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SALUS SANGUINIS - ANNEE 2015
Synthèse des engagements pris en 2015 dans des projets de
recherche contre les maladies du sang.
1) Etude des différents mécanismes physiopathologiques pouvant expliquer le
comportement des cellules leucémiques ou cancéreuses ainsi que leur implication
dans d’éventuelles nouvelles approches thérapeutiques.
2) Etude des mécanismes immunologiques responsables de la résistance tumorale au
rejet immunitaire.
3) Soutien aux projets d’études cliniques évaluant de nouvelles approches
diagnostiques, thérapeutiques ainsi que leurs conséquences pour l’ensemble des
pathologies malignes.
4) Intérêt vis-à-vis de maladies hématologiques non malignes dans le cadre d’approches
diagnostiques et/ou thérapeutiques innovantes.

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Analyse des projets :
1) Etude des différents mécanismes physiopathologiques pouvant
expliquer le comportement des cellules leucémiques ou cancéreuses
ainsi que leur implication dans d’éventuelles nouvelles approches
thérapeutiques.
A) Réponse au dommage induit à l’ADN par les analogues de purines dans
la leucémie lymphoïde chronique.
Françoise BONTEMPS, Eric VAN DEN NESTE, Maxime BEYAERT,
Eliza STARCZEWSKA.
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus fréquente en Europe chez
l’adulte de plus de 50 ans. Elle se caractérise par l’accumulation dans le sang et le
système lymphatique de lymphocytes monoclonaux, due principalement à un défaut
d’élimination naturelle (résistance à l’apoptose).
Son traitement a été révolutionné par l’apparition dans son arsenal thérapeutique de la
fludarabine (F-ara-A) et de la Cladribine (CdA) deux analogues de purines.
Pour exercer leur action, ces derniers doivent être activés en analogues triphosphates, qui
sont incorporés dans l’ADN et interfèrent avec sa réparation, ce qui aboutit à l’apparition
de dommages. Ces dommages à l’ADN provoquent l’activation du facteur de transcription
P53, suivie de la mort de la cellule leucémique par apoptose.
Malgré leur efficacité, l’utilisation clinique des analogues de purines est cependant
limitée par des phénomènes de résistance.
S’il est bien démontré que les analogues de purines activent P53 et que l’atténuation de
cette réponse constitue un mécanisme de chimiorésistance, la voie qui mène à son
activation n’est pas encore clairement établie.
L’objectif de ces recherches est de mieux comprendre les mécanismes d’action des
analogues de purines en vue d’un meilleur ciblage thérapeutique. En 2014, ce groupe de
recherche avait comme objectif principal de déterminer les rôles respectifs des kinases
ATM, ATR et DNA-PK dans la phosphorylation et l’activation de P53. Les résultats
obtenus indiquent que ATR serait davantage impliquée plutôt qu’ATM ou DNA-PK. Ces
résultats préliminaires indiquent aussi qu’ATR agirait principalement en phosphorylant
P53 et en permettant son accumulation, ce qui favorise le déclenchement de la mort
cellulaire par apoptose. Ces données méritent cependant d’être confirmées en précisant la
présence active d’ATR au sein des lymphocytes leucémiques.
B) Etude de l’expression de la métallo- protéinase matricielle MMP-27
dans les cancers hématologiques et sa capacité à inactiver Spleen

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Tyrosine Kinase, un régulateur critique de la prolifération cellulaire
dans certaines formes de leucémie myéloïde aiguë.
Patrick HENRIET, Etienne MARBAIX, Alexandra CAMBONI.
Spécialisés dans l’étude des fonctions physiologiques et pathologiques des métallo
protéinases matricielles (MMPs), ces chercheurs ont récemment découvert que la tyrosine
kinase Spleen Tyrosine Kinase (SYK) est un substrat potentiel de MMP-27. Outre sa
contribution à la régulation de l’initiation de la réaction inflammatoire, SYK suscite un
intérêt particulier en promouvant la survie cellulaire dans plusieurs cancers, notamment
certains sous- types de leucémie myéloïde aiguë (LMA).
Leurs objectifs consistent par conséquent à mesurer l’expression de MMP-27 dans la
leucémie myéloïde aiguë, à caractériser le clivage de SYK par la MMP-27, déterminer les
effets de la MMP-27 sur la signalisation, la prolifération et la résistance à l’apoptose des
cellules de LMA.
C) Rôle de HBP1 dans l’hématopoïèse normale et maligne.
Jean-Baptiste DEMOULIN, Violaine HAVELANGE.
Des altérations de tyrosine kinases ont été décrites dans beaucoup de leucémies myéloïdes
aiguës et de syndromes myélo- prolifératifs. Les mécanismes par lesquels les kinases
favorisent la prolifération des cellules hématopoïétiques normales ou leucémiques restent
très complexe !
L’objectif de ce travail consistera à mieux caractériser ce mécanisme en se focalisant sur
un nouveau médiateur récemment identifié par ce groupe de recherche, le facteur de
transcription HBP1. Ce dernier est considéré comme un inhibiteur du cycle cellulaire,
diminuant la prolifération des lignées hématopoïétiques humaines. Ces chercheurs ont
observé que la surexpression de HBP1 diminue la prolifération des lignées
hématopoïétiques. Inversement, l’inhibition de l’expression de HBP1 augmente la
prolifération de cellules en culture
Afin de confirmer ces observations, deux modèles murins seront utilisés. L’un, déficitaire
en HBP1, permettant de vérifier si la délétion de HBP1 a un impact sur le développement
hématopoïétique, l’autre, porteur du gène HBP1, pouvant être inactivé de façon
conditionnelle après la naissance. Ces deux situations permettront d’étudier le rôle de
HBP1 dans le système hématopoïétique normal ou leucémique.
D) Cross-talk between type 1 Interferon signaling p53 and Stat5 in
myeloproliferative neoplasms and secondary acute leukemia.
Stefan CONSTANTINESCU.

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Les syndromes myélo-prolifératifs (NMP) tels que la polycythémie essentielle, la
thrombocythémie essentielle et la myélofibrose primaire sont caractérisés par une atteinte des
cellules souches hématopoïétiques rendant les progéniteurs hématopoïétiques hypersensibles
aux cytokines.
Au cours des années précédentes, ce groupe de recherche a contribué à l’identification de 2
mutations responsables de plusieurs syndromes myélo-prolifératifs, notamment JAK 2 V617F
et MPL/Tpor (thrombopoietin receptor), dont le seul traitement efficace s’est révélé être
l’interféron de type 1. L’évolution en une leucémie myéloïde aiguë secondaire s’avère la
complication la plus sévère.
Les leucémies secondaires à un syndrome myéloprolifératif sont, par ailleurs, fréquemment
associées avec des mutations de P53.
Ce groupe de recherche souhaite poursuivre ses recherches en posant deux questions :
1) Définir le rôle de STAT2 dans les syndromes myélo-prolifératifs induits par la
mutation JAK2V617F
2) Définir les effets de la mutation p53 dans l’évolution des syndromes myélo-
prolifératifs, résistants à l’interféron de type 1, vers une leucémie myéloïde aiguë
secondaire, Ces recherches aideront à comprendre le rôle des mutations du gène
P53 dans l’évolution des syndromes myéloprolifératfs en leucémie myéloïde aiguë
secondaire.
E) Etude de la coopération entre les mutations activatrices de JAK1 et de
JAK3 dans l’oncogenèse et la résistance aux inhibiteurs des JAKs.
L. KNOOPS, J-C. RENAULD
L’acquisition d’une capacité de prolifération autonome, indépendante des facteurs de
croissance, est une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses. Ainsi, les
mutations activatrices des JAKs (tyrosines kinases associées aux récepteurs de cytokines) ont
été décrites dans différents cancers, notamment les leucémies lymphoblastiques aiguës, et
permettent l’activation des récepteurs sans présence de cytokines.
Deux observations récentes font penser que les mutations activatrices de JAK1 et de JAK3
pourraient coopérer pour rendre des cellules indépendantes des facteurs de croissance et
devenir résistantes aux inhibiteurs des JAKs. L’explication la plus plausible est une
coopération entre les 2 JAKs mutés, conférant un avantage prolifératif aux cellules porteuses
des deux mutations.
La portée d’une telle coopération pourrait être triple dans les objectifs de cette recherche :
1) Démontrer un nouveau mécanisme d’activation constitutive des voies de
transduction du signal, et prouver que les mutants de JAK1 et JAK3 coopèrent
dans l’oncogenèse.
2) Démontrer un nouveau mécanisme de résistance aux inhibiteurs des JAKs

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3) Tester les mécanismes de résistance à un inhibiteur spécifique de JAK1, inciter la
recherche des mutations dans la JAK partenaire chez les patients traités par
inhibiteurs des JAKs et devenus résistants.
2) Etudes des mécanismes immunologiques responsables de la
résistance tumorale au rejet immunitaire.
Etude de la perte de présentation d’antigènes par les cellules tumorales
dans les métastases de mélanome. Nicolas van BAREN.
Ce groupe de recherche orienté vers l’immunothérapie anticancéreuse avait, au fil de ses
recherches, découvert plusieurs mécanismes de résistance au rejet immunitaire.
Depuis plusieurs années, ils étudient l’interaction entre le système immunitaire et les cellules
tumorales au sein de métastases de mélanome.
La plupart, si pas toutes les tumeurs, portent des antigènes sur leur surface, permettant au
système immunitaire, en particulier aux lymphocytes T cytolytiques (CTL), de les distinguer
des cellules normales et de les détruire.
Des réponses CTL anti-tumorales s’observent chez de nombreux patients cancéreux, leurs
tumeurs sont infiltrées de lymphocytes cytolytiques. Cette réaction n’empêche pas ces
tumeurs de progresser. Sous la pression immunitaire, les tumeurs sélectionnent des variants
qui ont acquis la capacité de résister à leur lyse.
- Dans ce projet de recherche, l’auteur souhaite étudier les mécanismes d’apprêtement et
de présentation d’antigènes dans les tumeurs pour comprendre comment des défauts dans
ces mécanismes pourraient influencer la réponse immunitaire in situ et éventuellement la
réponse aux immunothérapies.
La perte d’antigènes par les cellules tumorales n’est pas un concept nouveau. Il fut rapporté
par plusieurs équipes qui ont démontré sa prévalence dans de nombreux néoplasies humains.
De nombreuses anomalies peuvent ainsi interférer avec cette présentation d’antigènes,
rendant les cellules tumorales moins sensibles, voire totalement résistantes.
Ce chercheur a ainsi observé la perte complète ou partielle de molécules HLA de classe 1 par
les cellules tumorales, la perte d’expression de la béta 2-microglobuline ou du transporteur
TAP1. Surtout, il a constaté que l’infiltration des lymphocytes T et la signature Interféron-
gamma était moins importante dans les tumeurs où l’un de ces défauts a été objectivé,
suggérant que ces réponses immunitaires T sont dépendantes des antigènes tumoraux. Cette