G2, Pr Dolfus Julie Pfeiffer Cours du 14/09/12 de 15h à 16h

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G2, Pr Dolfus Julie Pfeiffer
Cours du 14/09/12 de 15h à 16h Charlotte Poussardin
M1 Physiopathologie
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Les modes de transmission
Il existe différent type de mode de transmission :
 Hérédité monogénique ou Mendélienne (une mutation dans un gène provoque la
maladie) :
- Hérédité autosomique dominante
- Hérédité autosomique récessive
- Hérédité liée à l’X
 Hérédité polygénique : digénisme, triallélisme.
 Hérédité multifactorielle : exemple de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
 Hérédité mitochondriale
Généralités
On trouve 46 chromosomes répartis en 23 paires : 22 paires d’autosomes et une paire de
gonosome ou chromosome sexuel (Les femmes sont XX alors que les hommes sont XY).
Dans chaque paire, un chromosome est hérité du père et un de la mère.
Au niveau des gamètes, c'est-à-dire au niveau des cellules reproductrices, le génome est
haploïde (1/2 des chromosomes) alors que dans la cellule somatique il est diploïde.
Les chromosomes portent des gènes qui constituent l’unité de l’information génétique. Les
gènes ont une assignation bien précise sur le chromosome : ils sont situés au niveau de loci
bien défini.
Les gènes occupant des locus homologues sont appelés des allèles.
Si ces allèles sont identiques, ils sont homozygotes, sinon ils sont hétérozygotes.
Le génotype correspond à la constitution génétique d’un individu.
Le phénotype est l’ensemble des caractères observés en clinique. Il peut être pathologique ou
non et peut parfois être absent à la naissance et apparaître au cours de la vie (ex : maladies
neuro-dégénératives)
La pléiotropie
Certains gènes ne sont exprimés que dans un seul organe (ex : le gène de la rhodopsine est
exprimé au niveau de la rétine uniquement, le gène de l’émail ne s’exprime que dans les dents).
Ainsi, si une mutation survient sur ce gène, les manifestations ne s’exprimeront que dans cet
organe précis.
Mais dans le cas où le gène est exprimé dans plusieurs organes (pléiotropie), on observera des
symptômes qui toucheront tous les organes d’expression du gène. La somme des
manifestations dans ces organes cibles définit un syndrôme.
Exemple : les ciliopathies, ou encore la sclérose tubéreuse de Bourneville où on trouve des
manifestations :
- Cardiaques : tumeurs prénatales qui régresseront puis disparaitront
complètement
- Cérébrales : tuméfactions (SNC)
- Cutanées, rénales

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I. HÉRÉDITÉ MONOGÉNIQUE
A. L’hérédité autosomique dominante
1) Mécanismes
Les gènes impliqués sont situés sur les autosomes. Le caractère est manifeste chez un individu
portant le gène muté à l’état hétérozygote, il a donc un seul allèle muté qui est dominant sur
l’allèle sauvage.
Dans ce mode de transmission, le fait d’avoir 2 allèles mutés est extrêmement rare.
Lorsqu’on établit un arbre généalogique on remarque que :
- plusieurs générations sont atteintes, on parle de transmission verticale
- Les hommes et les femmes sont atteints avec la même fréquence
- la transmission d’un père à son fils signe l’hérédité autosomique et exclut
l’hérédité récessive liée à l’X. Si un homme (XY) atteint a un fils, il lui aura
forcément donné son chromosome Y et donc pas de transmission liée à l’X.
Remarque/rappel : sur un arbre, un homme est représenté par un carré et une femme par un
rond. On colorie le carré ou le rond si l’individu est atteint, s’il est sain on le laisse vide. Une
double barre entre deux individus représente une consanguinité.
Un sujet porteur d’un allèle dominant a 50% de risque de transmettre l’affection à sa
descendance, quel que soit le sexe de l’enfant.
Explication : un individu atteint a la moitié de ses gamètes mutés. Lorsqu’il aura des enfants il
donnera soit son chromosome muté soit son chromosome sain (donc 1 chance sur 2)
Exemple de maladie : maladie de Marfan, chorée de Huntington…
2) La pénétrance
C’est la probabilité qu’un gène puisse avoir une expression phénotypique.
On peut parfois observer un « saut de génération » : l’individu est porteur de la mutation mais il
ne présente pas de signes cliniques. Cependant, il aura la possibilité de transmettre la mutation
à sa descendance qui cette fois présentera les manifestations cliniques de la maladie.
 Si la fréquence d’expression du phénotype est inférieure à 100% : la pénétrance est dite
« réduite ».
On dit que la pénétrance est de 80% si l’individu porteur de la mutation a 80% de risque d’être
malade.
3) Expressivité
C’est le degré d’intensité des manifestations morbides en rapport avec un trait héréditaire
autosomique dominant. La variabilité d’expressivité : manifestation d’un phénotype variable
chez des individus ayant le même génotype. C’est-à-dire que pour une même maladie, les
manifestations peuvent être variables d’un individu à l’autre.
Cette variabilité peut être observée au sein d’une même famille (intra-familiale) ou entre des

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familles différentes (inter-familiale). Elle peut s’exprimer par l’âge d’apparition des signes
cliniques, leur gravité ou encore leur répartition.
C’est un véritable problème en conseil génétique car la variabilité d’expressivité peut engendrer
des difficultés cliniques notamment en termes de diagnostic pré-natal.
Exemple : la neurofibromatose de type 1 (dite de Von Recklinghausen)
L’affection peut se manifester par des taches café au lait à la naissance dont le nombre
augmente progressivement (disgrâcieux mais pas nocif), mais aussi par des neurofibromes, des
tumeurs au niveau des gaines de nerfs… Selon les patients les signes cliniques exprimés
seront soit de faible gravité (taches café au lait) ou de gravité beaucoup plus importante
(nodules cutanés, gliomes autour des nerfs optiques)
4) Mutation récente ou néo-mutation et mosaïque germinale
C’est lorsqu’un sujet présente une mutation alors que ses deux parents ne la possède pas.
Ce phénomène est expliqué d’une part par la néo-mutation et d’autre part par la mosaïque
germinale
La néo-mutation est une mutation qui survient de novo au niveau d’un gène et est responsable
de la maladie. C’est au niveau d’un des gamètes d’un des deux parents, très précocement, que
va apparaitre la mutation et provoquer ainsi le déclenchement de la maladie héréditaire dans la
famille. Le sujet atteint présentera alors un risque de transmission à sa descendance.
Pour certaines pathologies, l’âge paternel élevé pourrait être un facteur de risque pour
l’apparition de néo-mutation.
Exemple : l’achondroplasie due à une mutation de FGFR3.
Autre situation où un enfant est atteint mais ses parents sont sains et ne présentent pas la
mutation. Suite à une deuxième grossesse le nouveau-né est également atteint. Pourquoi ?
Ceci s’explique par le fait qu’un des parents, au niveau de ses gamètes, possède une double
population de cellules germinales : une population mutée et une non-mutée, bien qu’il n’exprime
pas lui-même la maladie.
Le parent porteur de cette mosaïque peut alors transmettre l’affection à sa descendance, on a
un risque de récurrence de la transmission contrairement à la néo-mutation qui est un risque
ponctuel et rare.
Le risque de récurrence dépend du nombre de cellules mutées.
5) Anticipation
Quand on observe des arbres généalogiques on peut voir un phénomène d’anticipation, c’est-à-
dire que plus on descend dans les générations plus la maladie apparait précocement.
Exemple : maladie de Steinert (mutation par mécanisme de triplet) où la mère présente très peu
de signes cliniques mais son enfant est très gravement atteint dès son plus jeune âge
(hypotonique, très atteint sur le plan neurologique etc.)
En conclusion, la transmission autosomique dominante présente des particularités. Un sujet
atteint a en général un parent atteint, sauf en cas de :
- Néo-mutation germinale

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- Mosaïque germinale
- Expressivité non-révélée ou très faible et qui n’est pas détectée.
- Saut d’une génération due à une pénétrance incomplète
B. La transmission autosomique récessive
1) Mécanismes
L’allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l’allèle sauvage.
Un individu hétérozygote ne sera donc pas malade car l’allèle sauvage (sain) prendra le dessus
sur l’allèle récessif muté. Contrairement à la transmission autosomique dominante, les
homozygotes seront malades.
Comme précédemment, les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence.
Les 2 parents sont sains à condition qu’ils soient hétérozygotes.
Lorsqu’on établit un arbre généalogique on remarque :
- L’hérédité est dite horizontale car une seule génération est atteinte
- Parfois un excès d’unions consanguines chez les parents de sujets atteints
Exemple : la mucoviscidose. Les parents sont hétérozygotes. Dans leur descendance, 3/4 des
enfants seront sains et 1/4 sera malade. Cependant, seul ¼ des enfants sera homozygote sain.
Le risque pour le couple est donc de 25%.
2) La pseudodominance et consanguinité
Ce piège peut arriver lors d’une consultation : en établissant un arbre généalogique, on a
l’impression que la transmission est dominante car plusieurs générations sont atteintes. Sauf
qu’en réalité, on constate qu’il y a plusieurs mariages consanguins qui donnent une fausse
impression de dominance.
Les maladies autosomiques récessives sont nombreuses : la mucoviscidose, la drépanocytose,
les maladies du métabolisme, etc.
La consanguinité se définit par l’union de 2 sujets apparentés ayant au moins 1 ancêtre
commun qui a transmis l’allèle muté. Le risque pour le couple d’avoir un enfant homozygote est
donc plus important. On peut d’ailleurs calculer le coefficient de consanguinité pour déterminer
des risques statistiques.
3) L’hétérogénéité génétique
Ce sujet concerne tous les modes de transmission mais particulièrement l’autosomique
récessive.
 L’hétérogénéité allélique ou intra-locus :
Pour un même gène, il peut exister différentes variantes en raison des mutations.
Exemple : le gène CFTR de la mucoviscidose qui comporte plus de 1000 mutations.
Un individu atteint peut ainsi avoir hérité de 2 mutations sur le même gène : 1 chromosome
comportant une certaine mutation sur le gène responsable de sa maladie hérité du père et un

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autre chromosome muté sur le même gène, mais d’une autre mutation, de la part de sa mère.
 On parle d’hétérozygote composite
 L’hétérogénéité génétique ou interlocus :
Notion capitale pour le diagnostique moléculaire et le conseil génétique !
Cette fois-ci, la mutation n’est pas sur le même gène chez le père et chez la mère.
Le phénotype clinique est identique (par exemple une pathologie comme la rétinopathie
pigmentaire) alors que la mutation a eu lieu dans des gènes différents, sur des chromosomes
différents.
Mise en situation 1 : imaginons 2 parents tous les 2 atteints d’une même pathologie et tous les
2 mutés sur le même gène (donc sur le même chromosome). Le risque pour l’enfant est donc
tout simplement de 100% : l’enfant sera atteint de la pathologie comme ses parents car il
recevra de toute façon 2 chromosomes porteurs de la mutation.
Mise en situation 2 : imaginons désormais 2 parents, toujours atteints d’une même pathologie
MAIS mutés sur des gènes (et des chromosomes) différents. Chaque parent va donner un allèle
muté, l’enfant sera donc 2 fois hétérozygote pour les 2 gènes (1 allèle sauvage + 1 allèle muté
de chacun des parents). Or la transmission de cette maladie est autosomique récessive, donc
l’enfant sera sain. Le risque de transmettre la pathologie à l’enfant est ainsi de 0%.
C. L’hérédité liée au chromosome X
1) Hérédité récessive liée à l’X
 Mécanisme
C’est la plus classique. L’allèle morbide se comporte comme un caractère récessif.
Les femmes hétérozygotes ne sont pas malades mais elles peuvent tout de même transmettre
la maladie : elles sont alors appelées « conductrices » de l’affection.
Sur les arbres généalogiques, on les représente par un rond avec un point au milieu.
Les sujets masculins sont physiologiquement hémizygotes.
Lorsqu’on établit un arbre généalogique on remarque que :
- Dans l’hérédité liée à l’X, il n’y a jamais de transmission père-fils. En effet,
si le père est porteur d’une affection récessive liée à l’X et qu’il a un fils, il lui
aura forcément donné son chromosome Y. Par contre, si ce monsieur a des
filles, il leur donnera forcément son chromosome X muté donc les filles seront
toutes conductrices.
- Seuls les garçons sont atteints
- Les lignées atteintes sont uniquement du côté maternel
- Les néomutations sont tout à fait possibles
- Il y a un fort risque de récurrence
Exemples de pathologie : l’hémophilie, la dystrophie de Duchenne, le daltonisme.
 L’inactivation de l’X
Les femmes sont XX et les hommes sont XY ; la nature a inventé un système pour éteindre un