue fréquence non connue Affections hépato-biliaires: - incorporation du dipyridamole dans les calculs biliaires (voir section 4.4) rare Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Belgique Site internet: www.afmps.be e-mail: adversedrugreactions @fagg-afmps.be Luxembourg Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage L'expérience d'un surdosage au dipyridamole est limitée, en raison de la rareté des observations. Symptômes: sensation de chaleur, rougeurs, transpiration, nervosité, sensation de faiblesse, vertiges, plaintes de type angineux, hypotension et tachycardie. Traitement: un traitement symptomatique est recommandé. Une vidange gastrique doit être envisagée. L'administration de dérivés de xanthines peut inverser les effets hémodynamiques d'un surdosage au dipyridamole. En raison de sa large distribution dans les tissus et de son élimination principalement hépatique, le dipyridamole n'est guère accessible aux techniques d'élimination accélérée. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Vasodilatateur coronarien et antiagrégant plaquettaire. Code ATC: B01A C07 Le dipyridamole inhibe, in vitro et in vivo, la captation de l'adénosine dans les érythrocytes, les plaquettes et les cellules endothéliales; le niveau de l'inhibition atteint 80% à son maximum et est dose-dépendant aux concentrations thérapeutiques (0,5 - 2 mcg/ml). En conséquence, il se produit une augmentation locale de la concentration d'adénosine qui agit sur le récepteur A2 des plaquettes, stimulant de cette façon l'adényl cyclase plaquettaire et augmentant ainsi le taux plaquettaire d'AMPc. De cette façon, l'agrégation plaquettaire induite par divers stimuli tels que le PAF, le collagène et l'ADP est inhibée. Une réduction de l'agrégation plaquettaire réduit la consommation de plaquettes et tend à la ramener vers un niveau normal. De plus, l'adénosine exerce un effet vasodilatateur, un des mécanismes par lesquels le dipyridamole induit une vasodilatation. Le dipyridamole inhibe les phosphodiéstérases (PDE) dans divers tissus. Bien que l'inhibition de la phosphodiéstérase catalysant la dégradation de l'AMPc soit faible, des doses thérapeutiques peuvent inhiber la phosphodiéstérase catalysant la dégradation du GMPc, augmentant de ce fait l'accroissement de GMPc induit par l'EDRF (Endothelium-derived relaxing factor ou NO). Le dipyridamole stimule également la synthèse et la libération de la prostacycline par l'endothélium. Le dipyridamole diminue la thrombogénicité des structures sous-endothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur, 13-HODE (acide 13-hydroxyoctadecadienique). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Cinétique après administration orale La pharmacocinétique du dipyridamole est linéaire, pour toutes les doses utilisées en thérapeutique. Les gélules de PERSANTINE à libération modifiée sont formulées en micro-granules. L'association d'acide tartrique permet d'obtenir des profils d'absorption reproductibles; la libération prolongée est obtenue par une membrane de diffusion pulvérisée sur les microgranules. La formulation "retard" ou "à libération modifiée" se base à la fois sur l'acidification et l'enrobage. Etant donné que la solubilité du dipyridamole dépend du pH, ce qui prévient sa dissolution dans les parties basses du tractus gastro-intestinal, alors que le principe actif d'une préparation retard doit encore pouvoir y être libéré, l'addition d'un acide au dipyridamole permet sa dissolution et son absorption soutenue sur une plus grande fraction du tractus gastro-intestinal. L'enrobage du dipyridamole acidifié, par un film à désintégration contrôlée (dépendante du pH) et à diffusion programmée, permet de réduire les différences d'absorption dans les diverses parties du tractus gastro-intestinal (ralentissement proximal, accélération distale). La forme "retard" est constituée d'une gélule contenant plusieurs centaines de micro-granules calibrés, à vitesses de dissolution diverses. Cette forme retardée et prolongée est à même d'assurer des taux thérapeutiques pendant de plus longues périodes, d'éviter des "pics" de résorption indésirables et de réduire les variations inter- et intra-individuelles de résorption. Il a été montré dans différentes études de cinétique effectuées à l'état d'équilibre que les gélules de PERSANTINE à libération modifiée, administrées deux fois par jour, sont équivalentes d'un point de vue pharmacocinétique aux comprimés enrobés administrés 4 fois par jour, à doses journalières égales. Tous les paramètres appropriés à l'étude des propriétés pharmacocinétiques des préparations à libération modifiée sont équivalents ou légèrement meilleurs avec les gélules à libération modifiée par rapport aux comprimés : la biodisponibilité est légèrement supérieure, les pics de concentrations sont semblables, les concentrations les plus basses sont considérablement plus élevées et les fluctuations entre les concentrations maximales et minimales sont considérablement réduites. Le pic des concentrations plasmatiques est atteint environ 2 à 3 heures suivant l'administration. Les pics à l'état d'équilibre suite à l'administration de 150 mg 2 fois par jour se situent entre 1,2 et 2,5 mcg/ml, les concentrations minimales sont de 0,2 et 0,9 mcg/ml. Avec une dose journalière de 400 mg, les valeurs correspondantes se situent entre 1,5 et 3 mcg/ml (pic) et 0,3 et 1,2 mcg/ml (vallée). Il n'y a pas d'effet significatif de la nourriture sur la pharmacocinétique de PERSANTINE retard. La demi-vie dominante est de 2,2 à 3 heures. La demi-vie d’élimination terminale est d’approximativement 15 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 70%. Dû à sa haute lipophilie, le dipyridamole est distribué dans de nombreux organes. Le médicament ne traverse quasi pas la barrière hémato-méningée et très peu la barrière placentaire. Des données non cliniques ont montré que le dipyridamole est excrété dans le lait maternel. Le passage dans le lait maternel est faible (± 6%). La liaison aux protéines du dipyridamole est d'environ 97 à 99%, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine. Le dipyridamole est métabolisé dans le foie, par conjugaison à l'acide glycuronique pour former principalement un monoglycuronide. Dans le plasma, environ 80% de la quantité totale restent inchangés, 20% transformés en monoglycuronide après administration orale. L'excrétion rénale du dipyridamole inchangé est négligeable (< 0,5%). L'excrétion urinaire du métabolite glycuronide est faible (< 8%), les métabolites étant principalement excrétés (95%) via la bile dans les fèces, après un cycle entéro-hépatique. Cinétique chez les personnes âgées Les concentrations plasmatiques (déterminées par l'aire sous la courbe) chez les personnes âgées (> 65 ans) sont environ 30 % plus élevées avec PERSANTINE retard que chez les patients jeunes (< 55 ans). La différence provient principalement de la diminution de la clairance; l'absorption semble être semblable. Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques de dipyridamole sont inchangées; celles des glycuronides (pharmacodynamiquement inactifs) sont augmentées. Il ne faut donc pas adapter les doses de PERSANTINE retard tant qu'il n'y a pas d'insuffisance hépatique cliniquement évidente. Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale Comme l'excrétion rénale est très faible (< 8%), on ne doit pas s'attendre à des changements de pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Acide tartrique - Gomme arabique - Povidone - Eudragit - Hypromellose phtalate - Hypromellose - Triacétine - Talc - Diméticone Acide stéarique/palmitique - Oxyde de fer rouge - Oxyde de fer jaune - Dioxyde de titane - Gélatine 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans L'abréviation "EXP." (date d'expiration), reprise sur l'emballage, annonce la date à partir de laquelle la validité du produit n'est plus démontrée (la date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois). 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Gélules "retard" orangées/rouges à 200 mg, à libération modifiée. Boîte de 60 gélules à libération modifiée (en flacon polypropylène avec un bouchon à visser résitant à l’ouverture des enfants et avec un dessicateur); conditionnement clinique en monodoses. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Pas d'exigences particulières. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Avenue Ariane 16 1200 Bruxelles 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE124424 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation: 10.10.1983 Date de dernier renouvellement: 20.10.2009 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 01/2016 Date d’approbation: 03/2016 Classification ATC5 Classe B01AC07 Description SANG ET SYSTEME HEMATOPOIETIQUE ANTITHROMBOTIQUES ANTITHROMBOTIQUES INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, SAUF L'HEPARINE DIPYRIDAMOLE Prix Nom Conditionnement CNK Prix Rb Type Cat. Presc.
