Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire, VIB, Vrije

LES 3 ETAPES DU DEVELOPPEMENT DU CANCER
(INITIATION, PROGRESSION ET DISSÉMINATION)
PROF. DR. P. DE BAETSELIER
Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire, VIB,
Vrije Universiteit Brussel
Le cancer se caractérise par une expression anormale d'un nombre de phénotypes fonctionnels tels la
croissance (phénotype C), l'invasion (phénotype I) et la dissémination ou la métastase (phénotype
M). Un tissu qui subit des changements (génétique, épigénétique ou autres) de façon cumulative
devient un tissu cancéreux qui peut se développer sans envahir les tissus adjacents
(C+, I-) ou en pénétrant les tissus voisins (C+, I+). Ces modifications tissulaires (C+, I- ou C+, I+)
peuvent rester localisées (M-) ou se propager à d'autres sites anatomiques (c.-à-d. se métastaser, M+).
Compte tenu que l'expression du phénotype M nécessite l’expression du phénotype I, la plupart des
cancers métastatiques (M+) sont également invasifs (I+). Le processus cancéreux contient plusieurs
étapes durant lesquelles les phénotypes C, I et M sont exprimés de façons séquentielles : C-, I-, M(tissu normal)  G+, I-, M- (tissu pré-cancéreux)  C+,I+,M- (tissu cancéreux)  C+I+M+ (tissu
cancéreux métastatique). L'expression du phénotype C dans le tissu cible cause une augmentation de
sa masse cellulaire et est dès lors également appelé tissu tumoral. L'expression du phénotype I
caractérise la tumeur comme bénigne (I-) ou maligne (I+, M- ou I+, M+). L’évolution de la tumeur de
bénigne (C+I-) à maligne localement invasive (C +, I+) puis à maligne métastatique (C+, I+, M+)
constitue ce que l’on appelle la progression tumorale ou la progression cancéreuse. Dans ce qui suit,
les phases essentielles du phénotype C (initiation, promotion, progression) seront détaillées.
Le phénotype C du cancer résulte d’une division et d’une survie cellulaire aberrantes, causant une
augmentation de la masse cellulaire généralement locale (par exemple la croissance d’un tissu) mais
parfois périphérique (par exemple l'expansion de globules blancs). Dans le cas d'une croissance
tissulaire anormale, différents stades (histologiques) peuvent être distingués allant de l'accumulation
de cellules tissulaires "pseudo"-normales à une accumulation de cellules morphologiquement très
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différentes des cellules normales. Une analyse comparative des gènes exprimés lors de ces différents
stades a permis d’identifier plusieurs gènes pouvant influencer de façon positive ou négative la
division et/ou la survie des cellules. Les gènes ayant un impact positif sur le développent du cancer
sont appelés des oncogènes tandis que les gènes exerçant une influence négative sont appelés des
gènes suppresseurs de tumeur (ou des anti-oncogènes). L'expression du phénotype C est donc la
conséquence de l'activation des oncogènes et/ou d’une désactivation / élimination des gènes
suppresseurs de tumeur. Cela implique des changements génétiques permanents y compris les
mutations causées par des agents mutagènes (carcinogènes). Il est remarquable de constater que
l'expression d'un phénotype C+ complet (appelé « established tumor » soit bénigne soit maligne)
requiert des altérations génétiques séquentielles telles que l'activation des oncogènes, la
perte/inactivation de gènes suppresseurs de tumeur et des modifications épigénétiques. Ainsi, la
manifestation du phénotype C+ d’un cancer est également un processus en plusieurs étapes qui se
déroulera plus ou moins rapidement dépendant de l'exposition à des agents mutagènes et de la
constitution génétique de l'individu. Le point de départ du processus que l’on appelle initiation est
une mutation. Dès l’instant ou une modification génétique est apparue, des mutations additionnelles
et/ou de procédures supplémentaires généralement autres que génétiques se produisent et contribuent
à la formation d'une tumeur primaire. Ces processus supplémentaires tels des agents non
carcinogènes non mutagènes ou des facteurs endogènes (comme les hormones, les cellules et les
molécules inflammatoires) favorisent la promotion des tumeurs. Dans le cas de la promotion de
tumeurs humaines, des nombreux agents toxiques / mitogènes potentiels ont été identifiés. Les
preuves pour le rôle de l'inflammation chronique dans ce processus s'accumulent également.
Collectivement, la plupart des données expérimentales et épidémiologiques suggèrent que des
mécanismes pro-tumoraux et les cellules tumorales primaires collaborent pendant un laps de tems
permettant
aux
mutations
génétiques
critiques
de
s’accumuler.
Le phénotype C+ n’est pas seulement défini par la croissance et la capacité de survie des cellules.
Lentement mais sûrement, les cellules C+ se structurent en un tissu (tissu tumoral) qui agira de
manière indépendante sur les tissus de l’hôte. Cela nécessite la formation des vaisseaux sanguins
(angiogenèse). Par conséquent, la formation d’une tumeur primaire n'est pas un monologue entre
cellules cancéreuses mais un dialogue entre les cellules cancéreuses et l’hôte. Il convient de noter
que le système immunitaire peut reconnaître les masses tumorales comme étrangères et
potentiellement les mettre hors circuit (désactiver). Cependant, cette interaction entre le système
immunitaire et les cellules tumorales induit une réaction inflammatoire qui peut promouvoir la
croissance
de
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la
tumeur.
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Sans entrer dans des détails sur les phénotypes I et M, il est généralement admis que dans les cas de
cancers humains les plus avancés, les cellules expriment plusieurs caractéristiques communes
acquises au cours de leur évolution vers la malignité:
(i)
en tant que cellules rebelles, elles sont indépendantes des facteurs de croissance
externes stimulants ou inhibants;
(ii)
elles présentent une capacité permanente à proliférer et sont moins sensibles à la
mort cellulaire programmée (apoptose);
(iii)
elles induisent la formation de vaisseaux sanguins (angiogenèse) qui leur
confèrent une capacité invasive et métastatique;
(iv)
elles peuvent échapper à la détection et l'élimination par le système de défense
immunitaire.
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