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SALUS SANGUINIS - ANNEE 2014.
Synthèse des engagements pris en 2014 dans des projets de
recherche contre les maladies du sang.
1) Soutien aux projets d’études cliniques évaluant de nouvelles
approches diagnostiques ou thérapeutiques et leurs conséquences
pour l’ensemble des pathologies malignes.
A) Aide au recueil des données d’études cliniques :
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E. van Den Neste, C. Hermans, M-C. Vekemans, C. Lambert, L. Knoops,
X. Poiré, V. Havelange, L. Michaux :
Service d’Hématologie adulte
B. Brichard, S. Dupont, A. Van Damme, Ch. Vermylen:
Service d’Hématologie et Oncologie pédiatrique
La recherche clinique, engagée dans une participation active dans des protocoles
thérapeutiques internationaux, permet, en y rassemblant des cohortes significatives de
patients de contribuer à mieux comprendre les maladies leucémiques, à optimaliser les
soins prodigués aux patients cancéreux et, ainsi, à accroître les % de guérisons tout en
diminuant les toxicités éventuelles.
La participation à ces études multicentriques internationales est un gage formel d’une
prise en charge diagnostique et thérapeutique efficiente.
Les progrès majeurs obtenus dans le succès des traitements pour les patients adultes ou
enfants atteints de leucémies ou lymphomes ont été acquis grâce à la participation active
à de telles études cliniques internationales dans lesquelles les modalités thérapeutiques
sont comparées sur de grands groupes de patients.

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Les services cliniques d’hématologie participent à de nombreux protocoles de recherche
clinique couvrant de nombreuses maladies hématologiques malignes. Ils sont d’ailleurs
membres de plusieurs groupes coopérateurs de niveau international, contribuant
grandement aux progrès des connaissances dans le domaine des pathologies
hématologiques malignes.
B) Etude de phase 2 d’inhibition de JAK1/2 par le RUXOLITINIB chez des
patients adultes avec un lymphome de HODGKIN en rechute réfractaire.
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E. van Den Neste et L. Knoops
La maladie de HODGKIN, lymphome B de bon pronostic, présente cependant un risque
de récidive de l’ordre de 5 à 40% au cours des 5 ans d’évolution après traitement, selon
certaines caractéristiques à la présentation. Il existe des traitements de rattrapage très
efficaces mais certains patients y sont réfractaires et ont une survie médiocre.
Les Kinases JAK1/2 sont impliquées dans les voies de signalisation responsables de la
prolifération cellulaire et sont fréquemment dérégulées dans diverses pathologies
hématologiques malignes.
L’inhibition des JAKs pourrait diminuer la prolifération de cellules tumorales, induire
leur apoptose et les rendre plus sensibles à l’addition de chimiothérapie.
Dans le cadre de la maladie de Hodgkin réfractaire, l’inhibition de JAK1/2 est
théoriquement d’un grand intérêt thérapeutique, aussi, ce groupe de recherche y
développe une étude clinique utilisant un inhibiteur de JAK1 et JAK2 (RUXOLITINIB).
C) Développement d’un support biologique humain pour la thérapie
cellulaire dans le traitement des exérèses tumorales osseuses et le
traitement de l’hémophilie.
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Denis DUFRANE, Christian DELLOYE
Etienne SOKAL, Catherine LOMBARD
La thérapie cellulaire reste actuellement confrontée à une implantation limitée des cellules au
sein de l’organe cible, en raison d’un manque d’intégration des cellules greffées au sein du

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site, lié notamment à l’hypoxie par manque de néo-angiogenèse, ce qui engendre une
mortalité cellulaire importante.
Les auteurs souhaitent développer « un support biologique humain » visant à améliorer la
survie cellulaire post-transplantation.
Ce projet se propose d’investiguer le potentiel d’une matrice osseuse déminéralisée
(astragale) en tant que support biocompatible pour la greffe de cellules souches adipeuses ou
hépatiques. Le développement d’un support biologique devrait permettre une avancée
majeure dans le traitement des reconstructions osseuse après exérèse tumorale et dans le
traitement des déficits congénitaux des facteurs de coagulation (hémophilie).
D) Restauration de la fertilité des garçons prépubères à partir de leur tissu
testiculaire cryopréservé avant traitement potentiellement stérilisant d’une
hémopathie bénigne ou maligne.
Christine WYNS
Ce projet s’inscrit dans un programme de recherche initié en 2005, visant à préserver la
fertilité de jeunes patients cancéreux chez qui la spermatogenèse n’est pas encore initiée et
qui doivent recevoir des traitements de chimio-radiothérapie potentiellement stérilisants.
La cryopréservation de tissu immature, contenant uniquement des spermatogonies souches
qui ne se différentieront en spermatozoïdes matures qu’après la puberté, est actuellement la
seule option pour préserver leur fertilité.
Ces chercheurs ont développé un protocole de congélation de tissu testiculaire immature
humain et démontré qu'après décongélation du tissu gonadique les spermatogonies pouvaient
survivre, proliférer et entrer dans la voie de différenciation normale.
Deux stratégies privilégiant le maintien de la niche spermatogoniale sont explorées en vue
d’une application clinique : soit l’autotransplantation du tissu testiculaire pour les patients
dont le tissu est indemne de contamination néoplasique, soit la maturation in vitro des
spermatogonies qu’il contient jusqu’au stade de spermatozoïdes pour les patients dont le tissu
est potentiellement contaminé par des cellules néoplasiques, contre- indiquant donc sa
transplantation au risque de réintroduire le cancer à l’enfant guéri.
E) Suivi à long terme d’enfants traités pour cancer: Impact sur leur qualité de
vie.
Ann. Van Damme, Maëlle de Ville de Goyet, Sophie Dupont,
Christiane Vermylen, Bénédicte Brichard.
Ces auteurs soulignent en préambule le nombre toujours croissant d’enfants survivants d’un
cancer. Ils relèvent qu’actuellement un jeune adulte sur 600 est un survivant d’un cancer
pédiatrique. Si certaines conséquences peuvent apparaître assez rapidement dans le décours
d’un traitement, d’autres effets délétères ne se manifesteront que plusieurs années plus tard.

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La détection précoce de ces dysfonctionnements infra-cliniques est hautement souhaitable
afin de prévenir dans la mesure du possible les détériorations ultérieures et assurer une
qualité optimale de vie.
Les auteurs souhaitent donc étudier sur une cohorte de plus en plus grande d’enfants
survivants d’un cancer les effets à long terme de la maladie cancéreuse et des traitements
appliqués. Leur objectif est de développer une recherche clinique sur les effets secondaires
tardifs, encore souvent méconnus, et de promouvoir une éducation à la santé chez les patients
survivants.
2) Etude des différents mécanismes physiopathologiques pouvant
expliquer le comportement des cellules leucémiques ou cancéreuses
ainsi que leur implication dans d’éventuelles nouvelles approches
thérapeutiques.
A) Réponse au dommage induit à l’ADN par les analogues de purines dans
la leucémie lymphoïde chronique.
Françoise BONTEMPS, Eric VAN DEN NESTE,
Maxime BEYAERT, Eliza STARCZEWSKA.
Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique a été révolutionné par l’apparition
dans son arsenal thérapeutique des analogues de purines. Pour exercer leur action, ces
derniers doivent être activés sous forme d’analogues triphosphates, qui sont incorporés
dans l’ADN et interférent avec sa réparation, ce qui aboutit à l’apparition de dommages.
Ces dommages à l’ADN provoquent l’activation du facteur de transcription P53, suivie de
la mort de la cellule leucémique par apoptose.
Malgré leur efficacité, l’utilisation clinique des analogues de purines est cependant
limitée par des phénomènes de résistance.
S’il est bien démontré que les analogues de purines activent P53 et que l’atténuation de
cette réponse constitue un mécanisme de chimiorésistance, la voie qui mène à son
activation n’est pas encore clairement établie.
L’objectif de ces recherches est de mieux comprendre les mécanismes d’action des
analogues de purines en vue d’un meilleur ciblage thérapeutique. Ils visent à déterminer
les rôles respectifs des kinases intervenant dans la phosphorylation et l’activation de P53.
B) Rôle et régulation de HBP1 dans des pathologies myéloïdes malignes
associées à une altération de récepteurs de type tyrosine kinase.

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Jean-Baptiste DEMOULIN, Violaine HAVELANGE.
Des altérations de tyrosine kinase ont été décrites dans beaucoup de leucémies myéloïdes
aiguës et de syndromes myélo- prolifératifs. Le mécanisme par lequel les kinases
favorisent la prolifération des cellules hématopoïétiques normales ou leucémiques est très
complexe et mal connu.
L’objectif de ce travail consistera à mieux caractériser ce mécanisme en se focalisant sur
un nouveau médiateur, le facteur de transcription HBP1. Ce dernier est considéré comme
un inhibiteur du cycle cellulaire, diminuant la prolifération des lignées hématopoïétiques
humaines. L’expression de HBP1 est fortement induite par un traitement aux inhibiteurs
de tyrosine kinase. Sa surexpression diminue la prolifération cellulaire et induit
l’apoptose. Ce qui suggère que les tyrosine- kinases activées répriment l’expression de
HBP1 et que cette répression favorise la prolifération des cellules leucémiques.
Ces recherches permettront de mieux comprendre le mécanisme par lequel les kinases
activées stimulent la prolifération des cellules myéloïdes.
C) Les interactions P53-STAT5 dans des néoplasmes myélo-prolifératifs et
leucémies myéloïdes aiguës secondaires.
Stefan CONSTANTINESCU.
Les syndromes myélo-prolifératifs tels que la polycythémie essentielle, la thrombocythémie
essentielle et la myélofibrose primaire sont caractérisés par une atteinte des cellules souches
hématopoïétiques rendant les progéniteurs hématopoïétiques hypersensibles aux cytokines.
Au cours des années précédentes, ce groupe de recherche a découvert qu’une mutation du
gène JAK2 était responsable de plusieurs syndromes myélo-prolifératifs (90% des
polycythémies essentielles en sont porteurs). Il a également participé, dans le cadre de
travaux sur ces maladies, à la découverte d’autres mutations activatrices situées au niveau du
récepteur de la thrombopoïétine.
Cependant, si les mutations responsables d’une minorité des cas de syndromes myélo-
prolifératifs restent inconnues, ces auteurs ont découvert que la présence du microARN 2 est
un marqueur de certains néoplasmes myélo-prolifératif.
Il est également apparu que la plupart des syndromes myéloprolifératifs présente des défauts
conduisant à une activation pathologique de la voie JAK-STAT et plus spécialement de la voie
JAK2-STAT5/STAT3. Les leucémies secondaires à un syndrome myéloprolifératif sont, par
ailleurs, fréquemment associées avec des mutations de P53.