Cymevene IV, INN: ganciclovir

ANNEXE I
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LE DOSAGE DES
MEDICAMENTS, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES TITULAIRES DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DANS LES ETATS MEMBRES
1
État membre
UE/EEE
Autriche
Belgique
Bulgarie
Croatie
Chypre
République
tchèque
Danemark
Titulaire de
l'autorisation de mise sur
le marché
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
1211 Vienna
Austria
N.V. Roche S.A.
Rue Dante 75
B-1070 Brussels
Belgium
Roche Bulgaria EOOD
16, Byalo pole Str.
1618 Sofia,
Bulgaria
Roche d.o.o.
Ulica grada Vukovara
269a
10 000 Zagreb
Croatia
G. A. Stamatis & Co. Ltd.
27, Andreas Araouzos
P.O. Box 21305
1506 Nicosia
Cyprus
Roche s.r.o.
Dukelských hrdinů
567/52,
170 00 Praha 7
Czech Republic
Roche A/S
Industriholmen 59
2650 Hvidovre
Denmark
Nom de fantaisie
Dosage
Forme pharmaceutique
Voie
d’administration
Contenu
(Concentration)
Cymevene "Roche"
500 mg Trockensubstanz zur
Infusionsbereitung
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
500mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Симевен 500 mg прах 500 mg
за инфузионен
разтвор
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene 500 mg
prašak za otopinu za
infuziju
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
2
État membre
UE/EEE
Estonie
Finlande
France
Allemagne
Grèce
Hongrie
Islande
Titulaire de
l'autorisation de mise sur
le marché
Roche Eesti OÜ
Lõõtsa 2,
11415 Tallinn,
Estonia
Roche Oy
Klovinpellontie 3
P.O. Box 12
02181 Espoo
Finland
Roche
30, cours de l'Ile Seguin
92650 Boulogne
Billancourt Cedex
France
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Germany
Roche Hellas A.E.
4, Alamanas & Delfon str.
151 25 Maroussi
Greece
Roche (Hungary) Ltd.
Edison str 1.
Budaörs H-2040
Hungary
Roche A/S
Industriholmen 59
2650 Hvidovre
Denmark
Nom de fantaisie
Dosage
Forme pharmaceutique
Cymevene
500mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
CYMEVAN 500 mg, 500 mg
lyophilisat pour usage
parentéral (perfusion)
Lyophilisat pour usage
parentéral (perfusion)
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymeven® i. v.
500 mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
3
Voie
d’administration
Contenu
(Concentration)
État membre
UE/EEE
Irlande
Italie
Lituanie
Luxembourg
Pays-Bas
Norvège
Pologne
Titulaire de
l'autorisation de mise sur
le marché
Roche Products Limited,
6 Falcon Way, Shire Park,
Welwyn Garden City,
AL7 1TW,
United Kingdom
Roche S.p.A.,
Piazza Durante 11
Milan
Italy
UAB “Roche Lietuva”
J.Jasinskio str. 16B
LT-03163 Vilnius
Lithuania
N.V. Roche S.A.
Rue Dante 75
B-1070 Brussels
Belgium
Roche Nederland B.V.
Beneluxlaan 2a
3446 GR Woerden
The Netherlands
Roche Norge AS
Brynsengfaret 6B
Postboks 6610 Etterstad
0607 Oslo
Norway
Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 39 B
02-672 Warsaw,
Poland
Nom de fantaisie
Dosage
Forme pharmaceutique
Cymevene 500 mg
Powder for
Concentrate for
Solution for Infusion
500 mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
Citovirax
500 mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution à diluer Voie intraveineuse
pour perfusion
50 mg/ml
4
Voie
d’administration
Contenu
(Concentration)
État membre
UE/EEE
Portugal
Roumanie
Slovaquie
Espagne
Suède
Royaume-Uni
Titulaire de
l'autorisation de mise sur
le marché
Roche Farmacêutica
Química, Lda.
Estrada Nacional 249-1
2720-413 Amadora
Portugal
Roche România SRL
Piata Presei Libere , Nr. 35, Clădirea City Gate Turnul de Sud, Etajele 4A,
5 şi 6, Sector 1, Bucureşti,
România
Roche Slovensko s.r.o.
Cintorínska 3/A
Bratislava 811 08
Slovak Republic
Roche Farma, S.A.
Eucalipto nº 33,
28016 Madrid
Spain
Roche AB
Liljeholmsstranden 5
Box 47327
100 74 Stockholm
Sweden
Roche Products Limited,
6 Falcon Way, Shire Park,
Welwyn Garden City,
AL7 1TW,
United Kingdom
Nom de fantaisie
Dosage
Forme pharmaceutique
Voie
d’administration
Contenu
(Concentration)
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene 500 mg
pulbere pentru soluţie
perfuzabilă
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene 500 mg
polvo para solución
para perfusión
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene
500 mg
Poudre pour solution pour
perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Poudre pour perfusion
Voie intraveineuse
50 mg/ml
Cymevene powder for 500 mg
infusion
5
Annexe II
Conclusions scientifiques et motifs de modification des termes de
l’autorisation de mise sur le marché
6
Conclusions scientifiques
Résumé général de l'évaluation scientifique de Cymevene i.v. et noms associés (voir
Annexe I)
Le 15 septembre 2014, la Commission européenne, au nom de tous les titulaires d’autorisation sur
le marché, a soumis à l’Agence européenne des médicaments une saisine au titre de l’article 30 de
la directive 2001/83/CE en vue de l’harmonisation du résumé national des caractéristiques du
produit, de l’étiquetage et de la notice du médicament Cymevene i.v. et noms associés, dont le
titulaire de l’AMM est F. Hoffman – La Roche Ltd. La procédure de saisine a été engagée lors de la
réunion de décembre 2014.
Cymevene i.v. a tout d’abord été autorisé au Royaume-Uni le 15 juin 1988, sa date de naissance
internationale (IBD). Il a ensuite été approuvé dans la plupart des pays européens. Cymevene i.v.
est autorisé dans tous les États membres de l’UE, sauf en Lettonie, à Malte et en Slovénie.
Cymevene i.v. contient du ganciclovir, un analogue synthétique de la 2’-déoxyguanosine qui
empêche la réplication des virus herpès. Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus
humain (CMVH), le virus de l'herpès simplex types 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), l'herpès virus humain
types 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle et du
zona (VZV) et le virus de l'hépatite B.
Cymevene i.v. est administré par voie parentérale, par perfusion intraveineuse pendant 1 heure.
Ce médicament se présente en flacons de 10 ml, sous la forme d’une poudre pour solution à diluer
pour perfusion. Seul un dosage de 500 mg est disponible.
Résumé des caractéristiques du produit (RCP)
Rubrique 4.1. - Indications thérapeutiques
Le titulaire de l’AMM a produit des documents à l’appui des indications thérapeutiques et de la
prévention de la maladie à CMV.
S’agissant du traitement chez les adultes, les études ont été menées par le titulaire de l’AMM sur
des patients atteints du SIDA. Dix études cliniques ont été réalisées de 1986 à 1996 sur des
patients atteints du SIDA. La majorité d’entre elles étaient des études ouvertes et contrôlées. Dans
la plupart de ces études, l’efficacité du ganciclovir dans le traitement de la rétinite à CMV chez les
patients atteints du SIDA a été évaluée après administration de doses de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg,
6 mg/kg en intraveineuse deux fois par semaine pendant 2 semaines (traitement d’induction) puis
de doses d’entretien de 5 mg/kg ou 6 mg/kg. Les résultats de ces études ont montré un effet
bénéfique sur l’évolution de la maladie, la récurrence des infections à CMV et l’incidence de la
maladie.
Les directives recommandent le traitement de la maladie à CMV chez les receveurs d’une greffe de
cellules souches et d’une greffe d’un organe solide; les données à l’appui de l’indication proposée
sont disponibles dans les publications.
Aucune étude sur le traitement du CMV chez les receveurs d’une greffe de cellules souches n’a été
parrainée par le titulaire de l’AMM. Diverses directives en matière de traitement clinique conseillent
un traitement et une prévention appropriés de la maladie à CMV chez les receveurs d’une greffe de
cellules souches. Un examen non systématique du diagnostic, de la prévention et du traitement de
la maladie à CMV chez des receveurs d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques a été
réalisé. Chez des receveurs d’une greffe allogène de cellules souches hématopoïétiques, l’examen a
conclu que la maladie à CMV devait être traitée par des agents antiviraux comme le ganciclovir ou
7
le foscarnet avec un traitement d’induction de 2 à 3 semaines, suivi d’un traitement d’entretien de
3 à 4 semaines.
Le titulaire de l’AMM n’a parrainé aucune étude sur le traitement du CMV chez des patients
oncologiques. Les directives en matière de traitement 1 recommandent l’utilisation du ganciclovir
pour la prophylaxie anti-CMV chez les receveurs d’une greffe allogène de cellules souches et chez
les patients recevant de l’alemtuzumab.
Si aucune étude sur le traitement du CMV chez les receveurs d’une greffe de cellules souches n’a
été parrainée par le titulaire de l’AMM, diverses directives en matière de traitement clinique
préconisent un traitement et une prévention appropriés de la maladie à CMV pour ces patients.
En ce qui concerne la prévention de la maladie à CMV, le ganciclovir est indiqué uniquement pour
les individus transplantés et les patients suivant une chimiothérapie. Les études cliniques
n’incluaient que des patients présentant une hématopathie maligne. Le titulaire de l’AMM indique
que d’autres patients cancéreux suivant une chimiothérapie ne nécessitent pas régulièrement de
prophylaxie anti-CMV mais que certains patients à risque élevé, les patients asiatiques par
exemple, notamment ceux recevant du rituximab ou une chimiothérapie hyper-CVAD, peuvent en
bénéficier.
Chez les patients atteints du SIDA, la prévention de la maladie à CMV n’est plus recommandée car
le traitement antirétroviral hautement actif (TARHA) a réduit le risque de maladie à CMV chez ces
patients. Avant l’introduction du TARHA, près de 30 % des patients atteints du SIDA ont présenté
une rétinite à CMV, rendant la prophylaxie anti-CMV nécessaire.
Le titulaire de l’AMM n’a pas mené d’études officielles sur les patients pédiatriques. L’indication
thérapeutique (et la posologie) modifiée(s) pour les adolescents à partir de 12 ans se fonde(nt) sur
des études consacrées au ganciclovir non parrainées par le titulaire de l’AMM ainsi que sur les
directives thérapeutiques 2. Dans les études sur le ganciclovir, les critères d’inclusion relatifs à l’âge
des patients éligibles varient. Certaines études sont menées principalement sur des adultes mais
incluent également des enfants. Si les données disponibles sont rares, la conclusion sur le rapport
bénéfice/risque et la posologie peut, de l’avis du CHMP, être extrapolée aux adolescents de 12 ans
et plus du fait de la nature très grave de la maladie pour laquelle ce produit est indiqué.
L’utilisation de ganciclovir chez les patients pédiatriques transplantés et les patients pédiatriques
atteints du SIDA/VIH est recommandée dans les directives thérapeutiques officielles actuelles. La
sécurité et l’efficacité du ganciclovir n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.
D’autres données sur cette population doivent être communiquées dans le futur via la procédure
réglementaire appropriée.
Le CHMP, après évaluation de toutes les données actuellement disponibles, a conclu que l’indication
thérapeutique harmonisée pour Cymevene i.v. devait être modifiée comme suit:
Cymevene est indiqué chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans pour:
-
le traitement de la maladie à cytomégalovirus (CMV) chez les patients immunodéprimés;
la prévention de la maladie à CMV chez les patients présentant une immunosuppression
induite par les médicaments (par exemple, suite à la greffe d’un organe ou d’une chimiothérapie
anticancéreuse).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée
des agents antiviraux.
Rubrique 4.2 - Posologie et mode d’administration
1
2
https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/oi_guidelines_pediatrics.pdf
Department of Health and Human Services. Panel on Opportunistic Infections in HIV-exposed and HIV-Infected Children (Ministère
américain de la santé et des services sociaux. Groupe chargé des infections opportunistes chez les enfants exposés au VIH et infectés par
le VIH). 2013 [citation avril 2014].
8
Les informations harmonisées relatives à la posologie ont été présentées par le titulaire de l’AMM
par indication (c.-à-d. dosage standard pour le traitement de la maladie à CMV chez les adultes et
les adolescents à partir de 12 ans présentant une fonction rénale normale et dosage standard pour
la prévention de la maladie à CMV chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans présentant
une fonction rénale normale en utilisant une prophylaxie ou un traitement préventif).
Des instructions particulières sur le dosage pour les patients atteints d’une insuffisance rénale, les
patients plus âgés et les patients pédiatriques ont été fournies. Les recommandations de dosage
formulées par le titulaire de l’AMM sont conformes aux indications. Cymevene est indiqué chez les
adultes et les adolescents à partir de 12 ans. Les études cliniques, les données
pharmacodynamiques et les directives en matière de traitement sont produites à l’appui de
l’utilisation de la même posologie chez les adultes et les adolescents aux fins du traitement et de la
prévention de la maladie à CMV.
Cymevene doit uniquement être administré par perfusion intraveineuse pendant 1 heure. Le pH
élevé du ganciclovir peut entraîner une grave irritation des tissus en cas d’administration du
produit par injection intramusculaire ou sous-cutanée, et la toxicité peut être accrue en cas
d’administration intraveineuse rapide. Des mises en garde relatives à la nécessité d’administrer
Cymevene par perfusion intraveineuse pendant 1 heure et les risques associés à l’administration
par d’autres voies ou aux vitesses de perfusion ont été fournies. Par ailleurs, la formulation des
précautions relatives à la manipulation du produit a été harmonisée.
Section 4.3 – Contre-indications
Aucune divergence majeure n’a été observée entre les formulations existantes dans les différents
États membres. Enfin, deux contre-indications ont été ajoutées à cette rubrique concernant
l’hypersensibilité croisée et l’allaitement.
Section 4.6 – Fertilité, grossesse et allaitement
Les informations relatives à la grossesse et à l’allaitement divergent dans les divers États
membres. Le CHMP a convenu d’une formulation commune.
L’innocuité du ganciclovir utilisé chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Cependant, le
ganciclovir se diffuse aisément dans le placenta humain. Lors d’études sur les animaux, le
ganciclovir a été associé à une reprotoxicité et une tératogénicité. En conséquence, le ganciclovir
ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf si la nécessité clinique d’un traitement de
ces femmes l’emporte sur le risque tératogène potentiel pour le fœtus.
Le passage du ganciclovir dans le lait maternel n’a pas été établi; toutefois, l’éventualité d’une
excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le
nourrisson allaité, ne peut être écartée. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le
traitement par ganciclovir.
Rubrique 4.8 – Événements indésirables
Les données sur l’innocuité et l’efficacité issues des études sur le valganciclovir menées sur des
enfants ont également été présentées comme étant pertinentes pour attester de l’innocuité et de
l’efficacité du ganciclovir (l’utilisation clinique du valganciclovir, le promédicament du ganciclovir, a
été autorisée dans l’UE chez les patients pédiatriques ayant reçu une greffe d’organe solide afin de
prévenir la maladie à CMV). Ces ajouts aux informations de sécurité ont été jugés pertinents et ont
été acceptés par le CHMP.
9
Étiquetage
L’étiquetage a été examiné au cours de cette procédure et des modifications ont été apportées,
principalement à des fins d’harmonisation avec le modèle QRD.
Notice
Suite aux modifications apportées au RCP, la notice a été modifiée. La formulation finale de la
notice a été convenue par le CHMP.
QUALITÉ - MODULE 3
Le titulaire de l’AMM a présenté une proposition d’harmonisation du module de qualité.
Le CHMP a adopté un Module 3 harmonisé, sur la base de l’examen des données.
Motifs de modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
En conclusion, sur la base de l’évaluation de la proposition et des réponses fournies par le titulaire
de l’AMM et à la suite des discussions menées en son sein, le CHMP a adopté des ensembles de
documents harmonisés d’information sur le produit pour Cymevene i.v. et noms associés.
Considérant ce qui suit:
•
le comité a examiné la saisine formée au titre de l’article 30 de la directive 2001/83/CE;
•
la saisine visait à l’harmonisation du résumé des caractéristiques du produit, de
l’étiquetage et de la notice;
•
le résumé des caractéristiques du produit, l’étiquetage et la notice proposés par les
titulaires d’autorisation de mise sur le marché ont été examinés sur la base de la
documentation fournie et des discussions scientifiques tenues au sein du comité;
le CHMP a estimé que le rapport bénéfice/risque de Cymevene i.v. et noms associés est favorable.
Le CHMP a rendu un avis favorable et a recommandé la modification des termes des autorisations
de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l’étiquetage et la
notice figurent à l’annexe III de l’avis du CHMP pour Cymevene i.v. et noms associés (voir
annexe I).
10
ANNEXE III
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE
Note:
Ce Résumé des Caractéristiques du Produit, étiquetage et notice est la version applicable au moment
de la décision de la Commission.
Les autorités compétentes de l’état membre, en lien avec l’état membre de référence, pourront mettre à
jour si nécessaire l’information produit, conformément à la procédure prévue au Chapitre 4 du Titre 3
de la Directive 2001/83/EC.
11
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE
12
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
13
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Cymevene et noms associés (voir Annexe I) 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
[Voir annexe I - A compléter au niveau national]
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 500 mg de ganciclovir (sous forme de ganciclovir sodique).
Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, chaque ml contient 50 mg de
ganciclovir.
Excipient(s) à effet notoire : environ 43 mg (2 mEq) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Lyophilisat blanc à blanc cassé.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Cymevene est indiqué chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans pour :
-
le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patients immunodéprimés
-
la prévention des infections à CMV chez les patients présentant une immunosuppression
induite par un traitement médicamenteux (par exemple à la suite d’une greffe d’organe ou
d’une chimiothérapie anticancéreuse).
Il convient de prendre en compte les recommandations officielles sur l’utilisation appropriée des
agents antiviraux.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Traitement des infections à CMV chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans ayant une
fonction rénale normale
- Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 12
heures pendant 14 à 21 jours.
- Traitement d’entretien : un traitement d’entretien peut être administré aux patients immunodéprimés
exposés à un risque de rechute. 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure une fois
par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg administrés une fois par jour 5 jours par semaine. La durée
du traitement d’entretien doit être déterminée au cas par cas en tenant compte des recommandations
thérapeutiques locales.
- Traitement d’une progression de la maladie : Le traitement peut être réadministré à la posologie
indiquée pour le traitement d’induction chez tout patient dont l’infection à CMV progresse sous
traitement d’entretien ou suite à l’arrêt du traitement par ganciclovir.
14
Prophylaxie ou traitement pré-emptif des infections à CMV chez les adultes et les adolescents à partir
de 12 ans ayant une fonction rénale normale
- Prophylaxie :
5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une
fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement prophylactique doit être déterminée selon le
risque d’infection à CMV en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.
- Traitement pré-emptif :
Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 12
heures pendant 7 à 14 jours.
Traitement d’entretien : 5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par
semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement d’entretien doit être
déterminée selon le risque d’infection à CMV ; les recommandations thérapeutiques locales doivent
être consultées.
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, la dose de ganciclovir doit être modifiée selon la clairance de la
créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir les rubriques 4.4 et 5.2).
Modifications posologiques chez les patients insuffisants rénaux :
ClCr
>70 mL/min
50-69 mL/min
25-49 mL/min
10-24 mL/min
<10 mL/min
Dose d’induction
5,0 mg/kg toutes les 12h
2,5 mg/kg toutes les 12h
2,5 mg/kg/jour
1,25 mg/kg/jour
1,25 mg/kg 3x/sem après l’hémodialyse
Dose d’entretien
5,0 mg/kg/jour
2,5 mg/kg/jour
1,25 mg/kg/jour
0,625 mg/kg/jour
0,625 mg/kg 3x/sem après l’hémodialyse
Une estimation de la clairance de la créatinine peut être calculée à partir de la créatininémie en
utilisant la formule suivante :
Pour un homme : (140 – âge [années]) x (poids corporel [kg])
72 x (0,011 x créatininémie [micromole/l])
Pour une femme : 0,85 x valeur pour un homme
La créatininémie ou la clairance estimée de la créatinine doit être surveillée car des modifications de
posologie sont recommandées chez les patients insuffisants rénaux.
Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie ou pancytopénie sévère
Voir rubrique 4.4 avant l’initiation du traitement.
Si la numération sanguine diminue significativement au cours du traitement par ganciclovir, un
traitement par facteurs de croissance hématopoïétique et/ou l’arrêt de l’administration du ganciclovir
doivent être envisagés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Patients âgés
Aucune étude de l’efficacité ou de la sécurité d’emploi du ganciclovir chez les patients âgés n’a été
menée. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge, le ganciclovir doit être administré aux
patients âgés avec une attention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
15
Les informations sur la sécurité et l’efficacité du ganciclovir chez enfants de moins de 12 ans, y
compris les nouveau-nés, sont limitées (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les données actuellement
disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie
ne peut être donnée. Les recommandations thérapeutiques doivent être consultées.
Mode d’administration
Attention :
Le ganciclovir doit être administré par perfusion intraveineuse d’une heure à une concentration ne
dépassant pas 10 mg/mL. Ne pas administrer par injection intraveineuse rapide ou en bolus, car les
concentrations plasmatiques excessives qui en résulteraient peuvent augmenter la toxicité du
ganciclovir.
Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car cela peut provoquer une
irritation tissulaire sévère due au pH élevé (~11) de la solution de ganciclovir (voir rubrique 4.8).
Ne pas dépasser la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusion recommandées.
Cymevene est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Après reconstitution, Cymevene est
une solution incolore à légèrement jaunâtre pratiquement dépourvue de particules visibles.
La perfusion doit être administrée dans une veine dont le débit sanguin est adéquat, de préférence au
moyen d’une canule en plastique.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique
6.6.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :
Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, des
précautions doivent être prises lors de sa manipulation (voir rubrique 6.6)
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, au valganciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypersensibilité croisée
En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l’aciclovir et du
penciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Cymevene doit
donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’aciclovir
ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).
Mutagenèse, tératogenèse, cancérogenèse, fertilité et contraception
Avant l’instauration du traitement par ganciclovir, les patients doivent être avertis des risques
potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène,
tératogène, aspermatogène et cancérogène et a altéré la fertilité. Il est probable que le ganciclovir
induise une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse (voir les rubriques 4.6, 4.8 et
5.3).
Le ganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez
l’Homme, avec un risque d’induire des malformations congénitales et des cancers. Les femmes en âge
16
de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Il faut conseiller aux hommes
d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement et pendant au moins 90 jours
après le traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse
(voir les rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).
Ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulier chez l’enfant en raison du risque
potentiel d’effets cancérogènes à long terme et de toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les
bénéfices du traitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifier les risques
encourus (voir rubrique 4.2). Se référer aux recommandations thérapeutiques.
Myélosuppression
Cymevene doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante ou
des antécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une
radiothérapie.
Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et de
dépression médullaire ont été observés chez des patients traités par ganciclovir. Le traitement ne doit
pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles est inférieure à 500 cellules/µl ou si
la numération plaquettaire est inférieure à 25 000 cellules/µl ou si l’hémoglobinémie est inférieure à
8 g/dl (voir les rubriques 4.2 et 4.8).
Il est recommandé de surveiller la numération-formule sanguine complète, avec numération
plaquettaire, durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire
chez les patients insuffisants rénaux. Durant les 14 premiers jours d’administration, il est recommandé
de surveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formule leucocytaire) tous les deux
jours ; cette surveillance doit être quotidienne chez les patients dont la numération des polynucléaires
neutrophiles est initialement basse (< 1 000 polynucléaires neutrophiles/µl), chez ceux ayant présentés
une leucopénie au cours d’un traitement précédent par une autre substance myélotoxique et chez les
patients insuffisants rénaux.
Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie
sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou
l’interruption du traitement par ganciclovir (voir les rubriques 4.2 et 4.8).
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de toxicité
(particulièrement hématologique). La dose doit être réduite (voir les rubriques 4.2 et 5.2).
Utilisation avec d’autres médicaments
Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par imipénème-cilastatine et ganciclovir.
Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices
attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).
Les patients traités par le ganciclovir et la didanosine, des médicaments dont l’effet myélosuppresseur
est connu ou des médicaments affectant la fonction rénale doivent être étroitement surveillés à la
recherche de signes de toxicité additive (voir rubrique 4.5).
Excipients
Ce médicament contient 2 mmol (43 mg) de sodium par dose de 500 mg. Cette quantité est à prendre
en compte par les patients suivant un régime alimentaire avec apport contrôlé de sodium.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
17
Interactions pharmacocinétiques
Probénécide
L’administration de probénécide avec du ganciclovir par voie orale a entrainé une diminution
statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir et en une augmentation cliniquement
significative de l’exposition. Un tel effet est également attendu durant l’administration concomitante
de ganciclovir intraveineux et de probénécide. Les patients traités par probénécide et Cymevene
doivent donc être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du ganciclovir.
Didanosine
Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmenté en cas
d’administration concomitante de ganciclovir. À des doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une
augmentation de l’ASC de la didanosine allant de 38 % à 67 % a été observée. Aucun effet
cliniquement significatif sur les concentrations du ganciclovir n’a été constaté. Les patients doivent
être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).
Mycophénolate mofétil, stavudine, triméthoprime et zidovudine
Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observée à la suite de l’administration du
ganciclovir en association avec le mycophénolate mofétil, la stavudine, le triméthoprime ou la
zidovudine.
Autres antirétroviraux
Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans la pharmacocinétique du ganciclovir.
Des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs de protéases et les inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont donc pas attendues.
Interactions pharmacodynamiques
Imipénème−cilastatine
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du ganciclovir et de l’imipénèmecilastatine de façon concomitante. Ces médicaments ne doivent pas être administrés de façon
concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).
Autres interactions médicamenteuses potentielles
La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir est administré de façon concomitante avec d’autres
médicaments dont l’effet myélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de la
fonction rénale (tels que dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, doxorubicine,
amphotéricine B, mycophénolate mofétil, triméthoprime/sulfaméthoxazole et hydroxyurée), ainsi
qu’avec les analogues nucléosidiques (dont la zidovudine). Ces médicaments ne doivent donc être
administrés de façon concomitante avec le ganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les
risques encourus (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
18
Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles. Sur
la base de la survenue d’une aspermatogenèse à des expositions au ganciclovir inférieures aux niveaux
thérapeutiques lors des études animales, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la
spermatogenèse humaine de façon temporaire ou permanente (voir rubrique 4.4).
Grossesse
La sécurité d’emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n’a pas été établie. Cependant, le
ganciclovir diffuse facilement à travers le placenta humain. Lors des études chez l’animal, le
ganciclovir a été associé à une toxicité pour la reproduction et à une tératogénicité (voir les rubriques
4.4 et 5.3). Le ganciclovir ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si les bénéfices
attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus.
Contraception chez les hommes et les femmes
En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes susceptibles de
procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients de
sexe masculin doivent être informés de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception mécanique
pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s’il est
certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais la possibilité de son passage dans
le lait provoquant des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue.
L’allaitement doit donc être interrompu durant le traitement par ganciclovir (voir rubrique 4.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ganciclovir peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Chez les patients traités par le ganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents
sont hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie. D’autres effets indésirables
sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Tableau des effets indésirables
Infections et infestations :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Septicémie
Cellulite
Infection du tractus urinaire
Candidoses, y compris buccales.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent (≥ 1/10) :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) :
19
Neutropénie
Anémie
Thrombopénie
Leucopénie
Pancytopénie
Insuffisance médullaire
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Agranulocytose*
Anémie aplasique*
Granulocytopénie*
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Réaction anaphylactique
Diminution de l’appétit
Anorexie
Diminution du poids
Affections psychiatriques :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Dépression
Anxiété
État confusionnel
Troubles de la pensée
Agitation
Troubles psychotiques
Hallucinations*
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Affections du système nerveux :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Céphalées
Insomnie
Dysgueusie (perturbation du goût)
Hypoesthésie
Paresthésies
Neuropathie périphérique
Convulsions
Sensations vertigineuses
Tremblements
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Affections oculaires :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Œdème maculaire
Décollement de la rétine
Corps flottants du vitré
Douleur oculaire
Altération de la vision
Conjonctivite
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) :
Affections cardiaques :
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Affections vasculaires :
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Très fréquent (≥ 1/10) :
Fréquent (>1/100 - <1/10) :
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent (≥ 1/10) :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
20
Douleur auriculaire
Surdité
Troubles du rythme cardiaque
Hypotension
Dyspnée
Toux
Diarrhée
Nausées
Vomissements
Douleurs abdominales
Douleurs abdominales hautes
Constipation
Flatulences
Dysphagie
Dyspepsie
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Distension abdominale
Ulcération buccale
Pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Anomalie de la fonction hépatique
Augmentation de la phosphatase alcaline sérique
Augmentation de l’aspartate aminotransférase
Augmentation de l’alanine aminotransférase
Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Dermatite
Sueurs nocturnes
Prurit
Alopécie
Urticaire
Peau sèche
Éruption cutanée*
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Dorsalgies
Myalgies
Arthralgies
Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Diminution de la clairance de la créatinine
Altération de la fonction rénale
Augmentation de la créatininémie
Hématurie
Insuffisance rénale
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) :
Infertilité masculine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fréquent (>1/100, <1/10) :
Fatigue
Pyrexie
Frissons
Douleur
Douleur thoracique
Malaise
Asthénie
Réaction au site d’injection
Remarque : Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, les effets indésirables associés au valganciclovir
peuvent être attendus avec le ganciclovir. Le ganciclovir oral n’est plus disponible, mais les effets indésirables
rapportés avec son utilisation peuvent être également attendus chez les patients recevant le ganciclovir
intraveineux. Les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral ou avec le valganciclovir
sont donc inclus dans le tableau des effets indésirables.
* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de données post-AMM. Toutes les autres catégories de
fréquence sont basées sur les fréquences rapportées au cours des essais cliniques.
Description de certains effets indésirables
Neutropénie
Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles
avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxième semaine
du traitement d’induction et à la suite de l’administration d’une dose cumulée ≤ 200 mg/kg. La
numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du
médicament ou une réduction de sa dose (voir rubrique 4.4).
Thrombopénie
21
Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération
plaquettaire est initialement basse (< 100 000/ml). Les patients présentant une immunosuppression
iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus
élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique 4.4). Une thrombopénie sévère
peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.
Convulsions
Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par imipénème-cilastatine et ganciclovir
(voir les rubriques 4.4 et 4.5).
Décollement de la rétine
Cet effet indésirable a uniquement été rapporté dans des études chez des patients atteints du SIDA et
traités par Cymevene pour une rétinite à CMV.
Réactions au site d’injection
Des réactions au site d’injection surviennent fréquemment chez les patients traités par ganciclovir.
Cymevene doit être administré comme indiqué dans la rubrique 4.2 afin de réduire le risque
d’irritation tissulaire locale.
Population pédiatrique
Aucune étude sur la sécurité du ganciclovir n’a été menée chez des enfants âgés de moins de 12 ans
mais, sur la base de l’expérience acquise avec le valganciclovir, une prodrogue du ganciclovir, le
profil global de sécurité d’emploi du médicament actif est similaire chez les enfants et les adultes.
Certains effets indésirables tels que la pyrexie et les douleurs abdominales, qui peuvent être
caractéristiques de la population pédiatrique, sont cependant plus fréquents chez les enfants que chez
les adultes. La neutropénie est également plus fréquente chez les patients pédiatriques, mais aucune
corrélation n’a été constatée entre la neutropénie et des effets indésirables infectieux dans la
population pédiatrique.
Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons infectés par le
VIH/atteints de sida ou présentant une infection congénitale à CMV traités par valganciclovir ou
ganciclovir, cependant le profil de sécurité d’emploi semble être conforme au profil de sécurité
d’emploi connu du valganciclovir/ganciclovir.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.
4.9
Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosages en ganciclovir IV, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés lors des essais
cliniques et après la mise sur le marché. La majorité de ces cas n’a été associé à aucun effet
indésirable, ou a été associé à un ou plusieurs des effets indésirables suivants :
- Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie,
neutropénie, granulopénie
- Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique
- Toxicité rénale : aggravation d’une hématurie chez un patient présentant une insuffisance rénale
préexistante, une insuffisance rénale aiguë, une créatininémie élevée.
22
- Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements
- Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions
Prise en charge
Ganciclovir est éliminé par hémodialyse ; l’hémodialyse peut donc être bénéfique en réduisant
l’exposition à la substance active chez les patients étant en surdosage de ganciclovir (voir rubrique
5.2).
Informations complémentaires sur des populations particulières
Insuffisance rénale : un surdosage en ganciclovir pourrait entraîner une augmentation de la toxicité
rénale chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Aucune information spécifique n’est disponible.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe,
nucléosides et nucléotides sauf inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB06.
Mécanisme d’action
Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des
herpès virus tant in vitro qu’in vivo. Les virus humains sensibles incluent le cytomégalovirus humain
(HMCV), les virus herpes-simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpès virus humains 6, 7 et 8
(HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de
l’hépatite B. Les études cliniques ont été limitées à l’évaluation de l’efficacité chez des patients
atteints d’une infection à CMV.
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir
monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une phosphorylation ultérieure sous l’effet de
plusieurs kinases cellulaires produit du ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme
intracellulaire lent. Ce mécanisme a été mis en évidence dans des cellules infectées par HSV et
HCVM, avec des demi-vies respectives de 18 et 6-24 heures après l’élimination du ganciclovir
extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la
phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.
L’activité virostatique du ganciclovir résulte de l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par (1)
inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN
polymérase et (2) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral provoquant l’arrêt de
l’élongation de l’ADN viral ou la limitant très fortement.
Activité antivirale
L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI 50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre
0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,57 µg/ml).
Efficacité clinique et sécurité
Résistance virale
23
La possibilité d’une résistance virale doit être envisagée chez les patients dont la réponse clinique est
médiocre de façon répétée, ou chez qui l’excrétion virale persiste durant le traitement.
Une résistance virale au ganciclovir peut survenir par sélection de mutations au niveau du gène de la
kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène de la
polymérase virale (UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène d’UL97 sont
résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54
sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d’autres antiviraux qui
ciblent également la polymérase virale.
Population pédiatrique
Lors d’une étude prospective, 36 enfants et adolescents sévèrement immunodéprimés âgés de 6 mois à
16 ans infectés par le VIH et le CMV ont été traités par ganciclovir intraveineux à la dose de
5 mg/kg/jour pendant deux jours puis par ganciclovir par voie orale pendant une durée médiane de 32
semaines. Le ganciclovir a été efficace, avec un profil de toxicité similaire à celui observé chez les
patients adultes. Le ganciclovir a été associé à une diminution de la détection du CMV par culture ou
réaction en chaîne par polymérase (PCR). Une neutropénie a été le seul événement indésirable lié au
traitement observé durant l’étude et, bien que l’arrêt du traitement n’ait été nécessaire dans aucun cas,
un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) a dû être administré à 4 patients afin de maintenir la
numération des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 400 cellules/mm3.
Dans une étude rétrospective, 122 patients âgés de 16 jours à 18 ans (âge médian de 2,5 ans) ayant
reçu une transplantation hépatique ont été traités pendant au moins 14 jours par 5 mg/kg de ganciclovir
intraveineux deux fois par jour, puis une surveillance préventive de l’infection à CMV a été effectuée
par PCR. Le risque d’infection à CMV était jugé élevé chez 43 patients et habituel chez 79. Une
infection asymptomatique à CMV a été détectée par PCR chez 34,4 % des patients, et a été plus
fréquente chez les receveurs à risque élevé que chez les receveurs à risque habituel (58,1 % vs 21,8 %,
p = 0,0001). Une infection symptomatique à CMV est apparue chez 12 patients (9,8 % ; 8 à risque
élevé, 4 à risque habituel, p=0,03). Un rejet aigu est apparu chez trois sujets dans les 6 mois suivant la
détection du CMV, mais la détection du CMV a été précédée d’un rejet chez 13 patients. Aucun décès
secondaire à l’infection à CMV n’est survenu. Au total, 38,5 % des patients n’ont reçu aucun
médicament antiviral en dehors de leur prophylaxie postopératoire initiale.
Une analyse rétrospective a comparé la sécurité et l’efficacité du ganciclovir à celles du valganciclovir
chez 92 patients âgés de 7 mois à 18 ans (âge médian : 9 ans) ayant reçu une greffe du rein et/ou du
foie. Tous ces patients ont reçu un traitement par ganciclovir intraveineux 5 mg/kg deux fois par jour
pendant 2 semaines à la suite de la greffe. Les patients traités avant 2004 ont reçu ensuite du
ganciclovir par voie orale à raison de 30 mg/kg/dose jusqu’à 1 g/ trois fois par jour (n=41), tandis que
ceux traités après 2004 ont reçu jusqu’à 900 mg de valganciclovir une fois par jour (n=51).
L’incidence globale de l’infection à CMV a été de 16 % (15/92 patients). Le délai de survenue d’une
infection à CMV a été similaire entre les deux groupes.
Lors d’une étude randomisée et contrôlée, 100 nouveau-nés (âge ≤ 1 mois) présentant une infection
congénitale symptomatique à CMV avec atteinte du SNC ont été traités pendant 6 semaines par
6 mg/kg de ganciclovir intraveineux toutes les 12 heures ou n’ont reçu aucun traitement. Sur les 100
patients inclus, 42 répondaient à tous les critères de l’étude et ont fait l’objet d’évaluations
audiométriques à l’entrée dans l’étude et à 6 mois de suivi. Parmi ces patients, 25 ont reçu du
ganciclovir et 17 n’ont reçu aucun traitement. L’audition s’est améliorée ou est demeurée normale à 6
mois par rapport à l’entrée dans l’étude chez 21 des 25 patients du groupe ganciclovir
comparativement à 10 des 17 patients témoins (respectivement 84 % et 59 % ; p = 0,06). Aucun des
patients du groupe ganciclovir n’a présenté une dégradation de l’audition à 6 mois par rapport à
l’entrée dans l’étude, comparativement à 7 patients témoins (p<0,01). Un an après l’entrée dans
l’étude, l’audition s’était dégradée chez 5/24 patients du groupe ganciclovir et 13/19 patients témoins
(p<0,01). Au cours de l’étude, 29/46 patients du groupe ganciclovir ont présenté une neutropénie,
comparativement à 9/43 patients témoins (p<0,1). Neuf patients sont décédés au cours de l’étude, 3 du
groupe ganciclovir et 6 du groupe témoin. Aucun décès n’a été lié au médicament de l’étude.
24
Lors d’une étude randomisée et contrôlée de phase III, 100 nouveau-nés (âgés de 3 à 33 jours ; âge
médian : 12 jours) présentant une infection congénitale symptomatique sévère à CMV avec atteinte du
SNC ont été traités par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour pendant 6 semaines
(n=48) ou n’ont reçu aucun traitement antiviral (n=52). L’évolution neurodéveloppementale à 6 et 12
mois a été meilleure chez les nourrissons qui avaient été traités par ganciclovir comparé à ceux qui
n’avaient pas reçu de traitement antiviral. Bien que les retards aient été moindres et l’évolution
neurologique ait été plus normale chez les nourrissons ayant reçu le ganciclovir, la plupart d’entre eux
se situaient encore en deçà d’un développement considéré comme normal aux âges de 6 semaines, 6
mois ou 12 mois. La sécurité n’a pas été évaluée dans cette étude.
Une étude rétrospective a évalué l’effet d’un traitement antiviral sur la perte d’audition d’apparition
tardive chez de jeunes enfants ayant présenté une infection congénitale à CMV (âge de 4 à 34 mois ;
âge moyen 10,3 ± 7,8 mois ; âge médian 8 mois). Cette étude a porté sur 21 jeunes enfants dont
l’audition était normale à la naissance, puis s’est dégradée tardivement. Le traitement antiviral a été
l’un des suivants :
- ganciclovir intraveineux 5 mg/kg par jour pendant 6 semaines, suivi d’un traitement par
valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 6 semaines puis une fois par jour jusqu’à l’âge
d’un an, ou
- valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 12 semaines puis une fois par jour pendant 9
mois.
Aucun des enfants n’a nécessité un implant cochléaire, et la perte d’audition s’est améliorée pour 83 %
des oreilles affectées par une perte d’audition à l’entrée dans l’étude. La survenue d’une neutropénie a
été le seul effet indésirable rapporté et l’arrêt du traitement n’a été nécessaire chez aucun patient.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour
le VIH et le CMV, chez des patients atteints de sida et de rétinite à CMV et chez des patients ayant
reçu une greffe d’organe solide.
Distribution
Le volume de distribution du ganciclovir administré par voie intraveineuse est corrélé au poids
corporel. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était compris entre 0,54et 0,87 l/kg. La liaison
aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % pour des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml.
Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien, dans lequel les concentrations observées
étaient de 24 à 67 % des concentrations plasmatiques.
Métabolisme
Le ganciclovir est peu métabolisé.
Élimination
Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire active de ganciclovir sous forme inchangé. Chez les patients dont la fonction rénale est
normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse est retrouvée sous
forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’administration. La clairance systémique
moyenne a été de 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) à 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6) et la clairance
rénale de 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) à 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), correspondant à 90 % à
101 % du ganciclovir administré. La demi-vie a été de 2,73 ± 1,29 (N = 6) à 3,98 ± 1,78 heures (N =
8) chez des sujets sans altération de la fonction rénale.
Linéarité/non-linéarité
25
Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux sont linéaires de 1,6 à 5,0 mg/kg.
Patients insuffisants rénaux
La clairance plasmatique totale du ganciclovir est linéairement corrélée à la clairance de la créatinine.
La clairance systémique moyenne a été de 2,1, 1 et 0,3 ml/min/kg chez des patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie d’élimination est plus longue chez les
patients insuffisants rénaux et, selon l’état de la fonction rénale, est comprise entre 6 et 17 heures
environ (voir rubrique 4.2 pour les modifications de la dose nécessaires chez les patients insuffisants
rénaux).
Créatininémie
(µmol/l)
< 125
125−175
176−350
> 350
Clairance de la créatinine Clairance plasmatique
(ml/min)
totale du ganciclovir
(ml/min)
208
≥ 70
102
50−69
87
25−49
34
10−24
Demi-vie plasmatique
moyenne du ganciclovir
(heures)
3,0
4,8
5,5
11,5
Patients insuffisants rénaux sous hémodialyse
La concentration plasmatique du ganciclovir a diminué d’environ 50 % après une administration
intraveineuse durant une séance d’hémodialyse de 4 heures.
Durant une hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovir a été de 42 à 92 ml/min,
résultant en une demi-vie intra-dialyse de 3,3 à 4,5 heures. La fraction de ganciclovir éliminée durant
une seule séance de dialyse a varié de 50 % à 63 %. Les estimations de l’élimination du ganciclovir
pour une dialyse continue ont été plus basses (4,0-29,6 ml/min), mais ont indiqué une élimination plus
élevée du ganciclovir pendant un intervalle de dose.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux ont été évalués chez des nouveau-nés
âgés de 2 à 49 jours à la suite d’une dose de 4 mg/kg (N = 14) et de 6 mg/kg (N = 13). La C max
moyenne a été de 5,5 ± 6 µg/ml à 4 mg/kg et de 7,0 ± 1,6 µg/ml à 6 mg/kg. Les valeurs moyennes du
volume de distribution à l’état d’équilibre (0,7 l/kg) et de la clairance systémique
(3,15 ± 0,47 ml/min/kg à 4 mg/kg et 3,55 ± 0,35 ml/min/kg à 6 mg/kg) ont été similaires à celle
observées chez des adultes dont la fonction rénale était normale.
Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux ont été également étudiés chez des
nourrissons et des enfants âgés de 9 mois à 12 ans dont la fonction rénale était normale. Les
caractéristiques pharmacocinétiques du ganciclovir ont été identiques après des doses intraveineuses
uniques et multiples (toutes les 12 heures) de 5 mg/kg. L’exposition mesurée par l’ASC 0−∞ aux jours 1
et 14 a été respectivement de 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg.h/ml, et les valeurs correspondantes de la
C max ont été de 7,59 ± 3,21 µg/ml (jour 1) et 8,31 ± 4,9 µg/ml (jour 14). L’éventail des expositions a
été similaire à celle observée chez les adultes. Les valeurs correspondantes de la clairance systémique
moyenne, de la clairance rénale moyenne et de la demi-vie d’élimination moyenne ont été
respectivement de 4,66 ± 1,72 ml/min/kg, 3,49 ± 2,40 ml/min/kg et 2,49 ± 0,57 h. Les paramètres
pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux chez les nourrissons et les enfants ont été cohérents
avec ceux observés chez les nouveau-nés et les adultes.
Patients âgés
Aucune étude n’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans.
5.3
Données de sécurité préclinique
26
Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin et clastogène dans des cellules de
mammifères. Ces résultats concordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec le
ganciclovir. Le ganciclovir a un potentiel carcinogène.
Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l’animal. Sur la base des études menées chez
l’animal où le ganciclovir a induit une aspermatogenèse à des expositions systémiques inférieures aux
niveaux thérapeutiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments à l’exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6. Ne pas utiliser de l’eau pour
préparations injectables à effet bactériostatique contenant des parabènes (para-hydroxybenzoates), car
celle-ci n’est pas compatible avec Cymevene et peut provoquer une précipitation.
6.3
Durée de conservation
3 ans
Après reconstitution :
La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C après
dissolution avec de l’eau pour préparations injectables. Ne pas réfrigérer ni congeler.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée
immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après
reconstitution relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.
Après dilution:
La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8°C (ne pas congeler).
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion Cymevene doit être utilisée
immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après
dilution relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une
température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des
conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après dilution, voir rubrique
6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon unidose en verre de 10 ml avec bouchon en caoutchouc laminé de résine fluorée et scellage en
aluminium avec capsule amovible.
Présenté en boîte de 1 flacon ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
27
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Des précautions sont nécessaires pour la manipulation de Cymevene.
Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, des
précautions doivent être prises lors de sa manipulation. Éviter l’inhalation ou le contact direct de la
poudre contenue dans les flacons ou le contact direct de la solution reconstituée avec la peau ou les
muqueuses. Les solutions de Cymevene sont alcalines (pH ~11). Si un tel contact se produit, laver
abondamment à l’eau et au savon ; rincer les yeux abondamment à l’eau claire.
Préparation du concentré reconstitué :
La totalité de la reconstitution de Cymevene lyophilisé doit être réalisée dans des conditions
aseptiques.
1. Otez la capsule afin d’exposer les parties centrales du bouchon en caoutchouc. Prélevez 10 ml d’eau
pour préparations injectables dans une seringue, puis les injectez lentement dans le flacon à travers le
centre du bouchon en caoutchouc en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon. Ne pas utiliser de
l’eau pour préparations injectables à effet bactériostatique contenant des parabènes (parahydroxybenzoates), car celle-ci est incompatible avec Cymevene.
2. Agitez délicatement le flacon afin de mouiller totalement le produit.
3. Faites tourner délicatement le flacon pendant quelques minutes jusqu’à l’obtention d’une solution
reconstituée limpide.
4. Inspectez attentivement la solution reconstituée afin de vérifier que le produit est en solution et
pratiquement dépourvu de particules visibles avant dilution dans un solvant compatible. La solution
reconstituée de Cymevene est incolore à jaune pâle.
Pour les conditions de conservation du concentré reconstitué, voir rubrique 6.3.
Préparation de la solution finale diluée pour perfusion :
En se basant sur le poids du patient, le volume approprié doit être prélevé du flacon à l’aide d’une
seringue puis dilué dans une solution pour perfusion appropriée. Ajoutez un volume de 100 ml de
diluant à la solution reconstituée. Les concentrations de solution pour perfusion supérieures à
10 mg/mL ne sont pas recommandées.
Les solutions de chlorure de sodium, de glucose à 5 %, de Ringer ou de Ringer lactate ont été
démontrées comme chimiquement ou physiquement compatibles avec Cymevene.
Ne pas mélanger Cymevene avec d’autres produits à administration intraveineuse.
La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant une heure comme indiqué
dans la rubrique 4.2. Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car cela peut
provoquer une irritation tissulaire sévère due au pH élevé (~11) de la solution de ganciclovir.
Pour les conditions de conservation de la solution diluée pour perfusion, voir rubrique 6.3.
Élimination
Pour usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Voir annexe I - A compléter au niveau national]
28
{Nom et adresse}
<{tel}>
<{fax}>
<{e-mail}>
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[A compléter au niveau national]
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}
Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}
[A compléter au niveau national]
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
<{JJ/MM/AAAA}>
<{JJ mois AAAA}>
[A compléter au niveau national]
29
ETIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON D’EMBALLAGE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
{Nom (de fantaisie) et noms associés (voir Annexe I) dosage forme pharmaceutique}
[Voir annexe I - A compléter au niveau national]
Ganciclovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient du ganciclovir sodique équivalent à 500 mg de ganciclovir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce médicament contient du sodium. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D’ ADMINISTRATION
Pour voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Éviter toute inhalation de la poudre contenue dans les flacons et tout contact direct avec celle-ci, ainsi
que tout contact direct de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
31
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
[Voir annexe I - A compléter au niveau national]
{Nom et Adresse}
<{tel}>
<{fax}>
<{e-mail}>
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[A compléter au niveau national]
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
[A compléter au niveau national]
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
[A compléter au niveau national]
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
[A compléter au niveau national]
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
{Nom (de fantaisie) et noms associés (voir Annexe I) dosage forme pharmaceutique}
[Voir annexe I - A compléter au niveau national]
Ganciclovir
Voie intraveineuse
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
500 mg
6.
AUTRES
33
NOTICE
34
Notice : information de l’utilisateur
Cymevene et noms associés (voir Annexe I) 500 mg solution à diluer pour perfusion
[Voir annexe I - A compléter au niveau national]
ganciclovir
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à quelqu’un d’autre. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Cymevene et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Cymevene
3.
Comment utiliser Cymevene
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Cymevene
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Cymevene et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce que Cymevene ?
Cymevene contient la substance active ganciclovir. Elle appartient à un groupe appelé médicaments
antiviraux.
Dans quel cas Cymevene est-il utilisé ?
Cymevene est utilisée pour traiter des maladies causées par un virus appelé cytomégalovirus (CMV)
chez des patients qui ont un système immunitaire affaibli. Il est également utilisé pour prévenir
l’infection à CMV après une greffe d’organe ou durant une chimiothérapie.
Il est utilisé chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans.
• Le virus peut atteindre toute partie du corps. Il peut ainsi atteindre la rétine au fond de l’œil, ce qui
signifie qu’il peut provoquer des troubles de la vision.
• Le virus peut atteindre tout le monde, mais il représente un problème particulier pour les
personnes dont le système immunitaire est affaibli. Chez ces personnes, le virus CMV peut
provoquer une maladie grave. Un affaiblissement du système immunitaire peut être dû à d’autres
maladies (telles que le sida) ou à des médicaments (tels qu’une chimiothérapie ou des
immunosuppresseurs).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Cymevene ?
N’utilisez jamais Cymevene :
• si vous êtes allergique au ganciclovir, au valganciclovir ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnées à la rubrique 6).
• si vous allaitez (voir la sous-rubrique « Allaitement »).
35
N’utilisez pas Cymevene si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus. Si vous avez un doute, adressezvous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant d’utiliser Cymevene.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant d’utiliser
Cymevene :
• si vous êtes allergique à l’aciclovir, au valaciclovir, au penciclovir ou au famciclovir – ce sont
d’autres médicaments utilisés pour les infections virales
• si le nombre de vos globules blancs, de vos globules rouges ou de vos plaquettes est bas – votre
médecin fera des analyses de sang avant le début de votre traitement et pendant celui-ci.
• si des médicaments ont induit des anomalies du nombre de vos cellules sanguines dans le passé.
• si vous avez des problèmes rénaux - votre médecin devra vous prescrire une plus faible dose et
vérifiera plus souvent le nombre de vos cellules sanguines durant le traitement.
• si vous êtes traités par radiothérapie.
Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant d’utiliser Cymevene.
Attention aux effets indésirables
Cymevene peut induire certains effets indésirables graves que vous devrez signaler immédiatement à
votre médecin. Soyez attentif à ces effets indésirables lors de votre traitement par Cymevene. Votre
médecin pourra arrêter votre traitement par Cymevene et vous pourrez devoir recevoir un traitement
médical d’urgence :
• faible nombre de globules blancs sanguins - avec des signes d’infection tels que des maux de
gorge, des ulcérations dans la bouche ou une fièvre
• faible nombre de globules rouges sanguins - les signes comprennent une sensation
d’essoufflement ou de fatigue, des palpitations ou une pâleur de la peau
• faible nombre de plaquettes - les signes comprennent des saignements ou des ecchymoses
(« bleus ») plus facilement que d’habitude, du sang dans les urines ou dans les selles ou un
saignement des gencives ; le saignement peut être sévère
• réaction allergique - les signes peuvent comprendre des démangeaisons de la peau, un gonflement
de la gorge, du visage, des lèvres ou de la bouche et des difficultés à avaler ou à respirer.
Si vous notez l’un des effets indésirables graves ci-dessus, dites-le immédiatement à votre médecin.
Voir « Effets indésirables graves » au début de la rubrique 4 pour des informations additionnelles.
Analyses et vérifications
Au cours de votre traitement par Cymevene, votre médecin fera des analyses de sang à intervalles
réguliers. L’objectif de ces analyses sera de vérifier que la dose que vous recevez est correcte pour
vous. Ces analyses de sang seront fréquemment effectuées au cours des 2 premières semaines. Elles
seront effectuées moins souvent ensuite.
Enfants et adolescents
Les informations sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de Cymevene chez les enfants de moins de
12ans sont limitées.
Autres médicaments et Cymevene
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Prévenez particulièrement votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments
suivants :
• imipénème/cilastatine – utilisé pour des infections bactériennes,
• pentamidine – utilisée pour des infections par des parasites ou des infections des poumons,
• flucytosine, amphotéricine B – utilisées pour des mycoses,
• triméthoprime, triméthoprime/sulfaméthoxazole, dapsone – utilisés pour des infections
bactériennes,
• probénécide – utilisé pour la goutte,
36
•
•
•
•
mycophénolate mofétil – utilisé après une greffe d’organe,
vincristine, vinblastine, doxorubicine – utilisés pour le traitement de cancers,
hydroxyurée –utilisée pour des troubles appelés « polycythémie », la drépanocytose et des cancers,
didanosine, stavudine, zidovudine ou tout autre médicament utilisé pour le traitement de
l’infection à VIH.
Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin ou à
votre pharmacien avant d’utiliser Cymevene.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Cymevene ne doit pas être utilisé chez une femme enceinte, sauf si les bénéfices pour la mère
l’emportent sur les risques éventuels pour l’enfant à naître.
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, n’utilisez pas ce médicament sans l’avis de votre
médecin, car Cymevene peut être nocif pour l’enfant à naître.
Contraception
Vous ne devez pas débuter une grossesse au cours de votre traitement par ce médicament, car il peut
être nocif pour l’enfant à naître.
Femmes
Si vous êtes une femme susceptible de procréer, vous devez utiliser une méthode de
contraception pendant votre traitement par Cymevene. Vous devez également utiliser une
méthode de contraception pendant les 30 jours suivant l’arrêt de votre traitement par Cymevene.
Hommes
Si vous êtes un homme et si votre partenaire est susceptible de procréer, vous devez utiliser une
méthode de contraception mécanique (par exemple des préservatifs) pendant votre traitement
par Cymevene. Vous devez également utiliser cette méthode de contraception pendant les 90
jours suivant l’arrêt de votre traitement par Cymevene.
Si vous débutez une grossesse ou si votre partenaire débute une grossesse au cours du traitement par
Cymevene, dites-le immédiatement à votre médecin.
Allaitement
N’utilisez pas Cymevene si vous allaitez. Si votre médecin vous demande de commencer un traitement
par Cymevene, vous devrez arrêter d’allaiter avant de débuter votre traitement. Ceci est dû au fait que
Cymevene peut passer dans le lait maternel.
Fertilité
Cymevene peut affecter la fertilité. Cymevene peut entraîner un arrêt temporaire ou permanent de la
production de sperme. Si vous planifiez d’avoir un enfant, demandez conseil à votre médecin ou
pharmacien avant de recevoir Cymevene.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Une somnolence, des étourdissements, une confusion, des tremblements, des pertes d’équilibres ou des
convulsions peuvent apparaître au cours d’un traitement par Cymevene. Si cela se produit, ne
conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas d’outil ou de machine.
Cymevene contient du sodium
Cymevene contient 43 mg de sodium dans chaque dose de 500 mg. Cette quantité est à prendre en
compte chez les patients suivant un régime alimentaire avec apport contrôlé de sodium.
3.
Comment utiliser Cymevene ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
37
Utilisation de ce médicament
Cymevene vous sera administré par un médecin ou un infirmier/une infirmière. Il sera administré au
moyen d’un petit tube inséré dans l’une de vos veines. Cette méthode est appelée « perfusion
intraveineuse ». La durée de cette perfusion sera habituellement d’une heure.
La dose de Cymevene varie d’un patient à l’autre. Le médecin déterminera la dose qu’il faudra vous
administrer. Cette dose dépendra :
• de votre poids
• de votre âge
• de l’état de fonctionnement de vos reins
• du nombre de vos cellules sanguines
• du motif de l’administration du médicament.
La fréquence et la durée du traitement par Cymevene varient également d’un patient à l’autre.
• Votre traitement commencera habituellement par une ou deux perfusions chaque jour.
• Si vous recevez deux perfusions par jour, vous continuerez à les recevoir pendant 21 jours.
• Le médecin pourra ensuite prescrire une perfusion par jour.
Personnes présentant des problèmes rénaux ou sanguins
Si vous avez des problèmes rénaux ou sanguins, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus
faible de Cymevene et vérifier le nombre de vos cellules sanguines plus souvent durant le traitement.
Si vous avez utilisé plus de Cymevene que vous n’auriez dû
Si vous pensez que vous avez reçu trop de Cymevene, dites-le immédiatement à votre médecin ou
allez immédiatement à l’hôpital. Si vous avez reçu trop de Cymevene, vous pourriez avoir les
symptômes suivants :
• douleur dans l’estomac, diarrhée ou nausées
• tremblements ou convulsions
• sang dans l’urine
• troubles du foie ou des reins
• modification du nombre de cellules sanguines.
Si vous arrêtez d’utiliser Cymevene
N’arrêtez jamais d’utiliser Cymevene sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le
monde n’y soit pas sujet. Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants
– votre médecin pourra arrêter votre traitement par Cymevene et vous pourrez avoir besoin d’un
traitement médical d’urgence :
Très fréquent : peut affecter plus d’une personne sur 10
• faible nombre de globules blancs - avec des signes d’infection tels que des maux de gorge,
des ulcères buccaux ou une fièvre
• faible nombre de globules rouges - les signes comprennent une sensation d’essoufflement
ou de fatigue, des palpitations ou une pâleur de la peau.
Fréquent : peut affecter jusqu’à une personne sur 10
38
•
faible nombre de plaquettes - les signes comprennent des saignements ou des ecchymoses
(« bleus ») plus facilement que d’habitude, du sang dans l’urine ou les selles ou un
saignement des gencives ; le saignement peut être sévère.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à une personne sur 100
• réaction allergique - les signes peuvent comprendre une rougeur et des démangeaisons de
la peau, un gonflement de la gorge, du visage, des lèvres ou de la bouche et des difficultés
à avaler ou à respirer.
Si vous notez l’un des effets indésirables ci-dessus, dites-le immédiatement à votre médecin.
Autres effets indésirables
Si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants, dites-le immédiatement à votre médecin ou à
votre infirmier/ère :
Très fréquent : peut affecter plus d’une personne sur 10
• diarrhée
• sensation d’essoufflement
Fréquent : peut affecter jusqu’à une personne sur 10
• maux de tête
• troubles du sommeil
• fièvre, frissons ou sueurs nocturnes
• sensation de fatigue, étourdissements, faiblesse ou malaise général
• idées dépressives, anxiété, confusion ou pensées anormales
• douleur
• douleur dans les oreilles
• sensation de faiblesse ou d’engourdissement des mains ou des pieds, ce qui peut affecter
l’équilibre
• douleurs ou spasmes musculaires
• douleur dans le dos, la poitrine ou les articulations
• troubles de la vision ou douleurs oculaires
• eczéma, problèmes de peau, démangeaisons
• modifications du sens du toucher, picotements, chatouillements, sensation de piqûre ou de
brûlure
• convulsions
• toux
• nausées ou vomissements
• difficultés à avaler
• modifications du goût
• manque d’appétit, anorexie ou perte de poids
• douleurs dans l’estomac, constipation, flatulences, indigestion
• infection urinaire - les signes comportent de la fièvre, des mictions (action d’uriner) plus
fréquentes et des douleurs en urinant
• muguet (candidose) et muguet buccal
• infection bactérienne de la peau – les signes comportent une rougeur, des douleurs ou un
gonflement de la peau
• infection du sang (sepsis)
• modifications des nombres des cellules sanguines
• analyses de sang montrant des troubles du foie et des reins
• réaction de la peau au site où le médicament a été injecté, telle qu’une inflammation, une
douleur et un gonflement.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
• perte de cheveux
• surdité
• ulcères dans la bouche
• urticaire, peau sèche
39
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
sentiment d’agitation ou de nervosité
infection de l’œil (conjonctivite)
pensées ou sentiments anormaux, perte de contact avec la réalité
sang dans l’urine
tremblements
ballonnements
battements cardiaques irréguliers
pression artérielle basse, ce qui peut entraîner des étourdissements ou un évanouissement
analyses de sang montrant de graves problèmes rénaux
analyse de sang montrant un faible nombre de globules rouges
infertilité chez les hommes - voir rubrique « Fertilité »
pancréatite - les signes sont des maux de ventre intenses qui se propagent au dos.
Rare : peut affecter jusqu’à une personne sur 1 000
• éruption cutanée
• hallucinations - voir ou entendre des choses qui n’existent pas
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables suivants sont plus probables chez les enfants :
• fièvre
• douleurs dans l’estomac
• faible nombre de globules blancs
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V*. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament
5.
Comment conserver Cymevene
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
Poudre : ne nécessite aucune précaution particulière de conservation. Ne pas utiliser la poudre après la
date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce
mois.
Après reconstitution :
La stabilité chimique et physique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C
après dissolution avec de l’eau pour préparations injectables. Ne pas mettre au réfrigérateur ni au
congélateur.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée
immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation
après reconstitution relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.
Après dilution dans des solutions pour perfusion (chlorure de sodium à 0,9 %, glucose à 5 %, solution
de Ringer ou solution de Ringer lactate injectable) :
La stabilité chimique et physique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température
comprise entre 2 et 8 °C (ne pas congeler).
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion Cymevene doit être utilisée
immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation
après dilution relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à
une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans
des conditions d’aseptie contrôlées et validées
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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Cymevene
• La substance active est le ganciclovir. Chaque flacon contient 500 mg de ganciclovir sous forme
de ganciclovir sodique. Après reconstitution de la poudre, 1 ml de solution contient 50 mg de
ganciclovir.
• Les autres composants sont : hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique.
Aspect de Cymevene et contenu de l’emballage extérieur
Cymevene est une poudre blanche à blanc cassé pour solution à diluer pour perfusion, présentée dans
un flacon unidose en verre muni d’un bouchon en caoutchouc et d’un scellage en aluminium avec
capsule amovible. La solution reconstituée de Cymevene est incolore à jaune pâle.
Les flacons de Cymevene sont présentés en boîtes de 1 ou 5. Toutes les présentations peuvent ne pas
être commercialisées.
Titulaire d’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les
noms suivants :
<{Nom de l’Etat membre}> <{Nom du médicament}>
<{Nom de l’Etat membre}> <{Nom du médicament}>
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
MODE D’EMPLOI ET MANIPULATION
Veuillez-vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit pour les informations complètes à
l’attention des prescripteurs.
Mode d’administration
Attention :
Le ganciclovir doit être administré par perfusion intraveineuse d’une heure à une concentration ne
dépassant pas 10 mg/mL. Ne pas administrer par injection intraveineuse rapide ou en bolus, car les
concentrations plasmatiques excessives qui en résulteraient peuvent augmenter la toxicité du
ganciclovir.
Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car cela peut provoquer une
irritation tissulaire sévère en raison du pH élevé (~11) de la solution de ganciclovir.
Ne pas dépasser la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusion recommandées.
Cymevene est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Après reconstitution, Cymevene est
une solution incolore à légèrement jaunâtre, dépourvue de particules visibles. La perfusion doit être
administrée dans une veine dont le débit sanguin est adéquat, de préférence au moyen d’une canule en
plastique.
Il convient de faire preuve de prudence lors de la manipulation de Cymevene.
Cymevene étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, des
précautions doivent être prises lors de sa manipulation. Éviter l'inhalation ou le contact direct de la
poudre contenue dans les flacons ou le contact direct de la solution reconstituée avec la peau ou les
muqueuses. Les solutions de Cymevene sont alcalines (pH 11 environ). Si un tel contact se produit,
laver abondamment à l’eau et au savon, rincer les yeux abondamment à l’eau claire.
Préparation du concentré reconstitué
La totalité de la reconstitution de Cymevene lyophilisé doit être réalisée dans des conditions
aseptiques.
1. Ôtez la capsule afin d’exposer les parties centrales du bouchon en caoutchouc. Prélevez 10 mL
d’eau pour préparations injectables dans une seringue, puis les injectez lentement dans le flacon à
travers le centre du bouchon en caoutchouc en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon. Ne pas
utiliser d’eau pour préparations injectables à effet bactériostatique contenant des parabènes
(para-hydroxybenzoates), car ceux-ci sont incompatibles avec Cymevene.
2. Agitez délicatement le flacon afin de mouiller totalement le produit.
3. Faites tourner délicatement le flacon pendant quelques minutes jusqu’à l’obtention d’une solution
reconstituée limpide.
4. Inspectez attentivement la solution reconstituée afin de vérifier que le produit est en solution et
pratiquement dépourvu de particules visibles avant dilution dans un solvant compatible. La solution
reconstituée de Cymevene est incolore à jaune pâle.
Préparation de la solution diluée finale pour perfusion
En se basant sur le poids du patient, le volume approprié doit être prélevé du flacon à l’aide d’une
seringue puis dilué dans une solution pour perfusion appropriée. Ajoutez un volume de 100 ml de
diluant à la solution reconstituée. Les concentrations de solution pour perfusion supérieures à
10 mg/mL ne sont pas recommandées.
Les solutions de chlorure de sodium, de glucose à 5 %, de Ringer ou de Ringer lactate ont été
démontrées comme chimiquement ou physiquement compatibles avec Cymevene.
Ne pas mélanger Cymevene avec d’autres produits à administration intraveineuse.
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La solution diluée doit ensuite être administrée par perfusion intraveineuse d’une heure, comme
indiqué dans la rubrique 4.2. Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car
cela peut provoquer une irritation tissulaire sévère en raison du pH élevé (environ 11) de la solution de
ganciclovir.
Élimination
Pour usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur
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