Les médicaments du cancer de vessie
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Progrès en urologie (2013) 23, 1238—1245 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Les médicaments du cancer de vessie Medical treatment of bladder cell carcinoma L. Guy a,b,∗, H. Mahammedi c, C. Bastide d,e, F. Bruyere f,g, G. Karsenty d,h, J.-O. Bay a,i a Faculté de médecine, université d’Auvergne, 28, place Henri-Dunant, BP 38, 63001 Clermont-Ferrand cedex 1, France b Service d’urologie, hôpital G.-Montpied, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France c Service d’oncologie, centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand, France d Aix-Marseille université, 13284 Marseille, France e Service d’urologie, hôpital Nord, AP—HM, 13385 Marseille cedex 5, France f Université François-Rabelais de Tours, PRES centre Val-de-Loire université, 60, rue du Plat-d’Etain, 37000 Tours, France g Service d’urologie, CHRU Bretonneau, 37044 Tours cedex 9, France h Service d’urologie et transplantation rénale, hôpital de la Conception, AP—HM, 13385 Marseille cedex 5, France i Service de thérapie cellulaire et d’hématologie clinique, place Lucie-et-Raymond-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France Reçu le 13 septembre 2013 ; accepté le 16 septembre 2013 MOTS CLÉS Cancer de la vessie ; Diagnostic ; Instillations endovésicales ; BCG ; Chimiothérapie ∗ Résumé Objectif. — Décrire les médicaments efficaces dans le cancer de la vessie. Méthode. — Recherche bibliographique (NLM outil Pubmed) centrée sur le mode d’action, l’efficacité et les effets indésirables des classes concernées, complétée par une recherche sur les sites de l’HAS et de l’ANSM. Résultats. — Les médicaments utilisés dans la prise en charge du cancer de vessie sont représentés par les produits à visée diagnostic (hexylaminolévulinate), les instillations endovésicales pour le traitement des tumeurs n’infiltrant pas le muscle et les chimiothérapies des tumeurs infiltrantes (traitement néo-adjuvant ou tumeurs métastatiques). L’hexylaminolévulinate permet en cystoscopie d’identifier un nombre significativement plus important de lésions, notamment de type carcinome in situ, par rapport à la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche. Concernant les instillations endovésicales, le BCG a une efficacité supérieure à la Mitomycine C avec une tolérance inférieure. Les chimiothérapies proposées pour les tumeurs Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Guy). 1166-7087/$ — see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.09.015 Les médicaments du cancer de vessie 1239 infiltrantes ne sont efficaces en situation métastatique que dans 15 à 20 % des cas avec une survie moyenne de 12 à 14 mois. Conclusion. — En dehors de l’utilisation de l’hexylaminolévulinate pour l’amélioration du diagnostic, il n’y a pas eu dans les dernières années émergence de nouveaux médicaments pour la prise en charge du cancer de vessie. Les thérapies ciblées actuellement disponibles pour de nombreuses néoplasies se sont avérées inefficaces pour le cancer de vessie. © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. KEYWORDS Bladder cancer; Diagnosis; Bladder instillations; BCG; Chemotherapy Summary Aim. — To describe drugs used in bladder carcinoma. Method. — Pubmed search for efficacy, mode of action and side effects for each molecule. Additional data were searched from the French regulatory agencies web sites (HAS and ANSM). Results. — The drugs used in the treatment of bladder cancer are represented by the products referred to diagnosis (hexyl aminolevulinate), the intravesical instillations for the treatment of tumors not infiltrating the muscle and the infiltrating tumor chemotherapy (neo-adjuvant treatment or metastatic tumors). The hexyl aminolevulinate cystoscopy allows to identify a significantly greater number of lesions, including carcinoma in situ, compared to conventional white light cystoscopy. For intravesical instillations, BCG has a superior efficacy to mitomycin C with a lower tolerance. The chemotherapies for invasive tumors are effective in metastatic disease in 15—20% of cases with a mean survival of 12 to 14 months. Conclusion. — Except the use of hexyl aminolevulinate for improving the diagnosis, there was no emergence in recent years of new drugs for the treatment of bladder cancer. Targeted therapies currently available for many neoplasms were ineffective for bladder cancer. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS. Les médicaments du cancer de vessie sont représentés par les produits à visée diagnostic avec l’hexylaminolévulinate (Hexvix® ), les instillations endovésicales et les chimiothérapies (traitement néo-adjuvant ou cancer de vessie métastatique). Les produits à visée diagnostic : l’hexylaminolévulinate (Hexvix® ) Molécule L’hexylaminolévulinate commercialisé sous le nom d’Hexvix® est le seul produit utilisé à visée diagnostique pour améliorer la détection des tumeurs de vessie. Son principe repose sur la présence d’une accumulation importante de la fluorescence des porphyrines dans les tumeurs malignes de l’urothélium après exposition à l’hexylaminolévulinate. En effet, chez l’homme, il a été démontré que l’accumulation des porphyrines était plus marquée dans les tumeurs que dans l’urothélium vésical normal après administration d’Hexvix® . Une heure après l’instillation d’Hexvix® , l’illumination en lumière bleue permet de visualiser facilement les tumeurs par fluorescence. L’incidence du cancer de la vessie est d’environ 10 900 en France par an [1]. Par ailleurs, le nombre de résections endoscopiques de tumeurs vésicales est estimé aux alentours des 20 000 par an. Il convient d’ajouter à ces résections, les cystoscopies de surveillance effectuées chez les patients. Le nombre de cystoscopies effectuées chaque année serait d’environ 35 000 à 40 000 actes [2]. Le coût d’un flacon d’hexylaminolévulinate est de 470,62 euros (flacon de poudre 10 mL + flacon de solvant 50 mL). Mode d’action Après instillation intravésicale d’hexylaminolévulinate, une accumulation intracellulaire des porphyrines survient au niveau des tumeurs de la paroi de la vessie. Les porphyrines intracellulaires (dont la protoporphyrine IX) sont des composés fluorescents et photosensibles, qui émettent une fluorescence rouge après excitation lumineuse dans la région bleue du spectre. Il en résulte une fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs urothéliales (Fig. 1). Une inflammation peut être à l’origine d’une fausse image de fluorescence. Indications Le premier avis de la commission de transparence concernant ce produit a été rendu le 28 février 2007 [3]. L’AMM a été obtenue le 12/08/2005 avec un rectificatif en date du 09/06/2006. À la date du premier avis de la commission de transparence, les études cliniques utilisant Hexvix® avaient porté sur un total de 605 patients ayant un cancer de la vessie, connu ou suspecté, établi par cystoscopie ou cytologie urinaire positive [4—6]. Ces patients avaient tous eu une cystoscopie en lumière blanche, suivie d’une cystoscopie en lumière bleue avec des biopsies. La cystoscopie de fluorescence en lumière bleue avait permis d’identifier un nombre significativement plus important de lésions de type carcinome in situ et tumeurs papillaires par rapport à la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche utilisée seule. La proportion de patients dont les lésions de type CIS étaient uniquement identifiées par la cystoscopie avec l’Hexvix® avait été de 16 à 20 %. Les éléments mis en évidence par cystoscopie en lumière bleue avaient permis à 1240 Figure 1. L. Guy et al. Fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs urothéliales avec l’hexylaminolévulinate. l’investigateur de traiter de manière plus adaptée 21 % des patients ayant eu une tumeur confirmée à la biopsie. En revanche, le traitement avait été moins complet chez 9,6 % des patients ayant eu une tumeur confirmée à la biopsie. L’amélioration de la détection tumorale à l’origine de ces améliorations de prise en charge thérapeutique avait principalement concerné les patients ayant des tumeurs pTa (20 % des patients), des carcinomes in situ (14 % des patients) et de tumeurs pT1 (11 % des patients). En prenant en considération les différentes études, le SMR était considéré comme important et l’ASMR classée de niveau II. Selon le nouvel avis de la commission de transparence du 29 février 2012 [7], le SMR restait important. Le profil de tolérance restait inchangé dans son ensemble même si deux cas de choc anaphylactoïde avaient été signalés à la date du nouvel avis. L’indication de l’AMM de l’utilisation de ce produit est libellé ainsi : « Détection du tissu vésical malin, comme par exemple le carcinome in situ, en cas de cancer de la vessie connu ou de forte suspicion de cancer de la vessie, sur la base d’une cystoscopie de dépistage ou d’une cytologie urinaire positive. La cystoscopie de fluorescence en lumière bleue doit être effectuée en complément de la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche, dans le but de guider les biopsies ». En pratique, selon les recommandations de l’AFU [8], les principales indications de l’utilisation de la fluorescence vésicale sont : • lésions vésicales multifocales ; • diamètre tumoral > 3 cm ; • récidive tumorale précoce ; • cytologie de haut grade ; • surveillance de lésions à haut risque (T1 G3 et CIS). Sur le plan du mode d’administration, une solution de 50 mL d’Hexvix® à la concentration de 8 mmol/L (une ampoule), est instillée dans la vessie à l’aide d’une sonde. Si possible, le patient doit attendre 60 minutes environ avant de vider sa vessie. L’exploration en lumière bleue est mise en route dans les 60 minutes suivant l’évacuation de la vessie. La cystoscopie doit être effectuée en lumière bleue et en lumière blanche, pour permettre la localisation de toutes les lésions de la vessie. La biopsie de toutes les lésions visualisées doit normalement être pratiquée en lumière blanche. Dans certaines études, un taux important de faux-positif a été mentionné [9]. Tolérance Dans les études, la plupart des effets indésirables ont été transitoires et d’intensité légère ou modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : spasmes vésicaux (3,8 %), douleurs vésicales (3,3 %), dysuries (2,7 %). Ces effets indésirables observés étaient attendus, sur la base des connaissances acquises en termes de cystoscopie conventionnelle et de résection transurétrale de vessie (RTUV). Les instillations endovésicales Le BCG (bacilles Calmette-Guérin) Molécule Le BCG est utilisé en France sous le nom d’Immucyst® en instillation endovésicales pour le traitement du carcinome urothélial de vessie n’infiltrant pas le muscle. La population cible d’Immucyst® est représentée par les patients atteints de carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie à risque intermédiaire et à risque élevé de récidive. En France, comme déjà cité plus haut, l’incidence du cancer de la vessie est estimée à environ 10 900 cas en 2011 [10]. Les carcinomes urothéliaux représentent 90 % des cancers de la vessie. Les formes non invasives concernent 70 % des cas. Parmi celles-ci, 19 % sont à haut risque de récidive (Ta G3 ; T1G3 ; T1 récidivante) et 57 % à risque intermédiaire (Ta G1—2, T1 G1—2). Sur la base de ces données, la population cible d’Immucyst® est estimée à environ 5200 patients par an. Le coût d’un flacon est de 72,40 D, ce qui fait un coût de 651,60 D pour un traitement complet d’induction (9 flacons). Mode d’action Le mode d’action de la BCGthérapie n’est pas complètement connu. La connaissance de l’immunité anti-tumorale et des mécanismes permettant à la tumeur de s’affranchir de la surveillance immunitaire de l’hôte, a cependant per- Les médicaments du cancer de vessie 1241 de l’AMM. Les indications restent : « Le traitement des carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie : • traitement curatif du carcinome urothélial in situ ; • traitement prophylactique des rechutes de : ◦ carcinome urothélial limité à la muqueuse : — pTa de bas grade si tumeur multifocale et/ou récidivante, — pTa de haut grade ; ◦ carcinome urothélial envahissant la lamina propria mais non la musculeuse de la vessie (pT1) ; ◦ carcinome urothélial in situ ». Figure 2. Les différents éléments intervenant dans la réponse au bacille de Calmette-Guérin (BCG). mis de progresser dans la compréhension des mécanismes d’action du BCG [11]. En effet, la réponse immunitaire locale endovésicale est intimement liée à l’interaction de trois systèmes : l’hôte (le malade), le BCG (les Mycobactéries) et la tumeur. De cette interaction va naître une cascade d’évènements immunologiques, dont certains seront indispensables à l’action protectrice du BCG contre la récidive et la progression tumorale. Il est actuellement considéré qu’il existe trois phases dans la réponse immunitaire au BCG. Dans un premier temps, le BCG adhère à l’urothélium puis est phagocyté par des cellules présentatrices d’antigènes. À cette phase correspond la libération précoce de cytokines dites inflammatoires (l’IL-1, l’IL-6, l’IL-8). Ces cytokines pourraient être en cause dans certains effets indésirables mais elles pourraient également participer aux phénomènes cytotoxiques. La deuxième phase est la reconnaissance des antigènes bactériens par des lymphocytes auxiliaires CD4, qui libèrent principalement de l’IL-2 et de l’IFN-␥. Cette activation cellulaire va aboutir à la troisième phase qui est l’amplification de populations cytotoxiques capables de tuer les cellules tumorales : CD8, lymphocytes, macrophages, lymphocytes NK, LAK, BAK. Toutes ces cellules produisent elles aussi des cytokines qui participent à la régulation de la réponse immunitaire. Les différents éléments intervenant dans la réponse au BCG sont schématisés sur la Fig. 2 (LG article 2 Image 2). Indications Sur le plan réglementaire, le dernier avis de la commission de transparence a été rendu le 6 octobre 2010 [12]. La date initiale de l’AMM (procédure nationale) était le 15/09/1994. Depuis le premier avis favorable de la commission de transparence du 24 janvier 1996, une actualisation des avis a régulièrement été effectuée. Il s’agit d’un médicament soumis à une prescription initiale hospitalière pour 6 mois. La prescription initiale et le renouvellement sont réservés aux spécialistes en urologie ou en oncologie médicale. Dans le dernier avis, il est précisé que les dernières données scientifiques publiées ne donnent pas lieu à une modification de l’évaluation du service médical rendu par rapport à l’avis précédent de la commission de la transparence. Le service médical rendu par ce produit reste important dans les indications de l’AMM. Un avis favorable est donné sur le maintien de l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies Dans l’avis précédent de la commission de transparence du 15 février 2006 [13], le service médical rendu était jugé important et il était admis que l’Immucyst® apportait une ASMR de niveau III par rapport à l’Amétycine® 40 mg dans la prise en charge des carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie à risque élevé de récidive. Cet avis avait pour base les résultats de 3 méta-analyses publiées dans lesquelles l’Immucyst® était apparu supérieur à l’Amétycine® sur le critère récidive chez les patients à haut risque [14—16]. Aucune différence significative n’a été observée entre l’Immucyst® et l’Amétycine® sur la progression tumorale et la survie globale. Le profil de tolérance d’Immucyst® était apparu différent de celui de l’Amétycine® avec, notamment, une fréquence plus élevée de la toxicité locale (dysurie, cystite, hématurie) et systémique (notamment fièvre, frissons, malaise). Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire 3 semaines après la biopsie ou la résection transurétrale et en l’absence de toute hématurie macroscopique. Le traitement d’induction comprend une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines. Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, une nouvelle dose doit être administrée par voie intravésicale une fois par semaine pendant 3 semaines. Des études cliniques ont montré que cette deuxième série de trois instillations à 3 mois augmentait de façon significative le taux de réponse complète à 6 mois. Sur la base des études cliniques conduites avec Immucyst® , le traitement d’induction doit être suivi d’un traitement d’entretien. Celui-ci consiste en une instillation par semaine pendant 1 à 3 semaines, administrée 6 mois après le début du traitement, puis tous les 6 mois jusqu’à 36 mois. La prévention des récidives et l’augmentation du taux de survie sont améliorées par ce traitement d’entretien. Toutefois le nombre d’instillations du traitement d’entretien devra tenir compte de la tolérance locale et générale du produit au cours de la série d’induction. Une dose d’Immucyst® consiste en l’instillation vésicale de 81 mg de bactéries BCG lyophilisées (poids sec). Chaque dose est diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur, de façon à obtenir un volume final de 50 mL. Une sonde urétrale est mise en place dans la vessie dans des conditions d’asepsie. Il est procédé au drainage de la vessie, puis à une instillation lente par gravité de la suspension d’Immucyst® . La sonde est ensuite retirée et le patient doit retenir cette suspension aussi longtemps que possible, au maximum deux heures. Lors des 15 premières minutes suivant l’instillation, le patient doit rester allongé. Il lui est ensuite permis de se lever. Au terme de la période de deux heures, tous les patients doivent uriner en position assise pour des raisons de sécurité. En l’absence de contre-indication médicale 1242 spécifique, on recommandera aux patients une hyperhydratation pendant les 48 heures suivant chaque instillation. Depuis avril 2012, le laboratoire Sanofi-Pasteur a cessé la distribution de l’Immucyst® . Cette interruption de la distribution était due au fait que la sensibilité d’un des tests requis pour confirmer la stérilité du produit avant la mise en vente n’était pas conforme aux normes en vigueur. Après un examen complet de l’unité de production, bien que la concentration des micro-organismes dans l’installation était à des seuils acceptables, l’analyse montrait une tendance à la hausse, notamment au niveau des moisissures. De ce fait, le laboratoire, en consultation avec les autorités réglementaires, a décidé de rénover ses installations. Le laboratoire évaluait à fin 2013 la reprise de l’approvisionnement de l’Immucyst® . Depuis la suspension de l’approvisionnement, en juillet 2012, une mise à disposition de quantités limitées d’Immucyst® provenant de 2 lots mis initialement en quarantaine a été réalisée auprès des pharmacies hospitalières des établissements de santé. Des recommandations avaient été faites dans une lettre commune du 02 juillet de l’AFU et de l’ANSM. Un traitement par BCG devait être réservé aux patients présentant une tumeur vésicale n’infiltrant pas le muscle à risque élevé de récidive et de progression. Il devait être limité à 6 instillations (une par semaine pendant 6 semaines) et il ne devait pas être réalisé de traitement d’entretien. En septembre 2012, Sanofi-Pasteur a mis à disposition une quantité limitée d’une spécialité comparable BCG CULTURE SSI initialement destinée au marché danois, avec des restrictions identiques à celles de la lettre du 02 juillet. Enfin, depuis octobre 2012, le laboratoire MSD, en accord avec l’ANSM, afin d’assurer la continuité d’approvisionnement du marché français en BCG intravésical a mis à disposition à titre exceptionnel et transitoire la spécialité pharmaceutique Oncotice® , une spécialité similaire initialement destinée au marché canadien. Tolérance La tolérance de la BCGthérapie est variable. Plus de 95 % des patients semblent tolérer l’instillation intravésicale du BCG sans signe de morbidité significative [17]. Il existe des effets secondaires locaux, régionaux et généraux. Les effets locaux sont les plus souvent retrouvés et la cystite demeure l’effet indésirable le plus fréquent (jusqu’à environ 90 %) avec dans 25 à 28 % des cas l’association à un syndrome grippal d’une durée d’environ 48 heures [18]. Les symptômes de cystite débutent habituellement 2 à 4 heures après l’instillation intravésicale et se résolvent généralement dans les 6 à 48 heures sans traitement spécifique [19]. Parmi les autres effets secondaires, il est fréquemment observé une hématurie (43 %), des symptômes généraux avec de la fièvre (28 %) et des nausées (8 %) [19]. Les effets régionaux correspondent à la prostatite granulomateuse et à l’orchi-épidydimite. La prise en charge de la prostatite granulomateuse repose sur un traitement antituberculeux (Izoniazide + rifampicine pendant 3 à 6 mois) avec une contre-indication à la reprise des instillations de BCG. Les symptômes aigus et sévères d’infection au BCG (tuberculose pulmonaire, hépatite, abcès rénal) peuvent être graves. La complication la plus redoutée demeure la L. Guy et al. septicémie ; elle a connu une augmentation de sa fréquence passant de 0,1 % en 1986 à 0,4 % en début des années 1990 [18]. Toutefois, de nos jours, on estime qu’un patient sur 15 000 développera cette complication [17]. En présence de symptômes sévères d’infection au BCG, un traitement antituberculeux devra être mis en place avec utilisation de l’izoniazide et de la rifampicine pendant 6 mois, avec parfois adjonction de l’éthambutol en cas de non résolution des symptômes. Enfin, il existe des réactions allergiques (rash, arthrite, arthralgie) qui sont souvent difficiles à distinguer d’une septicémie à BCG. L’adjonction d’une corticothérapie au traitement antituberculeux est bénéfique dans ce cas de figure. Le traitement d’entretien pose souvent des problèmes plus important de tolérance que le traitement d’induction. Dans le schéma classique avec, après le traitement d’induction, une instillation hebdomadaire pendant 3 semaines tous les 6 mois jusqu’à 36 mois, seulement 19 % des patients avaient eu le protocole complet et 39 % avaient du interrompre définitivement le traitement [20]. L’ofloxacine a été proposée pour diminuer les effets secondaires induits par la BCG thérapie [21]. La mitomycine C Molécules et mode d’action La mitomycine C commercialisée sous le nom d’Amétycine® est le 2e produit utilisé en France en instillations endovésicales dans la prise en charge des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle. Il s’agit d’une chimiothérapie apparentée des alkylants notamment utilisé dans les cancers digestifs. Indications Le premier avis de la commission de transparence a été donné le 9 janvier 2002 [22]. L’AMM date du 11 septembre 2001. Selon cet avis, la mitomycine C entrait dans le cadre d’un traitement à visée curative des tumeurs pTa pT1 de vessie et à visée préventive des récidives après résection transurétrale. Le rapport efficacité/effets indésirables était jugé important. Il s’agit d’un traitement de première intention pour lequel il existe des alternatives médicamenteuses. Le niveau de SMR de ce produit est estimé important et l’ASMR est évaluée mineure (niveau IV). La prescription initiale est hospitalière (6 mois) et le renouvellement réservé aux spécialistes en urologie ou en oncologie médicale. Deux autres avis de la commission de transparence ont depuis été émis, le dernier daté du 15 décembre 2010 [23,24]. Le service médical rendu reste important dans les indications de l’AMM. Les indications de la mitomycine C sont stipulées comme suit : pour les tumeurs de stade Ta et T1 et les carcinomes in situ, le traitement conservateur repose sur une résection endoscopique complète puis, en l’absence de contre-indication, d’une instillation postopératoire précoce (IPOP) d’Amétycine® pour les tumeurs superficielles en évitant les tumeurs dont le diamètre excède 3 cm. L’IPOP vise à réduire le risque de récidive précoce liée à la greffe de cellules tumorales, libérées lors de la résection. Elle est réalisée dans les 24 heures qui suivent la résection. En fonction du risque attribué à la tumeur, la prise en charge sera ensuite la suivante : Les médicaments du cancer de vessie • pour les tumeurs à faible risque (Ta unique, bas grade ou à faible potentiel de malignité [LMP : Low Malignant Potential] de diamètre < 3 cm et en l’absence de récidive tumorale), le traitement conservateur doit être suivi d’une surveillance régulière (cystoscopie et/ou cytologie urinaire). Une IPOP unique d’Amétycine® est le seul traitement adjuvant de la résection à envisager ; • pour les tumeurs à risque intermédiaire (Ta bas grade ou LMP multifocal et/ou récidivante ou T1 bas grade), le traitement consiste en une résection transurétrale complète suivie d’une IPOP puis d’une série d’instillations d’Amétycine® à raison de 6 à 8 instillations par semaine. La durée de traitement n’est pas définie. Les instillations d’Immucyst® peuvent être discutées dans le traitement de ce type de tumeurs. Cependant, pour les tumeurs de risque intermédiaire, le BCG n’a pas montré de supériorité par rapport à l’Amétycine® ; • pour les tumeurs à haut risque (Ta ou T1 haut grade ou carcinome in situ), le traitement repose sur la résection endoscopique complète suivie à 3 ou 4 semaines d’un traitement adjuvant par instillation endovésicale de BCG de préférence à la chimiothérapie intravésicale par l’Amétycine® . Le traitement d’entretien, s’il est bien supporté, est souhaitable. En effet, la différence entre les deux molécules semble d’autant plus en faveur du BCG que les tumeurs appartiennent au groupe à haut risque et que l’on utilise le traitement d’entretien au BCG. Même si la supériorité de la BCG thérapie sur l’Amétycine® pour la prévention de la progression tumorale a longtemps été discutée, celle-ci semblerait exister surtout lorsque l’on utilise le traitement d’entretien. Le coût d’un flacon d’Amétycine® est de 91,46 euros (1 g de poudre + 1 seringue de 50 mL). Tolérance Les effets secondaires rapportés sont essentiellement des effets locaux avec la possibilité d’une pollakiurie, d’une dysurie, d’une hématurie ou d’une urétrite en règle générale transitoire. Des cas de cystite parfois calcifiante pouvant évoluer vers la fibrose ont été décrits ainsi que quelques cas exceptionnels mais graves de nécrose vésicale. De même, il a été observé de très rares cas de nécrose du gland et des corps érectiles, en règle après un sondage traumatique de l’urètre, pouvant entraîner des séquelles urogénitales. Enfin, des réactions cutanées sont possibles : érythèmes localisés palmo-plantaires et génitaux, plus rarement rashs généralisés, eczémas. Les chimiothérapies du cancer de vessie Le traitement de référence en situation métastatique est une chimiothérapie de type gemcitabine—cisplatine pour la plupart des équipes. Ce traitement permet d’augmenter la survie et de diminuer les symptômes liés à la maladie chez certains patients. L’association gencitabine—cisplatine a remplacé l’association M-VAC qui était jusqu’au milieu des années 2000 le traitement de chimiothérapie standard pour le carcinome urothélial. 1243 Le M-VAC Molécules Le schéma thérapeutique M-VAC a été rapporté dans la littérature la première fois par Cora Sternberg au MSKCC en 1985 et avait montré clairement que le carcinome urothélial était sensible à cette chimiothérapie [25]. Les différents médicaments de l’association M-VAC sont le méthotrexate, la vinblastine, l’adriamycine et le cisplatine. Le méthotrexate est un agent cytostatique antimétabolique dont la structure est voisine de celle de l’acide folique. Il inhibe la dihydrofolateréductase, enzyme du métabolisme de l’acide folique provoquant un déficit en une base azotée, la thymine, et entraînant l’arrêt de la synthèse de l’ADN au cours de la phase S du cycle cellulaire. La vinblastine est un alcaloïde naturel extrait des pervenches. C’est un agent anti-microtubulaire qui se fixe sur la sous-unité  de la tubuline et bloque ainsi la division cellulaire en G2/M et provoque l’apoptose. La doxorubicine (Adriamycine® ) est le chef de file de la famille des anthracyclines qui agit en se fixant rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l’ADN et de l’ARN : c’est un agent intercalant au niveau de l’ADN. Il agit avec la topo-isomérase II, enzyme qui contrôle la structure dans l’espace de l’ADN. Il se forme des complexes ADN-topo-isomérase II-doxorubicine qui fixent les coupures de l’ADN, bloquent ses fonctions et entraînent la mort cellulaire. La doxorubicine favorise aussi la formation de radicaux libres qui peuvent couper l’ADN et endommager les membranes, ce qui explique la toxicité sur le cœur. Enfin, le cisplatine est un médicament voisin des alkylants qui se lie à l’ADN et empêche sa transcription en ARN puis la synthèse de protéines. Le platine qui le compose est, comme d’autres métaux lourds, toxique pour le rein et impose donc une hyperhydratation. Le cisplatine est également toxique pour les cellules du sang. Il présente enfin une toxicité nerveuse, notamment pour le nerf auditif, exposant à une surdité. Le cisplatine est un des médicaments le plus émétogène parmi ceux utilisés en clinique courante. Indications En situation métastatique, cette chimiothérapie n’est efficace que dans 15 à 20 % des cas avec une survie moyenne de 12 à 14 mois [26—28]. Malgré cela, la chimiothérapie systémique reste, en dehors de la chirurgie, le seul traitement qui a montré, dans les essais de phase III un bénéfice pour améliorer la survie des patients répondeurs ayant un cancer de la vessie [29]. D’autres schémas d’administration ont été introduits pour améliorer l’intensité de dose afin de faire progresser le taux de réponse et diminuer les effets toxiques. Une intensification modérée avec administration de la chimiothérapie du jour 1 au jour 14 et du G-CSF a abouti à une augmentation de la dose du cisplatine et de la doxorubicine mais à une diminution de celle de la vinblastine et du méthotrexate. Cela a permis d’améliorer la tolérance de la chimiothérapie et le taux des réponses objectives par rapport au protocole d’origine [30,31]. Cette nouvelle approche du M-VAC appelée M-VAC-HD est maintenant proposée pour la chimiothérapie néo-adjuvante car elle permet de diminuer le temps d’administration et, donc par conséquent, d’éviter 1244 de retarder ainsi la cystectomie. En effet, les 6 cycles du M-VAC sont remplacés par seulement 4 cures de M-VAC-HD. L. Guy et al. service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique [39]. Tolérance Les effets secondaires les plus fréquents de cette association de médicaments sont : • la fatigue qui est souvent contemporaine du traitement et ne disparaît que 6 mois à un an après le dernier cycle. Elle s’associe fréquemment à un sentiment de mal-être qui peut être renforcé par des angoisses psychoaffectives ; • la myélotoxicité qui induit le plus souvent une neutropénie pouvant être à l’origine de complications infectieuses, elle doit être prévenue avec les médicaments anti-neutropénie (facteur de croissance). En cas d’anémie associée, le patient peut présenter des signes d’insuffisance cardiaque et si la lignée plaquettaire est atteinte, une fragilité capillaire et une hémostase perturbée ; • la néphrotoxicité du cisplatine ; • une chute des cheveux qui apparaît habituellement 2 à 5 semaines après le début du traitement et peut aller jusqu’à l’alopécie totale ; elle est réversible à l’arrêt du traitement ; • une perte d’audition dans les aigus souvent définitive ; • des irritations dans la bouche et dans la gorge peuvent être ressenties au 2e et 3e jour du cycle de traitement. Le protocole gemcitabine—cisplatine Pour le protocole gemcitabine—cisplatine (GC) devenu maintenant la référence, la gemcitabine (Gemzar® ) est un analogue de la dé-oxycytidine. C’est un antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de synthèse de l’ADN). En alternative aux médicaments utilisées dans le M-VAC, la gemcitabine est le médicament qui a permis d’obtenir le meilleur taux de réponse. Administrée en monothérapie, ce taux a été de 23 à 28 %, à la fois chez les patients vierges de tout traitement et chez ceux qui avaient déjà eu une première ligne de traitement [32—34]. C’est en fait le premier nouvelle médicament après le M-VAC à montrer une réelle efficacité [35]. La gemcitabine a été utilisée dans des schémas mensuels ouèlle est administrée une fois par semaine pendant trois semaines suivie d’une semaine sans traitement. La gemcitabine seule est maintenant peu utilisée mais ce médicament s’est imposée en association avec le cisplatine. Après plusieurs études de phase II [35—37], un essai international randomisé a comparé GC contre MVAC [38]. Les patients étaient T4b, N2 ou N3 ou M1. L’essai a montré une efficacité similaire entre les deux bras en ce qui concerne le taux de réponse, le temps sans progression et les survies. L’association GC a été significativement moins toxique que M-VAC. La vinflunine Enfin, en deuxième ligne, après échec d’un traitement par une chimiothérapie avec un sel de platine, la vinflunine est le seul médicament qui a obtenu une AMM dans cette indication. La commission de transparence a considéré que le SMR de la vinflunine commercialisé sous le nom de Javlor® est modéré et que Javlor® n’apporte pas d’amélioration du Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] http://www.invs.sante.fr/Publications-et-outils/Rapports-etsyntheses/Maladies-chroniques-et-traumatismes/2011/ Projection-de-l-incidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-enFrance-en-2011 [2] http://www.atih.sante.fr/ [3] http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/ pdf/ct-4100 hexvix .pdf [4] Jichlinski P, Guillou L, Karlsen SJ, Malmström PU, Jocham D, Brennhovd B, et al. 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