Projets de recherche en hématologie

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Projets de recherche en hématologie subsidiés par Salus Sanguinis en 2009 :
1 Etude de la dégradation de p21 induite par les analogues de purine dans des
cellules leucémiques de type B.
Françoise Bontemps, Laurent Bastin - Coyette et Eric Van Den Neste.
Les leucémies traitées par chimiothérapie ou plus récemment par immunothérapie ont
comme résultat une rémission prolongée voire parfois une guérison. Les succès sont
néanmoins limités par un problème majeur : la chimiorésistance, définie comme la
capacité d’échapper { la toxicité de la chimiothérapie.
Ainsi la fludarabine et la 2-Cda, deux analogues de purines, sont répertoriés comme les
médicaments les plus efficaces dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique
(LLC). Cependant malgré un taux de rémission complète élevé au départ, un certain
nombre de patients rechute ou sont résistants d’emblée (chimiorésistance). Les
recherches menées par cette équipe visent à mieux comprendre les mécanismes par
lesquels ces deux agents de chimiothérapie exercent leur action et à développer des
stratégies d’application pour améliorer leur efficacité clinique.
Ce projet repose sur une observation tout à fait originale en ce qui concerne les effets
des analogues des purines, { savoir l’induction d’une baisse du taux d’activité du gène
p21. La compréhension de ce mécanisme pourrait mener { l’explication de certains
problèmes de résistance.
2 Etude de l’effet des mutations activatrices de JAK1 sur la réponse aux
interférons de type I.
Jean-Christophe Renauld, Laurent Knoops.
Récemment, plusieurs mutations dans JAK1 ont été découvertes dans des leucémies
lymphoïdes aigues (LLA) B et T.
JAK1 est une tyrosine kinase qui s’associe { de nombreux récepteurs de cytokines. Les
cytokines et leurs récepteurs sont des médiateurs essentiels de la prolifération des
précurseurs hématologiques. La dérégulation de ces signaux peut mener à une
prolifération incontrôlée et déboucher sur le développement de leucémies et de
lymphomes.
Les mutations de JAK1 sont activatrices, elles facilitent la capacité de proliférer de façon
autonome des lymphocytes T ou B et les protègent contre la mort cellulaire programmée
(apoptose).
Les récepteurs des interférons utilisent également la voie JAK1, cependant la réponse
aux interférons se caractérise par une inhibition de la prolifération cellulaire. En effet,
lors d’une infection virale, les interférons sont secrétés pour limiter la propagation du
virus et la multiplication des cellules infectées.

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Ce projet vise par conséquent à déterminer si les mutants de JAK1 peuvent se lier aux
récepteurs des interférons et { apprécier l’effet de ces mutations sur la réponse aux
interférons.
En cas d’activation de la voie des interférons par les mutants de JAK1, il y aura lieu de
rechercher quels cofacteurs s’additionnent aux mutations oncogéniques de JAK1, pour
permettre aux cellules d’échapper { l’effet anti-prolifératif des interférons.
A l’inverse, si la réponse aux interférons est majorée, ceux-ci pourraient être alors
proposé comme traitement complémentaire antiprolifératif.
3 L’expression de miR-28 dans les néoplasmes Myéloprolifératifs humains.
Stefan Constantinescu, Michel Girardot.
Les syndromes myélo-prolifératifs sont des maladies hématologiques malignes,
caractérisées par une augmentation de la production des cellules sanguines avec la
prédominance de l’une des lignées soit myéloïde, soit érythrocytaire, soit plaquettaire,
hypersensibles aux facteurs de croissance et capables de former des colonies.
Récemment ce groupe de recherche soutenu par SALUS SANGUINIS a participé à la
découverte d’une mutation ponctuelle (JAK2) dans le cadre des syndromes myélo-
prolifératifs.
Ce groupe s’est intéressé plus particulièrement { une région du récepteur { la
thrombopoïétine qui maintient le récepteur inactif en absence du ligand Tpo. La
mutation de cette région du récepteur entraîne une activation spontanée du récepteur.
Le récepteur à la thrombopoïétine (TpoR) régule la prolifération des progéniteurs
mégacaryocitaires, leur différenciation, la formation de plaquettes, ainsi que le
renouvellement des cellules souches hématopoïétiques.
Ce groupe de recherche a identifié un micro-récepteur (miR-28) qui serait surexprimé
dans ces syndromes myéloprolifératifs. L’inhibition de l’expression de ce micro-
récepteur oncogénique pourrait constituer une étape importante dans la recherche de
molécules inhibitrices des syndromes myélo-prolifératifs.
4 Rôle du gène KANK1 dans les hémopathies malignes.
Jean-Baptiste Demoulin.
Ce laboratoire, spécialisé dans l’étude des récepteurs de facteurs de croissance, vient
d’identifier une nouvelle translocation dans un cas de syndrome myélo-prolifératif. Cette
translocation met en évidence la fusion d’un gène de croissance avec le gène KANK1. Ce
gène a été peu étudié jusqu’{ présent. Il était connu que ce gène était inactivé dans une
majorité d’adénocarcinomes rénaux, ce gène apparaissant donc comme un gène
suppresseur de tumeur. L’inactivation de ce gène lors de ce type de translocation
pourrait conférer un avantage prolifératif aux cellules leucémiques.

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Ces auteurs souhaitent par conséquent analyser le rôle joué par la protéine KANK1 au
niveau des cellules hématopoïétiques et mieux comprendre son rôle dans les
hémopathies malignes.
5 Traitement des enfants atteints de pathologies hématologiques malignes ou
oncologiques selon les essais internationaux de référence.
Christiane Vermylen, Bénédicte Brichard, Christophe Chantrain, Sophie Dupont.
Le service d’hématologie oncologie pédiatrique accueille par an entre 70-80 nouveaux
patients souffrant de maladies hématologiques malignes (leucémies, lymphomes) ou de
pathologies oncologiques (tumeurs solides).
L’introduction de patients dans divers essais cliniques internationaux de référence
s’avère indispensable au niveau de la qualité des soins. Le but de ces essais est
d’optimaliser les approches thérapeutiques en atteignant un nombre adéquat de
patients de manière { pouvoir apprécier correctement l’impact d’un traitement en
termes de survie ou en termes de toxicité au long court.
La recherche clinique engagée dans une participation active à des protocoles
thérapeutiques internationaux permet de contribuer { l’effort visant { mieux
comprendre les maladies hématologiques cancéreuses, à optimaliser les soins prodigués
aux patients leucémiques par l’application de nouveaux schémas de traitements.
6 Aide pour le recueil de données d’études cliniques.
Augustin Ferrant, Eric Van Den Neste
Comment choisir à coup sûr le traitement le plus adéquat ? Comment suivre au plus près
les derniers perfectionnements thérapeutiques ?
C’est le rôle des essais cliniques multicentriques menés internationalement par des
groupes coopérateurs qui mettent en commun les données de plusieurs centres
hospitaliers spécialisés.
De nombreuses études cliniques ont démontré que les taux de guérison sont meilleurs
lorsque les malades cancéreux sont inscrits dans des protocoles thérapeutiques
multicentriques. Loin de « subir des expériences » potentiellement désagréables, voire
dommageables, les malades participant à de tels essais cliniques, bénéficient au
contraire d’une prise en charge optimale leur garantissant le meilleur traitement
disponible.
Si le cancer n’est ni une maladie récente, ni une maladie rare, son traitement nécessite
toujours de fréquentes mises au point au rythme des découvertes scientifiques.

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7 Caractérisation moléculaire des altérations chromosomiques 1p36 des
hémopathies malignes et études des conséquences fonctionnelles sur les gènes
ciblés.
Hélène Antoine-Poirel
Les réarrangements du bras court du chromosome 1 sont récurrents dans un grand
nombre de tumeurs solides (notamment le neuroblastome) et d’hémopathies malignes
tant lymphoïdes que myéloïdes, aiguës et chroniques.
Les réarrangements de la bande chromosomique 1p36 ont ainsi été relevés dans
diverses leucémies aiguës, Ces remaniements seraient généralement associés à un
pronostic défavorable.
Les objectifs de cette étude veulent identifier les gènes localisés en 1p36 et impliqués
dans ces différents remaniements chromosomiques, en faire une cartographie et établir
les corrélations éventuelles avec le type de leucémie.
Cette étude souhaite progresser dans la compréhension du rôle physiopathologique de
ces différents types de remaniements, et des mécanismes { l’origine de ces
réarrangements.
8 Thérapie cellulaire en chirurgie ostéo-articulaire.
Denis Dufrane, Olivier Cornu, Christian Delloye.
Les tumeurs malignes osseuses existent malheureusement aussi tant chez l’enfant,
l’adolescent, que chez le jeune adulte et restent d’un pronostic difficile et sombre.
Elles nécessitaient sur le plan thérapeutique dans les années antérieures outre la
chimiothérapie, la radiothérapie, l’application de gestes chirurgicaux lourds et mutilants
telle que l’amputation.
L’équipe de recherche d’orthopédie a préconisé la greffe d’os au lieu de l’amputation.
Cette approche thérapeutique par greffe d’os implique cependant d’appréhender
adéquatement la difficulté de la reconstruction osseuse.
Le projet de thérapie cellulaire souhaite étudier le potentiel d’autogreffe de cellules
souches mésenchymateuses au niveau de la zone de non consolidation d’allogreffes
osseuses, afin de reconstruire la perte de substance osseuse consécutive { l’exérèse de la
tumeur et de réaliser la consolidation osseuse.
Ce projet de recherche combine ainsi la thérapie cellulaire, en développant un protocole
d’isolement et de différenciation des cellules souches mésenchymateuses en cellules
ostéoprogénitrices, et une ingénierie tissulaire y déployant un support biologique pour
ces cellules ostéoprogénitrices Ces investigations se réaliseront d’abord dans un modèle
animal porcin en vue d’une transposition ultérieure en application clinique.

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9 Caractérisation de la réaction inflammatoire dans les métastases de
mélanomes et de sa relation avec l’immunité anti-tumorale
Nicolas Van Baren, Pierre Coulie.
L’identification moléculaire d’antigènes tumoraux reconnus par les lymphocytes T
cytolytiques a permis la mise au point de nouvelles stratégies d’immunothérapie anti-
cancéreuse.
A ce jour malheureusement, l’efficacité clinique de cette approche semble limitée par la
capacité qu’ont certaines tumeurs de résister au rejet immunitaire.
Il est donc essentiel de comprendre de manière précise les mécanismes de résistance qui
sont en œuvre, afin d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.
Il semble que dans beaucoup de cas, la résistance des tumeurs ne provient pas
simplement de la perte d’expression des antigènes, mais plutôt de la production par ces
tumeurs de facteurs d’immunosuppression impliqués dans la régulation normale de la
réponse immunitaire.
Ce groupe de recherche a décrit récemment un important mécanisme de résistance
immunitaire tumorale, basé sur l’expression par le tissu tumorale d’une enzyme
intracellulaire « l’indoléamine 2,3 – dioxygenase (IDO) » qui dégrade rapidement le
tryptophane.
La dégradation intracellulaire du tryptophane par l’IDO provoque une diminution
importante de la concentration en tryptophane dans le microenvironnement péri
tumoral. Les lymphocytes T, particulièrement sensibles au manque de tryptophane,
perdent en effet leur capacité de proliférer et de réagir immunologiquement.
Ce mécanisme de résistance important n’est malheureusement pas le seul. Des
recherches visant { mettre en évidence d’autres mécanismes de résistance immunitaire
anti-tumorale sont actuellement en cours.
Ces auteurs souhaitent ainsi préciser le rôle possible de la galectine-3 dans
l’inflammation tumorale et la résistance tumorale au rejet immunitaire.
Les galectines sont des protéines qui interagissent avec les glyco- protéines dont celles
des récepteurs T des lymphocytes T.
La galectine-3 exprimée par de nombreuses tumeurs, est fréquemment citée comme
l’un des mécanismes de résistance tumorale. Ainsi des lymphocytes T, isolés à partir de
tumeurs humaines et présentant un déficit fonctionnel (anergie), développeront après
incubation avec un inhibiteur de galectine la réversibilité de leur déficit fonctionnel.
Certains résultats préliminaires obtenus par cette équipe ont montrés dans beaucoup
de métastases de mélanomes la présence manifeste de galectine-3 associée au stroma
tumorale. Préciser ainsi le rôle possible de cette galectine-3 dans l’inflammation
tumorale et la résistance tumorale, pourrait apporter un éclairage au mécanisme de
résistance au rejet immunitaire.