La récidive virale C après greffe hépatique – Recurrent hepatitis C

dossier
tmiqu
Le Courrier de la Transplantation - Volume VIII - n
o 2 - avril-mai-juin 2008
68
Infections
transmises
par le greon
Coordinateur :
Y. Calmus
La récidive virale C après greffe hépatique
Recurrent hepatitis C virus infection after liver
transplantation
F. Negro*●
* Service de gastroentérologie et d’hépatologie,
et service de pathologie clinique, hôpitaux univer-
sitaires, Genève, Suisse.
l’HépAtite c :
un problème mondiAl
Environ 3 % de la population mondiale
est touchée par le virus de l’hépatite C
(VHC), parmi lesquels 85 % présentent
une hépatite C chronique dont 5 à 30 %
développeront une cirrhose. Chaque
année, 2 à 4 % des patients cirrhotiques
développent un cancer du foie, et les
complications de la cirrhose virale C
représentent la première indication à
la transplantation hépatique (TH). Il
n’existe pas de vaccin et les traitements
disponibles permettent de guérir seule-
ment un quart des patients chez lesquels
un traitement est indiqué. Une cible des
futurs médicaments est représentée par
la sérine-protéase (figure 1).
Le brin réplicatif à polarité négative de
l’ARN peut être recherché au niveau
des tissus pour savoir s’il existe une
réplication du virus dans le foie greffé.
L’ARN du VHC est très hétérogène :
on distingue aujourd’hui 6 génotypes
subdivisés en 80 sous-types environ
(figure 2) [1-3].
Histoire nAturelle de lA récidive
Après greffe
Après transplantation d’un greffon en
principe vierge du virus, il est impos-
sible d’éviter la réinfection (figure 3)
[4] et 70 à 80 % des patients développe-
ront une hépatite aiguë. En 5 à 10 ans,
même si le patient n’a pas développé
d’hépatite aiguë (entre 20 et 30 % des
patients), l’évolution vers la cirrhose
est possible.
La cirrhose causée par le virus de l’hépatite C (VHC)
est la première indication à la transplantation hépa-
tique (TH) dans plusieurs pays occidentaux. L’infection
par VHC récidive chez presque la totalité des patients,
et 70 à 80 % d’entre eux développent une maladie
hépatique progressive. Le taux de progression de la
brose hépatique est plus rapide que chez les patients
immunocompétents, et 8 à 44 % des patients déve-
loppent une cirrhose 5 à 10 ans après la TH. Plusieurs
facteurs sont associés à une récidive grave : l’âge, le
type de réponse immune, la charge et le génotype
viral, le traitement des rejets par bolus de stéroïdes.
Il est intéressant de remarquer que la survie des
patients qui ont été transplantés avec un foie de
donneurs VHC-positifs est comparable à celle de
ceux qui ont reçu un greffon VHC-négatif.
Mots-clés : Virus de l’hépatite C – Cirrhose –
Génotype viral.
Cirrhosis caused by the hepatitis C virus (HCV) is
the leading indication for liver transplantation (LT)
in many western countries. HCV infection recurs in
virtually all patients after transplant, and 70-80% of
them develop progressive liver disease. The rate of
progression of liver brosis is faster than in immuno-
competent subjects, and 8-44% of patients develop
a cirrhosis 5-10 years from LT. Several factors are
associated with a more severe HCV recurrence:
among them are age, type of immune response,
viral load and genotype, treatment of rejection with
steroid boluses. Interestingly, survival of patients
who received a liver form a HCV-infected donor
is comparable to those transplanted with a HCV-
negative graft.
Keywords: Hepatitis C virus – Cirrhosis – Viral
genotype.
RÉSUMÉ SUMMARY
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Protéine F
p21
core or
nucleocapsid
p23
Zn2+
auto-
protéase p70
sérine-
protéase,
NTPase,
hélicase
?
p56-p58
binds to PKR
p68
ARN dépendant
ARN-polymérase
3’UTR
54 aa
protéase
cofactor
p27
?
p35
5’UTR
p75
pore
envelope
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Figure 1. Génome du virus de l’hépatite C.
6 génotypes
DK11
T8
T2
T4
T9
S83
NE92
VN540
VN843
VN998
VN235
VN538
VN569
VN571
VN004
VN085
VN507
VN530 VN405
BE95
SA13SA7 SA4
1000
999
981
984
999
736
1 000
1 000
1 000
SW3SOM2 QC29
SOM3
SOM1 IK030
IK049
IK055
IK070 HCV-TR
NE137
NE125
NE274
NE048
DK12
HK10
US114
NE145
21 2526 27
CAM600
Z4YS117
HC-G9
HK3
HK4
DK1
US11
DR4
Homologie de séquence entre :
Génotypes : 65,7-68,9 %
Sous-types : 76,9-80,1 %
Souches : 90,8-99 %
≈ 80 sous-types
b
10
b
b/f
d
c
c
a
a
b
e
a
c
d
7
6
9
8
5
6
2
4
1
3
Figure 2. Hétérogénéité de l’ARN viral C.
1 mois 3-6 mois 5-10 ans
Pas d’hépatite
(20-30 %)
Hépatite
cholestatique
(2-8 %)
Récidive
de VHC
après TH
(≈ 100 %)
Hépatite aiguë
(70-80 %)
Hépatite
chronique
Décès (≈ 50 %)
Cirrhose
(8-44 %)
Re-OLT
(10 %)
Figure 3. Récidive après TH.
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Une petite proportion de malades
(2 à 8 %) développent une hépatite
cholestatique brosante, le plus souvent
de mauvais pronostic, dans les 3 mois
suivant la greffe et qui récidive souvent
après la deuxième greffe. La pathoge-
nèse de cette hépatite n’est pas bien
identiée (fort niveau d’ARN, réduction
du nombre des CD4, taux élevé in situ
d’IL4, etc.).
La progression de la brose est accélérée
chez les patients greffés (figure 4, p. 70)
[5], par rapport aux patients immuno-
compétents.
les fActeurs influençAnt
lA sévérité de l’HépAtite c
Parmi les facteurs inuençant la sévé-
rité de l’hépatite C après TH, il existe
des facteurs viraux, des facteurs liés au
donneur et des facteurs liés à l’immuno-
suppression (tableau I, p. 70).
D’autres facteurs sont à prendre en
compte, et il est intéressant de signaler
qu’il n’existe pas de différence pronos-
tique à long terme entre un greffon
provenant d’un donneur vivant et un
greffon cadavérique.
Le génotype de type 1 est associé à une
plus grande évolutivité de l’hépatite avec
une inammation et une brose plus
rapides (figures 5 et 6, p. 70) [6, 7].
cinétique de lA virémie Après tH
Selon M. Garcia-Retortillo et al. (8), la
réinfection du greffon hépatique se fait
au moment de la reperfusion et la virémie
peut atteindre les niveaux préopératoires
en 48 heures.
En 2005, H. Dahari et al. (9) ont suggéré
une réinfection virale précoce, soutenue
par la réplication extra-hépatique (rôle
possible des cellules mononucléées du
sang périphérique). Quoi qu’il en soit, le
virus peut être détecté dans le foie dès la
première semaine après la greffe selon
une progression représentée dans la
figure 7 (p. 71). En 2000, R. Sreekumar
et al. (10) avaient montré que la virémie
à 4 mois était corrélée au taux de brose
à un an (figure 8, p. 71).
R.B. Guerrero et al. (11) ont étudié la
réponse immune des patients en fonction
de la présence ou non d’ARN viral C
dans le greffon. Aucune différence histo-
logique n’a été observée 3 semaines
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4
3
2
1
00 1 2
p < 0,0001
3 4
Nombre d’années après transplantation
5 6 7
Progression vers la cirrhose plus rapide (9-12 ans)
que chez les patients immunocompétents (20-40 ans)
Progression de la brose avant TH versus après TH
Après TH : 0,3 unités/année (0,004-2,19)
Avant TH : 0,2 unités/année (0,09-0,8)
Figure 4.
Progression
de la brose
après TH.
100
75
50
25
0012 24
p = 0,004
36
Mois
Taux d'hépatite chronique à 3 ans
Type 1b
Autres types
Figure 5. Inuence du génotype sur la réci-
dive virale C (6).
16
12
20
Nombre de patients
8
4
01a
(n = 20) 1b (n = 43) 2 (n = 8) 3 (n = 11) 4 (n = 14)
Pas d’hépatite
Hépatite faible
Hépatite minime
Cirrhose
Génotype HCV
Figure 6.
Inuence
du génotype
sur la sévérité
de l’hépatite
après greffe (7).
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après la greffe, mais cette étude améri-
caine ne portait pas sur des patients avec
génotype 3, qui, comme l’a démontré un
an plus tard L. Rubbia-Brandt et al. (12),
était à l’origine du développement d’une
stéatose après TH. Les lésions inam-
matoires débutent 3 semaines après la
greffe. On note des inltrats spéciques,
d’apparition précoce au cours de l’hépa-
tite C lobulaire après TH, avec présence
de CD4 (13) et augmentation des CD8
(14, 15). Par ailleurs, l’hépatite cholesta-
tique est caractérisée par une proportion
anormalement élevée de cellules de type
TH2, avec augmentation de production
d’IL-10 et d’IL-4 (16). Chez le receveur,
il existe une réponse VHC-spécique
(17) capable de détruire les hépatocytes
du donneur, malgré le mismatch HLA
avec le receveur.
Le niveau de réplication virale intra-
hépatique après TH est plus élevé qu’au
cours d’une hépatite classique, avec une
réaction inammatoire importante (forte
expression de TNFα, Fas, CD4, CD8).
Plus la réponse CD4 est intense, meilleure
sera l’évolution de l’hépatite. En outre,
après TH, la prolifération cellulaire est
multipliée par 5 et l’apoptose par 2,5,
en comparaison de ce qui est observé au
cours de l’hépatite C chronique chez le
sujet immunocompétent (15, 16).
Au nal, après la greffe, on observe une
réplication élevée du VHC avec une
réponse immune altérée (augmentation
anormale de la réponse TH2, augmen-
tation de l’IL-10, taux très élevé d’IL-4
dans les formes cholestatiques).
Tableau I. Les facteurs inuençant la gravité de la récidive virale C.
Facteurs liés au virus
Génotype du VHC Controversé : le génotype 1 serait plus
agressif selon certaines études
Feray et al., 1995 ; Gane et al., 1996 ;
Gordon et al., 1997 ; Prieto et al., 1999
ARN viral C pré-TH Haute charge virale (> 1 000 000) :
récidive plus grave
Charlton et al., 1998 ; Berenguer et al., 2000 ;
Sreekumar et al., 2000
ARN/VHC à 4 mois Pronostic plus grave Sreekumar et al., 2000
Quasi-espèces du VHC Plus faible complexité dans l’hépatite
cholestatique
Doughty et al., 2000
Co-infection par CMV Maladie hépatique plus grave Burak et al., 2002 ; Humar et al., 2002
Facteurs liés au donneur
Âge (> 50 ans) Maladie hépatique plus grave Berenguer et al., 2000 et 2003 ;
Wali et al., 2002 ; Rifai et al., 2004
Stéatose (peu d’évidence) Pelletier et al., 2000
Charge en fer
intrahépatique
(peu d’évidence) Toniutto et al., 2004
Réponse CD4 Récidive plus grave Rosen et al., 1999
Mismatch DRB1 complet Récidive plus grave Belli et al., 2006
Facteurs liés à l’immunosuppression
Épisodes de rejet Le traitement du rejet augmente
la charge virale
Sheine et al., 1995 ; Charlton et al., 1998 ;
Prieto et al., 1999 ; Berenguer et al., 2000
Bolus de stéroïdes ou dose
cumulée de stéroïdes
élevée
OKT3
Les stéroïdes augmentent la charge
virale
Berenguer et al., 2003 ;
McCaughan et al., 2004
OKT3 Récidive grave Sheiner et al., 1995 ; Berenguer et al., 2003
Aza, CyA, FK506, MF (Controversé) (Plusieurs auteurs)
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100
1 000
ARN HCV
10
1
7 joursPre 4 mois 1 année récent
2
3
Stade de la brose à un an
1
0
10,25 5
Sérum ARN VHC à 4 mois (MEq/ml)
10 50 100
Tissu hépatique
Sérum
Figure 8. Virémie à 4 mois : facteur prédictif de la brose à un an (10).
0,4
0,6
0,8
1,0
Proportion d’individus sans maladie (%)
0,2
01 000
p < 0,05
Nombre de jours après transplantation
0 2 000
Génotype du donneur
Génotype du receveur
Figure 9. Impact du génotype du donneur.
4
3
5
6
Titre Log10
2
1
050 10 15 20
r = 0,76
25 30
Semaines après gree
Figure 7.
Réinfection
après greffe de foie (9).
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que se pAsse-t-il
lorsque le donneur est Hcv+ ?
Plusieurs équipes travaillent actuelle-
ment sur le devenir des greffons HCV+
chez des receveurs HCV+. Entre 1998
et 2006, différentes études ont comparé
la survie des receveurs HCV+ après
greffe de foie HCV+ ou HCV–. Les
résultats ne montrent aucune diffé-
rence statistiquement significative
entre les deux groupes, après un suivi
allant de 4 à 8 ans selon les études
(tableau II).
Cependant, il est nécessaire de
connaître l’évolution lorsque le géno-
type du donneur est différent de celui
du receveur. En 1999, H.E. Vargas (18)
a montré que le génotype du donneur
pouvait prendre le dessus sur le géno-
type antérieur du receveur (figure 9) :
dans ce cas, le pronostic à 5 ans, dès
la greffe, était meilleur que lorsque le
receveur conservait son propre géno-
type viral.
Cependant, toutes les études publiées à
ce jour ont porté sur de petits effectifs,
avec un recul faible. Des données à plus
long terme sont attendues.
Enfin, en transplantation rénale, une
étude récente suggère qu’un greffon
HCV+ donne des résultats comparables à
ceux obtenus avec un greffon HCV– chez
un receveur HCV+, en termes de survie
du greffon et du patient, et de fonction
rénale, à court terme au moins (19). ■
RéféRences
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Tableau II. Impact sur la survie globale après transplantation d’un greffon HCV+.
HCV+
greon
FU
(années)
Survie du receveur
(greon HCV+ versus greon HCV –)
Testa et al., 1998 22 4 84 % versus 79 % (NS)
Vargas et al., 1999 23 5 72 % versus 73 % (NS)
Ghobrial et al., 2001 59 8 70 % versus 66 % (NS)
Kwo et al., 2006 38 5 80 % versus 68 % (NS)
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