boehringer ingelheim - E

Société pharmaceutique
(BOEHRINGER INGELHEIM)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Persantine retard 200 mg gélules à libération modifiée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une gélule à libération modifiée contient 200 mg de dipyridamole.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération modifiée.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
PERSANTINE est indiqué chez les adultes pour la :
- Prévention des complications thrombo-emboliques chez les porteurs de prothèses valvulaires, en association avec un traitement
anticoagulant par voie orale.
- Prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique chez les patients intolérants à l'aspirine ou chez qui la
prescription d'aspirine est contre-indiquée.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Lorsqu'il est souhaitable d'inhiber l'agrégation plaquettaire, les doses recommandées se situent entre 300 et 450 mg/jour en plusieurs
prises. Dans les cas graves, la dose totale journalière peut être augmentée jusqu'à 600 mg.
Dans la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux, la dose recommandée est d'une gélule à 200 mg deux fois par jour,
habituellement une le matin et une le soir, de préférence au cours du repas.
Les gélules doivent être avalées avec un peu d'eau, sans être mâchées.
Population pédiatrique
Les gélules "retard" ne sont pas indiquées chez l'enfant.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le dipyridamole est un vasodilatateur. On utilisera PERSANTINE avec prudence chez les patients atteints de maladies graves des
artères coronaires, notamment l'angine de poitrine, l'infarctus myocardique récent, une obstruction ventriculaire gauche ou d'une
instabilité hémodynamique (ex. décompensation cardiaque).
Les patients traités régulièrement avec des doses orales de PERSANTINE et qui doivent également recevoir PERSANTINE par voie
i.v. comme alternative à l'épreuve d'effort, devront interrompre l'administration de PERSANTINE par voie orale 24 heures avant
l'administration de PERSANTINE par voie i.v. Dans le cas contraire, la sensibilité du test peut être altérée.
Dans la myasthénie grave, un réajustement thérapeutique peut s'avérer nécessaire en cas de traitement concomitant au dipyridamole
(voir § "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").
Un certain nombre de cas ont été rapportés chez lesquels le dipyridamole non-conjugué s'était incorporé dans les calculs biliaires, à un
taux variable (jusqu'à 70% du poids sec des calculs). Il s'agissait dans tous les cas de patients âgés, présentant une cholangite
ascendante et ayant été traités par le dipyridamole per os pendant un certain nombre d'années. Il n'y a aucune évidence que le
dipyridamole ait été le facteur à l'origine de la formation des calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la dé-glycuronidation
bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs
biliaires.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le dipyridamole augmente les taux plasmatiques et les effets cardiovasculaires de l'adénosine; un ajustement de la dose de celle-ci

devrait être envisagé.
Lorsque le dipyridamole est utilisé en combinaison avec des produits ayant un impact sur la coagulation tels que les anticoagulants
oraux et les antiplaquettaires, le profil de sécurité de ces médicaments doit être suivi.
L'expérience clinique montre que PERSANTINE ne potentialise pas les risques hémorragiques liés à l'utilisation des anticoagulants
oraux et peut dès lors leur être associé sans modification de leur posologie. En cas d'administration concomitante de dipyridamole et de
warfarine, la gravité et la fréquence des saignements n'ont pas été plus importantes que celles observées en cas d'administration de
warfarine seule. Rappelons toutefois que le risque d'hémorragie au cours d'un traitement par les antivitamines K est sensiblement
augmenté lorsque l'on y associe l'acide acétylsalicylique.
PERSANTINE et l'acide acétylsalicylique exercent un effet complémentaire sur la fonction plaquettaire, sans que soit modifié le taux
des effets indésirables spécifiques de ces deux substances et notamment la fréquence des saignements.
Le dipyridamole peut accroître l'effet hypotenseur des antihypertenseurs.
Le dipyridamole peut antagoniser l'effet anticholinestérase des inhibiteurs de la cholinestérase, aggravant potentiellement la myasthénie
grave.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de PERSANTINE chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique
5.3.).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de PERSANTINE pendant la grossesse, principalement pendant le
premier trimestre de grossesse.
Allaitement
Le dipyridamole/metabolites sont excrétés dans le lait maternel, mais à la dose thérapeutique de PERSANTINE, aucun effet chez les
nouveaux-nés/nourrissons allaités n’est attendu.
Fertilité
Aucune étude n’a été réalisée avec PERSANTINE sur la fécondité. Les études précliniques réalisées avec le dipyridamole n’ont pas
montré d’effet néfaste sur la fécondité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude de l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les patients
doivent être informés qu’ils peuvent ressentir, pendant le traitement, des effets indésirables, tels que des étourdissements. Par
conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d’une voiture ou l’utilisation d’une machine. Les patients qui ressentent
un tel effet doivent éviter d’effectuer des tâches potentiellement dangereuses comme conduire ou utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante: Très fréquent (≥ 1/10) ;
fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000); fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables observés aux doses thérapeutiques sont généralement modérés et transitoires. Les effets observés au début du
traitement disparaissent généralement au cours d'un traitement à long terme.
Classe de système d'organe Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique
- thrombocytopénie fréquence non connue
Affections du système immunitaire
- hypersensibilité
- angio-œdème fréquence non connue
fréquence non connue
Affections du système nerveux
- céphalées
- étourdissements
très fréquent
très fréquent
Affections cardiaques
- tachycardie
- angine de poitrine
fréquence non connue
fréquent

Affections vasculaires
- hypotension
- bouffées de chaleur
fréquence non connue
fréquence non connue
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
- bronchospasme peu fréquent
Affections gastro-intestinales
- diarrhée
- nausées
- vomissements
très fréquent
très fréquent
fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- rash
- urticaire
fréquent
fréquence non connue
Affections musculo-squelettiques,
du tissu conjonctif et des os:
- myalgie fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux
procédures
- hémorragie postopératoire
- hémorragie opératoire
fréquence non connue
fréquence non connue
Affections hépato-biliaires:
- incorporation du dipyridamole dans les calculs biliaires (voir
section 4.4)
rare
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue
du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national
de déclaration :
Belgique
Site internet: www.afmps.be
e-mail: adversedrugreactions @fagg-afmps.be
Luxembourg
Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Surdosage
L'expérience d'un surdosage au dipyridamole est limitée, en raison de la rareté des observations.
Symptômes: sensation de chaleur, rougeurs, transpiration, nervosité, sensation de faiblesse, vertiges, plaintes de type angineux,
hypotension et tachycardie.
Traitement: un traitement symptomatique est recommandé.
Une vidange gastrique doit être envisagée.
L'administration de dérivés de xanthines peut inverser les effets hémodynamiques d'un surdosage au dipyridamole.
En raison de sa large distribution dans les tissus et de son élimination principalement hépatique, le dipyridamole n'est guère accessible
aux techniques d'élimination accélérée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Vasodilatateur coronarien et antiagrégant plaquettaire.
Code ATC: B01A C07
Le dipyridamole inhibe, in vitro et in vivo, la captation de l'adénosine dans les érythrocytes, les plaquettes et les cellules endothéliales; le
niveau de l'inhibition atteint 80% à son maximum et est dose-dépendant aux concentrations thérapeutiques (0,5 - 2 mcg/ml).
En conséquence, il se produit une augmentation locale de la concentration d'adénosine qui agit sur le récepteur A2 des plaquettes,
stimulant de cette façon l'adényl cyclase plaquettaire et augmentant ainsi le taux plaquettaire d'AMPc. De cette façon, l'agrégation
plaquettaire induite par divers stimuli tels que le PAF, le collagène et l'ADP est inhibée. Une réduction de l'agrégation plaquettaire
réduit la consommation de plaquettes et tend à la ramener vers un niveau normal. De plus, l'adénosine exerce un effet vasodilatateur, un
des mécanismes par lesquels le dipyridamole induit une vasodilatation.

Le dipyridamole inhibe les phosphodiéstérases (PDE) dans divers tissus. Bien que l'inhibition de la phosphodiéstérase catalysant la
dégradation de l'AMPc soit faible, des doses thérapeutiques peuvent inhiber la phosphodiéstérase catalysant la dégradation du GMPc,
augmentant de ce fait l'accroissement de GMPc induit par l'EDRF (Endothelium-derived relaxing factor ou NO).
Le dipyridamole stimule également la synthèse et la libération de la prostacycline par l'endothélium.
Le dipyridamole diminue la thrombogénicité des structures sous-endothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur,
13-HODE (acide 13-hydroxyoctadecadienique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Cinétique après administration orale
La pharmacocinétique du dipyridamole est linéaire, pour toutes les doses utilisées en thérapeutique.
Les gélules de PERSANTINE à libération modifiée sont formulées en micro-granules. L'association d'acide tartrique permet d'obtenir
des profils d'absorption reproductibles; la libération prolongée est obtenue par une membrane de diffusion pulvérisée sur les micro-
granules.
La formulation "retard" ou "à libération modifiée" se base à la fois sur l'acidification et l'enrobage. Etant donné que la solubilité du
dipyridamole dépend du pH, ce qui prévient sa dissolution dans les parties basses du tractus gastro-intestinal, alors que le principe actif
d'une préparation retard doit encore pouvoir y être libéré, l'addition d'un acide au dipyridamole permet sa dissolution et son absorption
soutenue sur une plus grande fraction du tractus gastro-intestinal. L'enrobage du dipyridamole acidifié, par un film à désintégration
contrôlée (dépendante du pH) et à diffusion programmée, permet de réduire les différences d'absorption dans les diverses parties du
tractus gastro-intestinal (ralentissement proximal, accélération distale). La forme "retard" est constituée d'une gélule contenant plusieurs
centaines de micro-granules calibrés, à vitesses de dissolution diverses. Cette forme retardée et prolongée est à même d'assurer des
taux thérapeutiques pendant de plus longues périodes, d'éviter des "pics" de résorption indésirables et de réduire les variations inter- et
intra-individuelles de résorption.
Il a été montré dans différentes études de cinétique effectuées à l'état d'équilibre que les gélules de PERSANTINE à libération
modifiée, administrées deux fois par jour, sont équivalentes d'un point de vue pharmacocinétique aux comprimés enrobés administrés 4
fois par jour, à doses journalières égales. Tous les paramètres appropriés à l'étude des propriétés pharmacocinétiques des préparations
à libération modifiée sont équivalents ou légèrement meilleurs avec les gélules à libération modifiée par rapport aux comprimés : la
biodisponibilité est légèrement supérieure, les pics de concentrations sont semblables, les concentrations les plus basses sont
considérablement plus élevées et les fluctuations entre les concentrations maximales et minimales sont considérablement réduites.
Le pic des concentrations plasmatiques est atteint environ 2 à 3 heures suivant l'administration. Les pics à l'état d'équilibre suite à
l'administration de 150 mg 2 fois par jour se situent entre 1,2 et 2,5 mcg/ml, les concentrations minimales sont de 0,2 et 0,9 mcg/ml.
Avec une dose journalière de 400 mg, les valeurs correspondantes se situent entre 1,5 et 3 mcg/ml (pic) et 0,3 et 1,2 mcg/ml (vallée).
Il n'y a pas d'effet significatif de la nourriture sur la pharmacocinétique de PERSANTINE retard.
La demi-vie dominante est de 2,2 à 3 heures. La demi-vie d’élimination terminale est d’approximativement 15 heures.
La biodisponibilité absolue est d'environ 70%.
Dû à sa haute lipophilie, le dipyridamole est distribué dans de nombreux organes.
Le médicament ne traverse quasi pas la barrière hémato-méningée et très peu la barrière placentaire. Des données non cliniques ont
montré que le dipyridamole est excrété dans le lait maternel. Le passage dans le lait maternel est faible (± 6%).
La liaison aux protéines du dipyridamole est d'environ 97 à 99%, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine.
Le dipyridamole est métabolisé dans le foie, par conjugaison à l'acide glycuronique pour former principalement un monoglycuronide.
Dans le plasma, environ 80% de la quantité totale restent inchangés, 20% transformés en monoglycuronide après administration orale.
L'excrétion rénale du dipyridamole inchangé est négligeable (< 0,5%). L'excrétion urinaire du métabolite glycuronide est faible (< 8%),
les métabolites étant principalement excrétés (95%) via la bile dans les fèces, après un cycle entéro-hépatique.
Cinétique chez les personnes âgées
Les concentrations plasmatiques (déterminées par l'aire sous la courbe) chez les personnes âgées (> 65 ans) sont environ 30 % plus
élevées avec PERSANTINE retard que chez les patients jeunes (< 55 ans). La différence provient principalement de la diminution de
la clairance; l'absorption semble être semblable.
Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques de dipyridamole sont inchangées; celles des
glycuronides (pharmacodynamiquement inactifs) sont augmentées. Il ne faut donc pas adapter les doses de PERSANTINE retard tant
qu'il n'y a pas d'insuffisance hépatique cliniquement évidente.
Cinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Comme l'excrétion rénale est très faible (< 8%), on ne doit pas s'attendre à des changements de pharmacocinétique chez les patients
atteints d'insuffisance rénale.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,
génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Acide tartrique - Gomme arabique - Povidone - Eudragit - Hypromellose phtalate - Hypromellose - Triacétine - Talc - Diméticone -
Acide stéarique/palmitique - Oxyde de fer rouge - Oxyde de fer jaune - Dioxyde de titane - Gélatine
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
L'abréviation "EXP." (date d'expiration), reprise sur l'emballage, annonce la date à partir de laquelle la validité du produit n'est plus
démontrée (la date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois).
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Gélules "retard" orangées/rouges à 200 mg, à libération modifiée.
Boîte de 60 gélules à libération modifiée (en flacon polypropylène avec un bouchon à visser résitant à l’ouverture des enfants et avec
un dessicateur); conditionnement clinique en monodoses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Avenue Ariane 16
1200 Bruxelles
8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE124424
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 10.10.1983
Date de dernier renouvellement: 20.10.2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
01/2016
Date d’approbation: 03/2016
Classification ATC5
Classe Description
B01AC07 SANG ET SYSTEME HEMATOPOIETIQUE
ANTITHROMBOTIQUES
ANTITHROMBOTIQUES
INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, SAUF L'HEPARINE
DIPYRIDAMOLE
Prix
Nom Conditionnement CNK Prix Rb Type Cat. Presc.