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abc congrès Ann Biol Clin 2009 ; 67 (6) : 685-96 Streptococcus pneumoniae : un pathogène toujours trop présent Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. Ce dossier regroupe le contenu des interventions scientifiques qui se sont déroulées au cours des journées de la SFBC, dans le cadre des Journées internationales de biologie (Paris, 3-6 novembre 2009). Introduction générale L. Gutmann doi : 10.1684/abc.2009.0392 Service de microbiologie, Hôpital Georges Pompidou, APHP, 75015 Paris Le pneumocoque reste l’un des agents pathogènes majeurs des infections de l’enfant et du sujet adulte en France et dans le monde. En France outre les millions d’otites de l’enfant, on estime qu’il est responsable de plus de 50 000 pneumonies et d’environ 700 à 900 méningites, le tout associé à une dizaine de milliers de bactériémies. La mortalité dans les formes invasives reste encore significative en dépit d’un arsenal antibiotique important. La capacité de cette bactérie à donner des maladies invasives est liée à de nombreux facteurs de virulence qui lui sont propres. Outre sa capsule, facteur essentiel de virulence qui lui permet d’échapper à l’effet du mucus et à l’opsonisation-phagocytose, il existe de nombreuses protéines de surface qui lui permettent de coloniser et d’adhérer aux cellules de tractus respiratoire. Parmi ces dernières il faut citer : les cholines binding protéines et les lipoprotéines fixant les cations divalents dont certaines sont des adhésines, différentes exoglycosidases comme la neuraminidase qui facilitent le démasquage de récepteurs cellulaires, les autolysines qui en entraînant la lyse du pneumocoque permettent la libération des constituants de la paroi bactérienne et de différentes protéines intracellulaires parmi lesquelles la pneumolysine. D’autres protéines comme les IgA protéases le protègent de l’effet de ces immunoglobulines présentes au niveau des muqueuses. L’ensemble de ces facteurs entravent aussi les mouvements ciliaires et facilitent ainsi l’accès et l’adhérence des pneumocoques à l’épithélium pulmonaire puis leur multiplication, le tout associé à une réaction inflammatoire importante. Parmi ces différentes protéines, sans que le mécanisme en soit encore bien connu, certaines (pneumolysine, choline Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 jleabc00588_cor3.indd 685 binding protéines…) vont promouvoir au travers de différentes voies de signalisation une réaction inflammatoire et le démasquage de transporteurs qui vont faciliter le passage du pneumocoque vers la circulation. Une fois dans la circulation, certains de ces facteurs lui permettront de gagner d’autres localisations comme les méninges, indépendamment de l’autre voie d’ensemencement qui se fait par contiguïté à partir des voies ORL. L’immunité de l’individu (humorale mais aussi cellulaire) joue un rôle important dans la survenue des infections à pneumocoque et certains déficits de l’immunité innée ou acquise sont des facteurs propices à leur survenue. Toutes ces pathologies particulièrement fréquentes aux extrêmes de la vie s’expliquent en partie par l’immaturité du système immunitaire avant l’âge de 2 ans et une baisse de la réponse immunitaire chez les personnes âgées. Si les 91 sérotypes de pneumocoques sont répartis de manière très inégale selon l’âge, voire les pays, ils contribuent, malgré les progrès de la vaccination, par leur multitude et leur évolution par vagues successives au maintien du pneumocoque chez l’homme. Si l’introduction du vaccin conjugué, qui n’inclut qu’un nombre restreint de sérotypes capsulaires, a permis de réduire l’incidence des infections invasives au moins dans la population cible, celle-ci s’est accompagnée d’un effet de remplacement par d’autres sérotypes imposant une constante adaptation dans sa formulation. La recherche d’un vaccin anti-pneumocoque universel qui permettrait de couvrir tous les sérotypes en utilisant différentes associations de protéines conservées reste à l’état d’ébauche. La capacité du pneumocoque d’être transformable et d’acquérir de l’ADN soit d’autres pneumocoques soit d’autres espèces de streptocoques oraux dont l’ADN est très homologue est un facteur supplémentaire d’adaptation du pneumocoque, qu’il s’agisse de facteurs de virulence ou de mécanisme de défense contre les antibiotiques. Le meilleur exemple en est le rôle de l’acquisition de fragments de gènes hétérologues qui ont participé à l’établissement de la diminution de sensibilité aux bêtalactamines. Les tests de diagnostic rapide, qui facilitent la reconnaissance de différentes pathologies liées au pneumocoque, restent encore à améliorer en particulier pour l’enfant. On soulignera l’importance de suivre les recommandations 685 11/17/2009 7:07:03 PM congrès Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. du CA-SFM pour évaluer sa sensibilité aux antibiotiques et détecter les mécanismes de résistances dont il est trop souvent porteur. Pour toutes ces raisons la surveillance de l’épidémiologie des pneumocoques et de sa résistance aux antibiotiques demeure un élément essentiel tant pour orienter la fabrication des vaccins que pour une adaptation optimale du traitement empirique des infections associées à cette espèce. Comment poser le diagnostic d’une infection à pneumocoque ? Apport de la biologie moléculaire P. Lanotte Service de bactériologie-virologie, Hôpital Bretonneau, CHRU de Tours Le pneumocoque est une bactérie commensale des voies respiratoires supérieures à l’origine d’un nombre important d’infections chez l’homme. C’est une des principales causes de mortalité par infection bactérienne. En effet, en France, le pneumocoque est responsable de la moitié des pneumonies bactériennes (entre 100 000 et 200 000 cas par an). Les bactériémies à pneumocoques sont estimées quant à elles à 7 116 cas en 2007 (données EPIBAC, InVS). Cette bactérie constitue également la première cause de méningites purulentes de l’adulte, le nombre de cas estimé pour l’année 2007 est de 738 en France métropolitaine (données EPIBAC, InVS). C’est également un des pathogènes principaux des sinusites et la seconde bactérie impliquée dans les otites moyennes aiguës après Haemophilus influenzae. La culture, la détection d’antigènes bactériens et les tests plus récents de biologie moléculaire constituent l’éventail des outils à la disposition du biologiste pour mettre en évidence le pneumocoque dans les produits pathologiques. Les problèmes d’interprétation de l’implication du pneumocoque dans une infection ne posent pas de problème quand le pneumocoque est mis en évidence à partir d’un site normalement stérile. C’est le cas dans le sang, le liquide céphalorachidien (LCR) ou dans le liquide d’oreille moyenne. Néanmoins, en ce qui concerne les infections respiratoires, compte tenu de la présence de cette bactérie à l’état commensal chez une partie non négligeable de la population, la notion de quantité de pneumocoque présent dans l’échantillon est indispensable à l’interprétation. La mise en évidence d’anticorps antipneumococciques dans un but diagnostique est restée cantonnée au domaine de la recherche [1]. La technique de référence au laboratoire pour diagnostiquer une infection à S. pneumoniae reste la culture. La mise en évidence de la bactérie par culture permet 686 jleabc00588_cor3.indd 686 de tester sa sensibilité aux antibiotiques, ce qui pour le pneumocoque est un élément important pour une prise en charge adaptée. Les caractères orientant le biologiste vers un pneumocoque sont l’aspect au Gram et l’aspect des colonies en culture. Après coloration de Gram, les pneumocoques apparaissent en diplocoques à Gram positif, dont l’aspect typique est lancéolé dit en « flamme de bougie » ou sous forme de courtes chaînettes (figure 1A). Dans un certain nombre de cas, une capsule est visible sur la coloration effectuée à partir du produit pathologique (figure 1B). Les colonies de pneumocoques après 18-24 heures d’incubation à 37 °C sont alphahémolytiques. La croissance, surtout à l’isolement, est favorisée par l’adjonction de sang. Dans la majorité des cas, les colonies ont un aspect lisse, elles sont bombées A B Figure 1. Coloration de Gram réalisée à partir d’un flacon d’une hémoculture positive à Streptococcus pneumoniae (A) et à partir d’une expectoration (B). En B, la capsule représentée par le halo clair autour des corps bactériens, est visible dans une zone épaisse de l’étalement où la coloration de Gram est de moins bonne qualité (grossissement × 1 000). Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 11/17/2009 7:07:05 PM Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. congrès et brillantes et présentent des signes d’autolyse centrale en relation avec la production d’autolysine. Lorsque la capsule est particulièrement développée, ce qui s’observe en particulier avec le sérotype 3, les colonies ont un aspect muqueux. En bouillon, la culture se traduit par un trouble uniforme. Afin de confirmer l’identification de la bactérie, le test majoritairement utilisé est l’étude de la sensibilité à un dérivé de quinine, le chlorhydrate d’éthylhydroxycupréine ou optochine. Pour un disque chargé à 5 μg, un diamètre supérieur à 14 mm est en faveur d’un pneumocoque, les autres streptocoques étant résistants à ce composé. En pratique le disque imprégné d’optochine est déposé sur la gélose en début d’isolement dès la primoculture ou à partir d’un repiquage. Néanmoins, 0,5 à 5 % des pneumocoques sont résistants à l’optochine et quelques streptocoques viridans y sont sensibles. Ainsi, en cas de diamètre limite ou de doute sur le résultat, un test de lyse par la bile est recommandé, ce dernier étant plus spécifique. Ce test consiste à observer un éclaircissement d’une suspension dense de la bactérie à identifier après addition de quelques gouttes d’une solution de désoxycholate de sodium à 10 % et incubation à 37 °C pendant 30 minutes. L’identification des pneumocoques peut être quelquefois très difficile, cependant la réalisation de tests biochimiques n’est pas recommandée. La distinction entre l’espèce S. pseudopneumoniae, S. pneumoniae et les streptocoques viridans, peut être délicate. S. pseudopneumoniae est de sensibilité intermédiaire ou résistant à l’optochine quand il est incubé sous 5 % de CO2 mais sensible à l’optochine quand il est incubé en air ambiant [1]. L’utilisation d’une technique d’agglutination de particules de latex sensibilisées avec des anticorps reconnaissant les différents sérotypes capsulaires (Slidex® pneumo-kit, bioMérieux) peut orienter sur l’identification. Néanmoins, il faut être prudent car la spécificité et la sensibilité de ce test peuvent être prises en défaut notamment avec S. oralis et S. mitis. Ce réactif peut être utilisé également directement sur produit pathologique. Les pneumocoques se développent bien sur les flacons d’hémoculture avec, comme pour les autres streptocoques, un développement un peu plus rapide en anaérobiose. Malheureusement, les infections à pneumocoque ne sont que rarement documentées par les hémocultures. Dans les pneumonies aiguës communautaires, les taux d’hémocultures positives chez les patients adultes ne sont que de l’ordre de 20 %, ces taux étant très largement inférieurs chez l’enfant, voisins de 10 %. Dans les méningites à pneumocoque, les hémocultures sont positives dans plus d’un cas sur deux. Les explications de cette variabilité de la positivité des hémocultures dans les infections pneumococciques sont la quantité de bactéries dans le sang qui peut être faible, l’administration Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 jleabc00588_cor3.indd 687 fréquente d’antibiotiques et la nature intermittente de la bactériémie. De plus, la bactérie a la capacité de produire une autolysine en phase stationnaire de croissance ce qui limite les chances d’isolement. Les tests permettant de mettre en évidence des antigènes de pneumocoque (polysaccharides capsulaires) par des réactions d’agglutination à partir des échantillons biologiques sont disponibles depuis plusieurs années. Plus récemment, un test basé sur la recherche du polyoside C, constitutif de la paroi et commun à tous les pneumocoques, par une technique d’immunochromatographie a été développé (test Now S. pneumoniae®, Binax). Ce test lorsqu’il est effectué sur un échantillon d’urines apporte une aide dans le diagnostic des infections pulmonaires en particulier chez l’adulte. Pour l’enfant, l’intérêt de cette technique est plus discuté compte tenu de la fréquence élevée de pneumocoque dans cette tranche d’âge, ainsi que les enfants récemment vaccinés pouvant expliquer des réactions faussement positives. La spécificité du test est supérieure à 90 % en comparaison avec les techniques classiques. La sensibilité du test dans les infections respiratoires est proche de 80 % dans les pneumonies aiguës communautaires (PAC) bactériémiques et un peu inférieure dans les PAC non bactériémiques [1]. Il est indiqué pour les patients hospitalisés en réanimation (couplé avec l’antigène urinaire de légionelle) mais non recommandé en première intention pour les patients hospitalisés hors service de réanimation. Le test peut rester positif pendant quelques semaines après l’infection. Néanmoins, des patients ayant des hémocultures et/ou des expectorations positives à pneumocoque peuvent présenter un résultat négatif. C’est pourquoi il doit être couplé à d’autres méthodes diagnostiques. Ce test est également validé à partir d’un échantillon de LCR dans un contexte de méningite et les résultats sont encourageants sur les liquides pleuraux. Dans les méningites à pneumocoque, il ne faut pas rechercher les antigènes solubles dans les urines car dans ce cas, les résultats peuvent être faussement négatifs. À côté de ces méthodes, les techniques d’amplification génique notamment en PCR classique ou en temps réel, sont apparues comme très intéressantes en permettant théoriquement d’augmenter le nombre de documentation. En pratique, ces méthodes sont apparues décevantes en particulier par rapport à la recherche des antigènes de pneumocoque par immunochromatographie avec un coût et un délai de réponse supérieurs [2]. Les gènes ciblés sont habituellement le gène ply qui code la pneumolysine mais qui peut manquer de spécificité et le gène lytA codant l’autolysine plus spécifique [3, 4]. Dans les pneumonies, la PCR sur échantillons sanguins est positive dans 29 % à 687 11/17/2009 7:07:06 PM Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. congrès 100 % des cas en fonction des études [1, 4]. Il semble que les performances soient supérieures chez les enfants par rapport aux adultes. La PCR effectuée à partir d’échantillons respiratoires dans les pneumonies donne des résultats positifs dans 68 à 100 % des cas. Néanmoins, il est difficile de faire la part des choses entre les pneumocoques présents à un stade de colonisation ou les pneumocoques responsables d’une infection. Cette recherche par PCR peut être rendue quantitative ce qui permet d’interpréter les résultats obtenus à partir d’échantillons d’origine respiratoire [5] ou sanguins [4]. Néanmoins ces approches restent à valider et leur bénéfice est actuellement loin d’être démontré. La recherche de pneumocoque par PCR dans un échantillon de LCR dans un contexte de méningite est quant à elle plus performante, compte tenu notamment des charges bactériennes élevées avec une sensibilité supérieure à 92 % et une très bonne sensibilité eu égard au fait que le site soit normalement stérile et que la place des autres streptocoques oraux est extrêmement limitée. C’est également le cas pour les PCR effectuées sur un échantillon de liquide pleural. Les progrès les plus récents ont été marqués par l’utilisation du test d’immunochromatographie de recherches d’antigènes solubles de pneumocoque (test Now S. pneumoniae®, Binax). Néanmoins, les limites de cette méthode doivent être bien connues en particulier chez l’enfant. Il faut bien garder à l’esprit que dans un contexte de méningite, le test est à effectuer sur un échantillon de LCR et non pas sur les urines comme pour les pneumonies. Il existe de faux positifs possibles et de rares réactions croisées avec des streptocoques oraux ont été signalées. Les études récentes montrent que dans certaines indications comme un traitement antibiotique préalable, la PCR permet un gain diagnostique indéniable. Là aussi, il faut être prudent, les amorces utilisées ne sont pas toutes équivalentes, lytA apparaissant plus spécifique que le gène ply. La place de la PCR quantitative à partir des échantillons respiratoires ou à partir de sang total reste à préciser. Références 1. Werno AM, Murdoch DR. Medical microbiology : laboratory diagnosis of invasive pneumococcal disease. Clin Infect Dis 2008 ; 46 : 926-32. 2. Smith MD, Sheppard CL, Hogan A, Harrison TG, Dance DA, Derrington P et al. Diagnosis of Streptococcus pneumoniae infections in adults with bacteremia and community-acquired pneumonia : clinical comparison of pneumococcal PCR and urinary antigen detection. J Clin Microbiol 2009 ; 47 : 1046-9. 3. Klugman KP, Madhi SA, Albrich WC. Novel approaches to the identification of Streptococcus pneumoniae as the cause of communityacquired pneumonia. Clin Infect Dis 2008 ; 47 : S202-6. 4. Kee C, Palladino S, Kay I, Pryce TM, Murray R, Rello J et al. Feasibility of real-time polymerase chain reaction in whole blood to identify 688 jleabc00588_cor3.indd 688 Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2008 ; 61 : 72-5. 5. Johansson N, Kalin M, Giske CG, Hedlund J. Quantitative detection of Streptococcus pneumoniae from sputum samples with real-time quantitative polymerase chain reaction for etiologic diagnosis of communityacquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2008 ; 60 : 255-61. L’antibiogramme du pneumocoque H. Chardon Service de diagnostic biologique des maladies infectieuses, Centre hospitalier du Pays d’Aix, Aix en Provence Naturellement sensible à de nombreuses familles d’antibiotiques [1], des souches résistantes de S. pneumoniae ont été décrites pour les sulfamides (1943), les tétracyclines (1963), l’érythromycine (1967), la pénicilline (1967), et le chloramphénicol (1970). L’utilisation de fluoroquinolones actives sur le pneumocoque a été rapidement suivie par l’isolement de souches résistantes [2]. L’acquisition de ces résistances justifie l’étude systématique de la sensibilité de S. pneumoniae aux antibiotiques, y compris la mesure des CMI des bêtalactamines le cas échéant. En France, l’antibiogramme de S. pneumoniae doit être réalisé et interprété en suivant les recommandations du Comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie (CA-SFM) [1] (www.sfm.asso.fr). Dans ces recommandations, un contrôle de qualité est proposé pour la mesure des CMI aux bêtalactamines. Résistances naturelles Comme tous les coques à Gram positif, S. pneumoniae est naturellement résistant au mécillinam, à l’aztréonam, aux quinolones (sauf fluoroquinolones antipneumococciques) et à la colistine. S. pneumoniae présente une résistance à bas niveau aux aminosides, comme tous les germes du genre Streptococcus. Les bêtalactamines Définition des PSDP Les pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) sont définis par une CMI de la pénicilline ≥ 0,1 mg/L. Parmi les PSDP, on distingue les souches intermédiaires (ou bas niveau de résistance) avec des CMI à la pénicilline comprises entre 0,1 et 1 mg/L et les souches résistantes avec des CMI de la pénicilline supérieures à 1 mg/L (supérieures à 2 mg/L à partir de 2009) [1]. Mécanisme de la résistance aux bêtalactamines Le mécanisme de la résistance repose sur une modification des cibles des bêtalactamines : les protéines de liaison Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 11/17/2009 7:07:06 PM Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. congrès à la pénicilline (PLP). S. pneumoniae possède 6 PLP : PLP 1a, PLP 1b, PLP 2a, PLP 2x, PLP 2b, PLP 3. Les PLP 2b et 2x sont principalement concernées pour l’action de la pénicilline G. Chaque bêtalactamine inhibe plusieurs PLP qui diffèrent selon les molécules d’antibiotique. Ces modifications font suite à une mutation ponctuelle et/ou à une recombinaison génétique par transfert de gènes de PLP issus d’espèces voisines de la sphère oropharyngée (Streptococcus mitis, Streptococcus oralis) qui aboutit à la formation de gènes mosaïques. La modification des PLP entraîne une augmentation des CMI de toutes les bêtalactamines, mais l’ampleur de cette augmentation est variable selon les molécules. Selon le nombre et la nature des PLP modifiées, les CMI des différentes bêtalactamines augmentent de façon imprévisible. C’est la raison pour laquelle il est recommandé de déterminer la CMI de la bêtalactamine utilisée en cas d’infection sévère, d’échec clinique et de souches suspectées d’être des PSDP lors du screening microbiologique [1]. linézolide, lévofloxacine et moxifloxacine. Concernant les fluoroquinolones, l’apparition de souches résistantes reste un phénomène mineur actuellement. Références 1. Recommandations 2008 du Comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie (CA-SFM). (www.sfm.asso.fr). 2. Varon E, Gutmann L. Rapports d’activité 2006 2007 2008. Centre national de référence du pneumocoque. (www.invs.santé.fr). 3. Varon E, Houssaye S, Grondin S, Gutmann L. Non molecular test for detection of low-level resistance to fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2006 ; 50 ; 572-9. 4. Varon E, Chardon H. Pneumocoques et fluoroquinolones : tests in vitro et conséquences. In : B. Rouveix B, J. M. Decazes JM, eds. 3e actualité en thérapeutique anti-infectieuse. Paris : EDK, 2003 : 155-60. Épidémiologie de la résistance : bilan des Observatoires régionaux du pneumocoque (ORP) Fluoroquinolones Certaines espèces bactériennes peuvent faire l’acquisition de mécanismes de résistance qui entraînent une légère augmentation de la CMI par rapport aux souches sauvages, sans que cette augmentation ne justifie une catégorisation en I ou R. Dans ce cas, le risque de sélection de mutants résistants in vivo existe et de telles souches doivent être dépistées. Une des familles les plus concernées par ce risque est celle des fluoroquinolones. Depuis 2004, le CA-SFM préconise la recherche d’une sensibilité diminuée aux fluoroquinolones chez S. pneumoniae [1, 3, 4] M.C. Ploy 1, R. Baraduc 2, H. Bonnabau 1, M. Brun 3, G. Chabanon 4, H. Chardon 5, et al. Conclusion En France, comme dans d’autres pays du Sud de l’Europe, le pourcentage de souches de pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline a très fortement augmenté en 15 ans, passant de 0,5 % à 53 % en 2002, pour redescendre à 35,4 % en 2007 [2]. Il faut souligner l’absence d’isolement de souches de haut niveau de résistance à la pénicilline, les souches ayant des CMI supérieures à 8 mg/L à la pénicilline, l’amoxicilline ou le céfotaxime étant exceptionnelles. Les CMI doivent être mesurées en cas d’infection sévère, d’échec clinique et de souches suspectes d’être de sensibilité diminuée. L’expérience montre que cette mesure reste délicate. De plus, cette résistance à la pénicilline est associée dans 91,3 % des cas à d’autres résistances, érythromycine, cotrimoxazole, chloramphénicol ou tétracyclines, faisant du pneumocoque une des principales bactéries multirésistantes responsables d’infections communautaires. Des molécules plus récentes actives sur le pneumocoque sont actuellement commercialisées : télithromycine, Le pneumocoque est une bactérie responsable d’infections variées, pneumonies, méningites, otites moyennes aiguës, bactériémies, avec une mortalité et une morbidité élevées. Ces infections concernent aussi bien l’enfant que l’adulte avec toutefois une incidence plus élevée aux âges extrêmes de la vie [1]. Le pneumocoque est une bactérie naturellement sensible à de nombreux antibiotiques dont la pénicilline mais, à partir de 1979, en France, des souches de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) sont apparues [2]. Depuis, les souches de PSDP ont été très prévalentes atteignant 55,4 % des souches de pneumocoque isolées en 2001, et ceci particulièrement chez l’enfant avec un taux de PSDP de 71 % en 2001 [3]. La France était alors le pays d’Europe avec les plus forts taux de PSDP (http://www.earss.rivm.nl). De plus, au sein d’un même pays, des variations importantes peuvent exister selon les régions. Une surveillance régulière des souches de pneumocoque est donc indispensable à l’échelle d’une région, d’un pays, vu l’importance Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 jleabc00588_cor3.indd 689 1 Centre hospitalier universitaire (CHU) Limoges, 2CHU Clermont-Ferrand, 3CHU Montpellier, 4CHU Toulouse, 5 Centre hospitalier (CH) Aix en Provence, 6CHU Grenoble, 7 CH Meaux, 8CH Saint Brieuc, 9CHU Besançon, 10CHU Nice, 11CH Mulhouse, 12CHU Poitiers, 13CHU Nancy, 14 CHU Amiens, 15CHU Angers, 16CHU Bordeaux, 17CHU Dijon, 18CHU Cochin-Paris, 19CHU Saint-Etienne, 20CHU Lille, 21CHU Caen, 22CHU Reims, 23Institut de veille sanitaire (InVS), 24Centre national de référence des pneumocoques (CNRP), 25CHU Tours. 689 11/17/2009 7:07:06 PM Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. congrès des résistances acquises par cette bactérie et la nécessité d’adapter les vaccins commercialisés aux sérotypes des souches isolées. Les Observatoires régionaux du pneumocoque (ORP) ont été créés en 1995 et constituent un réseau d’environ 400 laboratoires publics et privés répartis en 23 ORP dans toute la France métropolitaine, qui a pour mission la surveillance de la résistance du pneumocoque aux antibiotiques et l’évolution des sérogroupes. Ce réseau réalise des enquêtes annuelles nationales répétées tous les 2 ans, permettant la collecte d’informations épidémiologiques sur tous les pneumocoques isolés en situation pathogène et étudie plus de 6 000 souches de pneumocoque. Les ORP sont associés pour cette surveillance au Centre national de référence des pneumocoques (CNRP) depuis 2001 et à l’Institut de veille sanitaire depuis 2003. Cette surveillance concerne les souches isolées des liquides céphalorachidiens, des hémocultures, des liquides pleuraux, des pus d’otites moyennes aiguës et depuis 2005 d’un échantillon de prélèvements respiratoires (environ 450 souches). Chaque ORP est constitué d’un centre coordinateur et de divers laboratoires publics et privés. Chaque laboratoire participant réalise la sensibilité aux antibiotiques soit à l’aide de galeries commercialisées (Vitek2, ATB pneumo, bioMérieux, Marcy-l’Etoile, France), soit par la méthode de la diffusion en milieu gélosé selon les recommandations du CA-SFM (http://www.sfm.asso.fr/publi/general. php?pa=1). Chaque centre coordinateur détermine pour toutes les souches les CMI de la pénicilline (P), de l’amoxicilline (AMX) et du céfotaxime (CTX) par la méthode de dilution en milieu gélosé selon les recommandations du CA-SFM. Trois souches de référence fournies par le CNRP sont utilisées comme contrôle de qualité pour tous les centres coordinateurs. La saisie et la validation des données sont effectuées à l’aide du logiciel Capture System (Clinsight) et l’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel SAS (version 9.1.3., SAS Institute, Cary, États-Unis). L’analyse statistique a été réalisée avec le test du χ2-test avec un p < 0,05. Toutes les souches isolées de LCR, d’hémocultures chez l’enfant et de liquides pleuraux sont envoyées au CNRP ainsi qu’un quota de souches isolées d’hémocultures chez l’adulte, de pus d’oreille et de prélèvements respiratoires. Le CNRP assure le sérotypage de ces souches. Les ORP constituent un réseau dont le taux de couverture est d’environ 65 % de la population. Chaque année, environ deux tiers des souches sont isolées chez l’adulte et un tiers chez l’enfant. De 1995 à 2001, les résultats des ORP ont montré que le taux de PSDP n’a cessé d’augmenter pour atteindre 55,4 % des souches en 2001 (figure 1), avec des variations en fonction du type de 690 jleabc00588_cor3.indd 690 70 60 50 40 adultes enfants 30 20 10 0 1999 2001 2003 2005 2007 Figure 1. Evolution du taux de PSDP en France chez l’adulte et l’enfant de 1999 à 2007. prélèvement et de l’âge des patients. Le taux de PSDP le plus élevé toutes années confondues a été observé chez l’enfant de moins de 15 ans (71 % en 2001), en particulier dans les otites moyennes aiguës. Depuis 2003, une diminution des PSDP est observée en France quelle que soit l’origine de la souche ou l’âge du patient pour atteindre 38,2 % de PSDP en 2007. Cette diminution de PSDP s’observe aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant. Les souches de PSDP isolées d’hémocultures ou de liquides céphalorachidiens ont diminué respectivement de 46,4 % à 29 % et de 43,8 % à 32,7 %, entre 2003 et 2007. Les taux de résistance à haut niveau demeurent faibles, particulièrement pour l’amoxicilline et les céphalosporines de 3e génération. La sensibilité aux antibiotiques autres que les bêtalactamines a elle aussi évolué au cours du temps. Les souches de PSDP sont globalement plus multirésistantes aux antibiotiques que les souches sensibles à la pénicilline. Ces résistances concernent l’érythromycine, le cotrimoxazole, la tétracycline et le chloramphénicol. Des variations régionales entre les 23 ORP sont observées, allant de 28,9 % de PSDP à 51,5 % en 2007. Depuis 2002, une campagne grand public « les antibiotiques, c’est pas automatique » a été mise en place afin de diminuer la pression de sélection antibiotique. De plus, la vaccination pneumococcique des enfants avec le vaccin antipneumococcique heptavalent a commencé en France en 2002. Ces deux actions conjuguées permettraient d’expliquer cette diminution des résistances depuis 2003 chez le pneumocoque mais la surveillance doit continuer. Références 1. Ortqvist A, Hedlund J, Kalin M. Streptococcus pneumoniae : epidemiology, risk factors, and clinical features. Semin Respir Cri Care Med 2005 ; 26 : 563-74. Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 11/17/2009 7:07:06 PM congrès 2. Peyrefitte F, Galland A, Malhuret C, Goldstein FW, Bouvet A. Les pneumocoques aussi sont résistants aux antibiotiques. Nouv Presse Med 1979 ; 8 : 872. Evolution 2001-2007 de l’incidence des sérotypes de pneumocoques isolés d’infections invasives en France A. Lepoutre1, E. Varon2, F. Dorléans1, S. Georges1, L. Gutmann2, D. Lévy-Bruhl1 et les microbiologistes des Observatoires régionaux du pneumocoque3 et du réseau Epibac4 Institut de veille sanitaire, Saint-Maurice, France ; Centre national de référence des pneumocoques, APHP Hôpital européen Georges Pompidou, Paris, France ; 3 Liste des participants disponible sur http://www.santelimousin.fr/professionnels/observatoires/observatoiredes-pneumocoques ; 4Liste des participants disponible sur http://www.invs.sante.fr/surveillance/index.htm. 1 2 Le vaccin conjugué heptavalent (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F) a été recommandé pour les enfants de moins de 2 ans présentant des facteurs de risque médicaux ou liés Méthode L’évaluation de l’impact du PCV7 sur l’incidence des infections invasives à pneumocoques selon leurs sérotypes s’appuie sur les données de deux réseaux de microbiologistes hospitaliers, le réseau associant le Centre national de référence des pneumocoques (CNRP) et les Observatoires régionaux du pneumocoque (CNRP/ORP) et le réseau Epibac. Le réseau Epibac collecte depuis 1987 les cas de méningites et d’infections bactériémiques dues à 6 bactéries dont le pneumocoque. Epibac permet d’estimer les incidences des méningites et des infections bactériémiques à pneumocoque au niveau national et de suivre leur évolution [1]. Le réseau CNRP/ORP collecte chaque année depuis 2001 toutes les souches de pneumocoque isolées de méningite et toutes les souches d’hémoculture chez les enfants âgés de 0 à 15 ans. Un échantillon de 17 % des souches isolées d’hémoculture chez l’adulte est collecté tous les deux ans. Le sérotype de l’ensemble 1,6 1,4 2001-2002 2007 1,2 Cas / 100 000 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. 3. Roussel-Delvallez M, Vernet-Garnier V, Bourdon S, Brun M, Cattier B, Chanal C, et al. Serotype distribution and antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae strains isolated from adults in France : evolution between 2001 and 2003. Microb Drug Resist 2009 ; 15 : 201-4. à leur mode de vie en 2003, puis pour tous les enfants de moins de 2 ans en 2006. La couverture vaccinale à 6 mois de la primovaccination par le vaccin conjugué heptavalent (PCV7) est passée de 25 % en 2004 à 67 % en 2007. L’introduction de cette vaccination a modifié l’incidence des infections invasives à pneumocoque de sérotype vaccinal (STV) et non vaccinal (STNV) (figure 1). 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 8 9N 15 A 6A 24 F 11 A 33 F 15 B 3 22 F 1 7F 9V 19 A 4 6B 19 F 23 F 14 18 C 0,0 Sérotypes vaccinaux Figure 1. Evolution de l’incidence des infections invasives à pneumocoques selon le sérotype, France, CNRP-ORP/Epibac. Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 jleabc00588_cor3.indd 691 691 11/17/2009 7:07:06 PM congrès Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. de ces souches est déterminé par le CNRP. L’incidence par sérotype est estimée en extrapolant la part des pneumocoques d’un sérotype donné issu des données du réseau CNRP/ORP à l’incidence issue des données du réseau Epibac [2]. Résultats En 2001-2002 les sept sérotypes vaccinaux représentaient 68 % des souches de pneumocoque isolées d’infections invasives chez les enfants de moins de 2 ans. Entre 2001-2002 et 2007, l’incidence des infections invasives à pneumocoque de sérotype vaccinal a diminué de 83 % chez les enfants de moins de 2 ans (de 20,3 à 3,4 cas/100 000), et de 43 % au-delà de 2 ans ; tous âges confondus les cas de sérotype vaccinal ont diminué de 51 % entre 2001-2002 et 2007 (de 5,0 à 2,5 cas/100 000, p < 10-3). Sur la même période, les cas de sérotype non vaccinal ont augmenté de 84 % chez les enfants de moins de 2 ans (de 9,5 à 17,5 cas/100 000, p < 10-3) remplaçant partiellement les cas de sérotype vaccinal ; globalement les cas de sérotype non vaccinal ont augmenté de 75 % entre 2001-2002 et 2007 (de 4,4 à 7,7 cas/100 000 p < 10-3). Chez les enfants de moins de 2 ans, l’augmentation des cas de sérotype non vaccinal est principalement liée à celle des sérotypes 19A (+ 106 %, de 3,0 à 6,3 cas/100 000), 7F (+ 353 % de 0,6 à 2,7 cas/100 000), et 1 (+ 101 % de 0,7 à 1,3 cas/100 000). En 2007, ces 3 sérotypes représentaient respectivement 30 %, 16 % et 6 % des cas chez les enfants de moins de 2 ans tandis qu’aucun des 7 sérotypes vaccinaux ne représentait plus de 5 % des cas. Chez les enfants de 2 à 15 ans, l’augmentation des cas de sérotype non vaccinal est principalement liée à celle du sérotype 1 (+ 134 % de 0,52 à 1,21 cas/100 000) qui représentait 33 % des cas chez les enfants de 2 à 15 ans en 2007. Chez les adolescents et adultes âgés de 16 à 64 ans, aucun sérotype ne représentait plus de 10 % des cas en 2007. Chez les adultes âgés de plus de 64 ans, le sérotype 19A représentait 14 % des cas en 2007, en augmentation de 58 % par rapport aux années 2001-2002 (de 2,7 à 4,2 cas/100 000). Conclusion L’introduction du vaccin heptavalent a diminué de façon importante l’incidence des infections invasives à pneumocoque dues aux pneumocoques de sérotype vaccinal chez les enfants de moins de 2 ans et ils ne représentaient plus que 16 % des infections invasives dans cette tranche d’âge en 2007 ; parallèlement l’incidence des cas de sérotype non vaccinal a augmenté, remplaçant partiel692 jleabc00588_cor3.indd 692 lement les cas de sérotype vaccinal chez les enfants de moins de 2 ans et diminuant l’impact global de la vaccination. Chez les enfants plus âgés et les adultes l’introduction du vaccin a été associée à une modification de la distribution des sérotypes de pneumocoques isolés d’infections invasives (effet indirect) : entre 2001-2002 et 2007 on observe une diminution des cas dus à des pneumocoques de sérotype vaccinal et une augmentation des cas dus à des pneumocoques de sérotype non vaccinal, et une absence de diminution de l’incidence des infections invasives à pneumocoque. Ces effets indirects de la vaccination des jeunes enfants dans des groupes d’âge non ciblés par les recommandations vaccinales ont été observés aux États-Unis, où de plus l’incidence des infections invasives à pneumocoque a diminué dans ces groupes d’âge contrairement à ce qui a été observé en France [3, 4]. Cependant l’émergence de sérotypes non vaccinaux tels que le 19A, n’est pas nécessairement ou exclusivement liée à l’impact de la vaccination par le PCV7 car une évolution de la fréquence des différents sérotypes a déjà été observée en dehors de toute pression vaccinale [5]. Dans ce contexte la disponibilité prochaine d’un vaccin conjugué 13-valent (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F et 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) qui couvre les sérotypes non vaccinaux 1, 7F et 19A émergents en France permettra d’améliorer l’impact de la vaccination antipneumococcique sur l’incidence des infections invasives à pneumocoque chez les jeunes enfants. Références 1. Georges S, Lepoutre A, Laurent E, Lévy-Bruhl D et les biologistes du réseau Epibac. Seize années de surveillance des infections invasives bactériennes en France (1991-2006) à travers le réseau EPIBAC. Rev Franc Lab 2008 ; 407 : 35-43. 2. Lepoutre A, Varon E, Georges S, Gutmann L, Lévy-Bruhl D. Impact of infant pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal diseases in France, 2001-2006. Euro Surveill 2008 ; 13 : 367-72. 3. Anonymous. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease-United States, 1998-2003. Morb Mortal Wkly Rep 2005 ; 54 : 893-7. 4. Hicks LA, Harrison LH, Flannery B, Hadler JL, Schaffner W, Craig AS, et al. Incidence of pneumococcal disease due to non-pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) serotypes in the United States during the era of widespread PCV7 vaccination, 1998-2004. J Infect Dis 2007 ; 196 : 1346-54. 5. Feikin DR, Klugman KP. Historical changes in pneumococcal serogroup distribution : implications for the era of pneumococcal conjugate vaccines. Clin Infect Dis 2002 ; 35 : 547-55. Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 11/17/2009 7:07:06 PM congrès Prédispositions génétiques aux infections invasives à Pneumocoque C. Picard Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. Centre d’étude des déficits immunitaires, Hôpital NeckerEnfants Malades APHP, Paris ; Génétique humaine des maladies infectieuses, Inserm U550, Faculté Necker, Paris ; Université Paris Descartes, Paris Le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) est une bactérie encapsulée Gram-positive. La prévalence du portage au niveau du rhinopharynx de cette bactérie chez l’enfant de moins de 4 ans approche 90 %. Ce germe est responsable souvent d’infections bénignes (ex. otites moyennes aiguës), mais il peut être responsable d’infections plus graves (ex. pneumopathies, arthrites ou péritonites). Le pneumocoque est également responsable d’infections invasives (méningites et choc septique). Les deux principaux facteurs favorisants acquis connus, sont la co-infection par le virus VIH et la splénectomie. Les autres facteurs de risque acquis sont les néoplasies et les fistules cérébro-méningées. Les maladies génétiques prédisposant à ce type d’infections sont la drépanocytose et certains déficits immunitaires héréditaires (DIH) [2]. Le but de cette revue est de faire le point sur les DIH prédisposant aux infections graves et/ou récurrentes à S. pneumoniae. Les déficits du complément Le complément est composé de trois voies : la voie classique (C1, C2 et C4), la voie alterne (properdine, facteurs I, H et D) et la voie des lectines (mannose-binding protein ou MBP). Ces trois voies convergent sur le C3 et le complexe d’attaque membranaire (C5-C9). Le complément par sa participation à l’opsonisation joue un rôle primordial dans l’immunité antipneumococcique. Certains déficits du complément prédisposent aux infections à pneumocoque, avec par ordre décroissant de fréquence d’infections invasives à pneumocoque : le défaut complet en C3, en C2 et en C4 [1, 2]. Des infections à pneumocoque sporadiques ont été diagnostiquées chez des patients avec des défauts de C1 et de la voie alterne (déficit en facteur D et I). Concernant la voie des lectines, certaines études épidémiologiques ont démontré une association entre un déficit en MBP et la survenue d’infections invasives à pneumocoque [2]. L’asplénie congénitale L’asplénie congénitale peut être isolée sans syndrome malformatif ou bien dans le cadre d’un syndrome polymalformatif (ex. le syndrome d’Ivemark). L’asplénie prédispose à développer des septicémies et/ou des méningites à Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 jleabc00588_cor3.indd 693 germes encapsulés et en particulier à pneumocoque. Dans la littérature, il y a dix cas d’infections invasives à pneumocoque sur 16 cas d’asplénie sporadique isolée et sept sur 18 cas d’asplénie familiale isolée ont été rapportés [3]. La prédisposition des patients aspléniques à développer des infections invasives à pneumocoque souligne le rôle primordial de la rate dans l’immunité antipneumococcique, probablement par un rôle dans la clairance des pneumocoques opsonisés du sang par les cellules phagocytaires de la rate (figure 1). Les déficits immunitaires lymphocytaires B Les déficits lymphocytaires B comprennent un large spectre de défaut de production d’anticorps pouvant aller de l’agammaglobulinémie (absence totale d’immunoglobulines et de cellules B) au défaut isolé de production d’un type d’anticorps comme les anti-glycans. L’agammaglobulinémie de Bruton se caractérise par une absence de lymphocytes B en périphérie et une agammaglobulinémie. Dans sa forme classique, ce déficit immunitaire touche les garçons (déficit lié à X), mais plusieurs formes génétiques d’agammaglobulinémie avec une transmission autosomique récessive ont également été décrites [1, 4]. Les agammaglobulinémies se manifestent dès la première année de vie par des infections bactériennes récurrentes. Parmi les infections bactériennes, les bactéries encapsulées sont fréquemment isolées, en particulier le pneumocoque au cours de septicémies, de méningites, d’arthrites et de pneumopathies [2]. Ces infections surviennent le plus souvent avant l’initiation de la substitution en immunoglobulines (Ig) suggérant que l’opsonisation par les Ig est importante dans l’immunité anti-pneumocoque. Le syndrome hyper-IgM est un déficit hétérogène pour lequel quatre défauts génétiques différents ont été décrits (une forme liée à l’X et trois formes autosomiques récessives) [1, 4]. Ils se caractérisent par une hypogammaglobulinémie avec des IgM élevées ou normales. Les patients présentent des infections récurrentes à germes communs et/ou « opportunistes ». Le pneumocoque a été retrouvé au cours de septicémies, de méningites, de pneumopathies et d’infections de la sphère ORL chez ces patients. Le déficit immunitaire commun variable est également un groupe hétérogène de patients qui présentent une diminution des IgG avec un défaut de production d’anticorps antigène-spécifique [4]. Ce déficit immunitaire est caractérisé sur le plan moléculaire chez une minorité de patients. L’âge de révélation de ce déficit immunitaire est compris entre 20 et 30 ans, il est donc plus tardif que celui des déficits immunitaires décrits précédemment. Il prédispose aux infections par des bactéries encapsulées, et notamment par le pneumocoque. Certains de ces patients 693 11/17/2009 7:07:06 PM congrès Asplénie Déficits en complément Rate Complément IL1-R Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. TLR Pneumocoque Anticorps CRP Phagocyte IL-1b TNFa IL-6 Défauts humoraux Lymphocyte B Défauts en IRAK4/MyD88 et NEMO/IKBA Figure 1. Réponse immunitaire antipneumococcique. Les acteurs de la réponse antipneumococcique sont les cellules phagocytaires, les lymphocytes B et la rate. Les cellules phagocytaires produisent les cytokines pro-inflammatoires après avoir phagocyté la bactérie. Ces cytokines vont permettent la production de la CRP, qui va augmenter l’ospsonistation par les macrophages spléniques des bactéries circulantes avec l’aide des anticorps produits par les lymphocytes B et du complément. Les déficits immunitaires héréditaires touchant l’immunité innée (déficit en IRAK-4, en MyD88, en NEMO et en protéine IκBα, les déficits de l’immunité humorale, les déficits en complément et l’asplénie prédisposent à développer des infections invasives à pneumocoque. ont développé des septicémies, péritonites, arthrites, pneumopathies, sinusites chroniques et otites causées par le pneumocoque [2]. Le déficit en sous-classes et en particulier en IgG2 est le plus souvent sans cause génétique retrouvée, à l’exception de quelques patients. Parmi les individus porteurs d’un déficit en sous-classes, certains peuvent être asymptomatiques, alors que d’autres vont présenter une susceptibilité accrue à développer des infections virales ou/et bactériennes des voies respiratoires ou de la sphère ORL [2]. Des infections invasives, pneumopathies et sinusites causées par le pneumocoque ont été rapportées chez certains de ces patients. Le déficit isolé en IgA est fréquent dans la population générale, puisqu’il touche 1 individu sur 600. La plupart des individus avec déficit en IgA sont asymptomatiques, mais certains patients peuvent présenter des infections des voies respiratoires récurrentes. Le défaut de production sélectif en anticorps anti-glycans est un déficit immunitaire rare se définissant par une réponse anticorps diminuée aux glycans isolée, alors que la réponse anticorps aux antigènes protidiques est conservée. Le dosage pondéral des Ig et des sous-classes est normal 694 jleabc00588_cor3.indd 694 chez ces patients. Ce déficit immunitaire ne peut être diagnostiqué qu’après l’âge de 2 ans ; en effet avant cet âge le système immunitaire des enfants n’est pas capable de répondre à ce type d’antigènes. Les patients avec ce déficit de l’immunité sont susceptibles de développer des infections à pneumocoque en particulier des méningites, des septicémies ou des pneumopathies [2]. En conclusion les patients avec un déficit immunité humorale sont susceptibles de développer des infections à pneumocoque, à l’exception possible du déficit isolé en IgA. L’immunité lymphocytaire B est primordiale dans le contrôle des infections à pneumocoque, et en particulier la production d’anticorps anti-glycans IgG2 qui semble cruciale à l’opsonisation du pneumocoque. Les déficits immunitaires lymphocytaires T Les déficits immunitaires cellulaires T sont associés à un défaut de réponse anticorps soit par défaut de présentation de l’antigène, soit par un défaut cellulaire T intrinsèque. Les patients avec déficit immunitaire combiné sévère ou syndrome de Di George complet ont une hypogammaglobulinémie et présentent une susceptibilité à développer des Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 11/17/2009 7:07:06 PM Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. congrès infections à pneumocoque. Les patients avec une immunité cellulaire résiduelle comme dans le syndrome de WiskottAldrich ou le syndrome de Di George partiel sont également susceptibles de présenter des infections invasives à pneumocoque. La majorité de ces patients ont également un défaut de production d’anticorps anti-glycan associé au déficit immunitaire T. D’autres déficits immunitaires, tels que les défauts d’expression des molécules HLA classe I et HLA classe II, l’ataxie télangiectasie ou le Cartilage-Hair Hypoplasia prédisposent à développer les infections des voies respiratoires à bactéries pyogènes et pour certains à pneumocoque [1]. L’immunité lymphocytaire T permet par son rôle de coopération avec les lymphocytes B une production optimale d’anticorps nécessaire à l’opsonisation du pneumocoque [2]. Les déficits de l’immunité innée Ce groupe de déficits immunitaires comprend des déficits complexes dont le défaut génétique touche plusieurs voies de signalisation mises en jeu lors de la réponse immunitaire (figure 2). La dysplasie ectodermale anhidrotique avec déficit immunitaire (EDA-ID) est un syndrome associant des anomalies du développement (une hypohidrose, des anomalies IL-1Rs TLR TIR Domain Myd88 IRAK4 IKK NEMO α β MAPK p p IκBα IκBα p50 p65 p50 p65 p50 p65 IκBα AP-1 AP-1 transcription des gènes IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-γ… Figure 2. Prédisposition aux infections à bactéries pyogènes (défaut de signalisation pro-inflammatoire). La fixation du LPS ou de l’interleukine l’IL-1β sur leurs récepteurs va induire par l’intermédiaire de molécules intracytoplasmiques adaptatrices et de kinases, dont IRAK-4, l’activation de deux voies de signalisation, la voie des MAP kinases et la voie du facteur de transcription NF-κB et ainsi permettre la production de cytokines nécessaires à la mise en jeu de la réponse immunitaire. Les défauts génétiques en MyD88, en IRAK4, en NEMO et en protéine IκBα sont représentés en bleu. Ann Biol Clin, vol. 67, n° 6, novembre-décembre 2009 jleabc00588_cor3.indd 695 dentaires (dents espacées et coniques) et une hypotrichose) et un déficit immunitaire. Deux formes génétiques de ce syndrome ont été décrites, une forme liée à l’X en cas de mutation du gène NEMO et une forme autosomique dominante en cas de mutation du gène IKBA [5]. Parmi les patients avec la forme liée à l’X, un tiers des patients ont présenté une infection grave à pneumocoque. Ces infections avaient comme particularité un syndrome inflammatoire clinique et biologique peu important. Au niveau immunologique, il a été retrouvé chez certains patients une augmentation des IgM et chez tous les patients testés un défaut de production d’anticorps anti-glycan, soit après une infection à pneumocoque soit après une vaccination par le vaccin non-conjugué. Le défaut de production d’anticorps dirigés contre ces antigènes joue donc un rôle central dans la vulnérabilité de ces patients aux infections à pneumocoque. Enfin, les défauts en IRAK-4 et en MyD88 décrits plus récemment se caractérisent par une transmission autosomique récessive [6-8]. Les molécules IRAK-4 et MyD88 interviennent dans la signalisation des récepteurs de l’IL-1, de l’IL-18 et des récepteurs de l’immunité innée, les Tolllike récepteurs. Ces patients ne présentent pas d’anomalie du développement, et présentent de nombreuses infections, généralement causées en majorité par des bactéries pyogènes à Gram positif. En particulier, la majorité de ces patients ont eu des infections répétées à pneumocoque : méningites, septicémies, arthrites, ostéomyélites, pneumopathies, cellulites et adénites. Lors de ces infections, le syndrome inflammatoire clinique et biologique était peu important. La réponse aux antigènes anti-glycans chez ces patients est variable. Leur vulnérabilité au pneumocoque n’est pas encore bien comprise, mais il probable que la réponse inflammatoire insuffisante contribue à cette susceptibilité. Conclusion L’immunité anti-pneumocoque nécessite pour l’opsonisation de la bactérie, la présence d’anticorps anti-glycans et de composés du complément (en particulier de la voie classique), ceci permettant aux macrophages spléniques la destruction des bactéries circulantes. La production IgG2 semble importante, ainsi qu’une coopération lymphocytaire T-B correcte pour aboutir à une réponse anticorps efficace. Les voies de signalisation NF-κB et des TLR sont également importantes dans le contrôle des infections à pneumocoque, pour l’initiation et la propagation de la réponse inflammatoire et pour la production d’anticorps anti-glycans. Certaines de ces infections peuvent être la conséquence de nouveaux déficits immunitaires, leur description contribuant non seulement à une meilleure 695 11/17/2009 7:07:06 PM congrès compréhension de l’immunité antipneumococcique, mais aussi pouvant être utiles dans la prise en charge thérapeutique de ces patients. Références Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. 1. Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Fischer A, et al. Primary immunodeficiency diseases : an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol 2007 ; 120 : 776-94. 2. Picard C, Puel A, Bustamante J, Ku CL, Casanova JL. Primary immunodeficiencies associated with pneumococcal disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003 ; 3 : 451-9. 3. Gilbert B, Menetrey C, Belin V, Brosset P, de Lumley L, Fisher A. Familial isolated congenital asplenia : a rare, frequently hereditary dominant condition, often detected too late as a cause of overwhelming pneumococcal sepsis. Report of a new case and review of 31 others. Eur J Pediatr 2002 ; 161 : 368-72. 696 jleabc00588_cor3.indd 696 4. Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME, Chapel H, Fischer A, Puck J, et al. Primary immunodeficiency diseases : an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee Meeting in Budapest, 2005. 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