annexe i résumé des caractéristiques du produit

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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Mis à jour : 13/12/2011
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CYMEVAN 500 mg, lyophilisat pour usage parentéral (perfusion)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ganciclovir sodique .....................................................................................................................546 mg
Quantité correspondant à ganciclovir ..........................................................................................500 mg
Pour un flacon.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Lyophilisat pour usage parentéral.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
1. Syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA)
Traitement des infections disséminées à cytomégalovirus (CMV) au cours du SIDA, et plus
particulièrement rétiniennes, digestives (colites, œsophagites), pulmonaires et encéphaliques.
2. En transplantation
• Traitement des atteintes viscérales suivantes chez les greffés de moëlle osseuse et les transplantés
d'organes: pneumonies, colites et autres atteintes du tube digestif, rétinites.
• Traitement précoce, exclusivement chez les greffés de moëlle allogénique: l'institution du traitement
doit être envisagée dès la mise en évidence d'une excrétion virale de CMV (virémie, isolement du
virus dans le lavage broncho-alvéolaire), car ces facteurs sont prédictifs de la survenue d'une
localisation pulmonaire grave.
• Traitement prophylactique après greffe d'organe à risque accru d'infection symptomatique à CMV en
raison d'un traitement immuno-suppresseur lourd, si le receveur est pré-immunisé vis-à-vis du CMV
(présence d'anticorps anti-CMV dans le sérum avant la greffe) particulièrement en transplantation
cardiaque.
4.2. Posologie et mode d'administration
Méthode de préparation
Chaque flacon de verre blanc de 10 ml contient l'équivalent de 500 mg de ganciclovir. Le contenu du
flacon doit être préparé pour l'administration de la façon suivante :
1. Le ganciclovir lyophilisé doit être reconstitué en injectant 10 ml d'eau stérile pour préparation
injectable dans le flacon.
Ne pas utiliser pour l'injection de solvant contenant des parahydroxybenzoates; ceux-ci sont
incompatibles avec la poudre stérile de ganciclovir et peuvent provoquer des précipités (voir
rubrique 6.2).
2. Le flacon doit être agité vigoureusement pour dissoudre le produit.
3. Inspecter soigneusement la solution reconstituée pour vérifier l'absence d'éventuelles particules
avant de procéder à la préparation du mélange pour perfusion.
4. La solution reconstituée dans le flacon est stable à température ambiante pendant 12 heures et ne
doit pas être conservée au réfrigérateur.
Préparation du mélange pour perfusion et administration
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En fonction du poids et de l'indication thérapeutique, le volume calculé approprié doit être retiré du
flacon (concentration de ganciclovir 50 mg/ml) et ajouté à une quantité de liquide suffisante (en
général 100 ml) pour une perfusion d'une heure. Une concentration finale supérieure à 10 mg/ml est
déconseillée. Les liquides de perfusion suivants ont été sélectionnés pour leur compatibilité chimique
et physique avec le ganciclovir: sérum physiologique, solution de glucose à 5 %, liquide de Ringer,
liquide de Ringer avec lactate.
Le mélange doit être utilisé dans les 24 heures suivant la dilution pour réduire le risque de
contamination et doit être conservé au réfrigérateur (+2°C + 8°C) sans être congelé.
Ne pas mélanger avec d'autres produits administrés par voie intraveineuse.
Ne pas injecter par voie IV rapide ou en bolus car la toxicité du produit peut être accrue par une
concentration plasmatique excessive.
Ne pas injecter par voie intramusculaire ou sous-cutanée car des lésions graves des tissus
peuvent survenir en raison du pH élevé des solutions de ganciclovir (environ 11).
Posologie
Syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA):
Le traitement est initié dès que le diagnostic est porté sur les données ophtalmologiques en cas de
rétinite, et éventuellement sur un marqueur virologique du CMV positif (virémie).
Dans les autres localisations viscérales (digestives, neurologiques, pulmonaires), il doit porter sur les
données cliniques confirmées par l'isolement du virus et par la présence d'inclusions virales intracellulaires.
En traitement d'attaque, la posologie est de 5 mg/kg en perfusion à vitesse constante pendant 1
heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour).
En cas de rétinite à CMV, le traitement d'attaque dure 2 à 3 semaines ou jusqu'à cicatrisation et est
suivi par un traitement d'entretien.
En traitement d'entretien chez les malades exposés à un risque de récidive de l'infection à CMV, deux
posologies sont utilisées: 6 mg/kg par jour administrés 5 jours par semaine ou 5 mg/kg par jour les 7
jours de la semaine. Soit 30 ou 35 mg/kg/semaine.
En transplantation
Traitement des infections généralisées ou des localisations viscérales:
5 mg/kg en perfusion à vitesse constante pendant 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour)
pendant 14 à 21 jours chez les malades ayant une fonction rénale normale.
Traitement précoce chez les greffés de moëlle allogénique, lorsque la surveillance virologique
systématique met en évidence une excrétion virale (virémie, LBA), débuter le traitement quand la
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greffe est prise (polynucléaires > 500/mm ), à la dose de 5 mg/kg en perfusion à vitesse constante
pendant 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour) pendant 7 jours.
Poursuivre par un traitement d'entretien jusqu'à J100 ou J120 post-greffe à la dose de 5 mg/kg/jour, 5
à 7 jours par semaine en une seule perfusion par jour.
Traitement prophylactique après greffe d'organe à risque accru d'infection symptomatique à CMV en
raison d'un traitement immunosuppresseur lourd, si le receveur est pré-immunisé vis-à-vis du CMV
(présence d'anticorps anti-CMV dans le sérum avant la greffe), particulièrement en transplantation
cardiaque: 5 mg/kg en perfusion à vitesse constante pendant 1 heure toutes les 12 heures (10
mg/kg/jour) pendant 14 jours suivis d'un traitement d'entretien pendant 14 jours de 6 mg/kg, 5 jours
sur 7.
Patients présentant une insuffisance rénale: le modèle d'administration suivant a été utilisé dans les
études cliniques à ce jour.
Intervalle
Clairance de la
Créatinine sérique
Dose de CYMEVAN
d'administration
créatinine
µmol/l
(mg/kg)
2
(en heures)
(ml/min/1,73 m )
> 50
50 - < 120
5,0
12
25 - 50
120 - 220
2,5
12
10 - 2 5
221 - 400
2,5
24
0-10
> 400
1,25
24
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Ne pas dépasser la posologie, la fréquence d'administration ou la vitesse de perfusion
recommandées.
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué:
• en cas d'hypersensibilité au ganciclovir ou à l'aciclovir,
3
• en cas de taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 500/mm ,
3
• en cas de taux de plaquettes inférieur à 25 000/mm ,
• chez la femme en période d'activité génitale en l'absence de moyens efficaces de contraception,
• chez les patients de sexe masculin sans moyen contraceptif pendant le traitement et les 90 jours
suivants.
Ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse et l'allaitement et en association
avec la didanosine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Utilisation en pédiatrie
L'expérience clinique du traitement des affections à cytomégalovirus chez les patients en-dessous de
12 ans est limitée.
La prévalence des effets secondaires est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte en ce qui
concerne la thrombopénie, les effets uro-génitaux, les cauchemars, les rash cutanés et tous les effets
secondaires cutanés.
L'utilisation de CYMEVAN chez l'enfant ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité absolue en
raison de ses effets oncogènes à long terme et de ses effets toxiques sur la reproduction.
CYMEVAN n'est pas indiqué pour le traitement des infections à CMV congénitales ou néonatales.
Insuffisance rénale
Le ganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants rénaux (voir Précautions d'emploi).
Sujets âgés
Aucune étude sur l'efficacité ou la tolérance du ganciclovir n'a été réalisée chez les personnes âgées.
Etant donné que les personnes âgées présentent souvent une altération de la fonction rénale, le
ganciclovir doit être administré avec précaution et en surveillant attentivement l'état de la fonction
rénale (voir rubrique 4.2).
Précautions d'emploi
• L'administration doit être strictement intraveineuse. Le pH basique de la solution expose à des
accidents locaux graves en cas d'extravasation sous-cutanée.
Les solutions de ganciclovir doivent être perfusées uniquement dans les veines ayant un débit
sanguin suffisant pour permettre une dilution et une distribution rapides.
• Insuffisance rénale
L'administration de ganciclovir en perfusion doit être accompagnée d'une hydratation suffisante car le
ganciclovir est excrété par les reins et que la clairance normale dépend d'un fonctionnement rénal
correct. Si des troubles de la fonction rénale surviennent, il convient d'ajuster la posologie. De tels
ajustements doivent être basés sur une évaluation de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
• Atteinte hématologique
Le ganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une cytopénie (leucocytopénie,
thrombocytopénie) préexistante, des antécédents de cytopénies à d'autres médicaments ou ayant
déjà reçu des médicaments dont la toxicité médullaire est connue ou subi une radiothérapie.
Il convient d'être prudent et d'exercer une surveillance particulièrement attentive en cas de cytopénie
touchant l'une des trois lignes et surtout les leucocytes.
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Le ganciclovir ne doit pas être administré et doit être interrompu si le nombre de neutrophiles
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est inférieur ou égal à 500 par mm (voir rubrique 4.3). Toutefois l'usage de facteurs de
croissance hématopoïétiques permet généralement le maintien d'un taux de polynucléaires au
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dessus de 1000 par mm autorisant la poursuite du traitement par le ganciclovir.
La neutropénie survient habituellement au cours de la première ou de la seconde semaine de
traitement et avant l'administration d'une dose totale cumulative de 200 mg/kg mais peut être
observée à n'importe quel moment du traitement. La numération globulaire se normalise
habituellement dans les 2 à 5 jours suivant l'arrêt du traitement ou la diminution de la posologie.
Surveillance hématologique
Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et la numération plaquettaire tous les
2 jours, même tous les jours chez les patients qui ont déjà présenté des leucopénies avec
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CYMEVAN, ou chez qui, le nombre de globules blancs est inférieur à 1000/mm en début de
traitement.
Au cours du traitement d'entretien, il est recommandé de pratiquer une numération formule sanguine
au minimum chaque semaine.
• Antécédents psychiatriques:
Le ganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de psychose
ou de désordres mentaux, ou ayant déjà présenté des réactions psychiatriques ou neurologiques à
d'autres médicaments.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison d'un risque théorique d'addition d'effets indésirables, la prudence est recommandée, en cas
d'association de probénécide, de dapsone, pentamidine, flucytosine, antinéoplasiques, amphotéricine
B, triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Associations déconseillées
+ Didanosine
D'une part, risque d'augmentation des effets indésirables de la didanosine par augmentation
importante de son taux circulant; d'autre part risque de diminution de l'efficacité du ganciclovir par
diminution de son taux circulant, si les deux médicaments sont administrés à 2 heures d'intervalle.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effet de toxicité médullaire). Arrêter de façon
transitoire la zidovudine; contrôler la numération formule sanguine et réintroduire, si possible, la
zidovudine à dose faible.
+ Zalcitabine
Risque accru de survenue de neuropathies périphériques par addition d'effets indésirables.
Surveillance clinique régulière.
+ Imipénème, cilastatine
Survenue de convulsions d'imputabilité incertaine.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Chez l'animal, les études effectuées ont mis en évidence un effet tératogène et embryotoxique.
Il n'existe pas actuellement de données pertinentes ou en nombre suffisant pour évaluer un éventuel
effet malformatif ou fœtotoxique du ganciclovir, lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du ganciclovir est déconseillée pendant la grossesse.
Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse
mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Allaitement
En l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
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L'attention est appelée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines,
sur les risques d'ordre neuropsychique attachés à l'emploi de ce médicament.
4.8. Effets indésirables
Hématologiques:
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• leuconeutropénies sévères (neutrophiles < 500/mm ) chez 15 % des patients
• thrombocytopénies chez 4 % des patients
• une anémie est également possible (2 % des patients).
Neuropsychiques:
Rêves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées,
nervosité, paresthésies, étourdissements (5 % des patients).
Autres effets indésirables: les plus fréquemment observés sont: fièvre, rash cutanés, perturbations
des tests de la fonction hépatique (2 % des patients).
Effets indésirables rares survenus chez 1 % des patients ou moins:
• frissons, œdèmes, malaises,
• arythmie, hypertension, hypotension,
• nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, hémorragies, douleurs,
• éosinophilie,
• hypoglycémie,
• dyspnée,
• alopécie, prurit, urticaire,
• décollement de rétine chez les patients atteints d'une rétinopathie à CMV,
• hématurie, augmentation de la créatininémie, augmentation du taux d'urée sanguine,
• inflammation, douleur, phlébite au point d'injection.
4.9. Surdosage
Un surdosage par CYMEVAN a été signalé dans 9 cas entraînant une neutropénie réversible dans 3
cas. Un patient insuffisant rénal s'est volontairement administré 5 à 7 g par voie I.V. sans
conséquence hématologique.
Le ganciclovir a pu être éliminé par dialyse péritonéale aussi bien que par hémodialyse (2 patients).
En cas de surdosage massif, une dialyse et une hydratation peuvent être bénéfiques pour le patient
afin de réduire plus rapidement les taux plasmatiques de ganciclovir.
Les symptômes d'intoxication observés chez l'animal ayant reçu des doses uniques très élevées de
ganciclovir (500 mg) comportaient vomissements, salivation excessive, anorexie, diarrhées
sanguinolentes, prostration, cytopénies, perturbation des tests de la fonction hépatique et élévation
de l'urée plasmatique, atrophie des testicules et mort dans les 7 jours.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIVIRAL
(J: Antiinfectieux généraux à usage systémique)
Le ganciclovir est un nucléoside actif in vitro sur les virus du groupe des herpès virus dont le
cytomégalovirus (CMV). Il n'est pas actif sur le VIH. Le ganciclovir est transformé dans la cellule
infectée en ganciclovir triphosphate, forme active du produit. Il inhibe l'ADN polymérase et s'incorpore
à l'ADN, bloquant la synthèse de l'ADN viral; ce blocage est levé dès l'arrêt de la mise en contact du
médicament et du virus.
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Cependant le taux de la biosynthèse des polyamines induite par la croissance du CMV ne paraît pas
affecté, révélant une biosynthèse d'ADN viral non inhibée par le ganciclovir.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
1. Sujets à fonction rénale normale: les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants:
1.1 Après une perfusion de 5 mg/kg en 60 minutes:
• Cmax 8,3 µg/ml après la première heure de perfusion
• Cmin 0,56 µg/ml 11 heures après le début de la perfusion
• demi-vie 2,9 ± 1,3 heures
• clairance systémique moyenne 3,64 ± 1,86 ml/min/kg
1.2 Pour les doses allant de 1,6 à 5,0 mg/kg, la cinétique est indépendante de la dose.
1.3 Après administration de 5 mg/kg deux fois par jour pendant 12 - 14 jours
• Cmax 7,09 ± 3,45 µg/ml 7 heures à la fin de la première perfusion
• Cmin 0,85 ± 0,57 µg/ml 7 heures après la première perfusion
• A la fin de la deuxième perfusion, les taux plasmatiques moyens sont: 1,22 ± 0,46 µg/ml.
Ces administrations répétées n'ont pas entraîné d'accumulation plasmatique.
Excrétion rénale par filtration glomérulaire. Plus de 90 % du CYMEVAN est retrouvé sous
forme non métabolisée dans les urines chez les patients ayant une fonction rénale normale.
2 Sujets à fonction rénale perturbée. Les paramètres pharmacologiques suivants ont été observés:
Une très étroite corrélation existe entre la clairance systémique moyenne et la clairance à la
créatinine.
2.1 Créatinine sérique de 120 à 220 µmoles/l:
• clairance systémique moyenne 1,11 ml/min/kg
• demi-vie plasmatique moyenne 9,7 heures
2.2 Créatine sérique de > 400 µmoles/l:
• clairance systémique moyenne 0,33 ml/min/kg
• demi-vie plasmatique moyenne 28,5 heures.
Etant donné que CYMEVAN est essentiellement excrété par voie rénale, la posologie doit être réduite
en fonction des taux sériques de créatinine et/ou de la clairance de la créatinine. Les modes
d'administration du médicament chez les insuffisants rénaux figurent au paragraphe Posologie et
mode d'administration.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'hémodialyse a diminué d'environ 50 % les
taux plasmatiques de produit.
La liaison de CYMEVAN aux protéines plasmatiques est faible, de l'ordre de 1 à 2 % et les
interactions médicamenteuses faisant intervenir une liaison compétitive avec les protéines
plasmatiques ne sont donc pas attendues.
Il existe un passage du ganciclovir dans le LCR.
5.3. Données de sécurité préclinique
Potentiel cancérigène- mutagène
Le ganciclovir a une action mutagène et doit être considéré comme un agent cancérigène possible.
Reproduction - Fertilité
Les études chez l'animal ont montré:
• une inhibition de la spermatogénèse qui peut être irréversible,
• une stérilité chez la femelle qui peut être définitive.
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On ne dispose pas actuellement de données dans l'espèce humaine. On considère comme probable
que l'administration par voie intraveineuse de ganciclovir aux doses recommandées entraîne une
inhibition temporaire ou définitive de la spermatogénèse et une stérilité chez la femme.
Les études chez l'animal ont également montré une embryolétalité et une tératogénicité.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Sans objet.
6.2. Incompatibilités
NE PAS UTILISER POUR L'INJECTION DE SOLVANT CONTENANT DES
PARAHYDROXYBENZOATES; CELLE-CI EST INCOMPATIBLE AVEC LA POUDRE STERILE
GANCICLOVIR ET PEUT PROVOQUER DES PRECIPITES.
6.3. Durée de conservation
• 3 ans
• 12 heures pour la solution reconstituée dans le flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à température inférieure à 30°C. La solution reconstituée dans le flacon est stable à
température ambiante et ne doit pas être conservée au réfrigérateur.
Le mélange doit être utilisé dans les 24 heures suivant la dilution pour réduire le risque de
contamination et doit être conservé au réfrigérateur (+2°C + 8°C), sans être congelé.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Lyophilisat en flacon (verre); boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ROCHE
30, cours de l’Ile Seguin
92650 Boulogne-Billancourt Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
• 347 804-4: lyophilisat en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
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[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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